JP5928825B2 - 接着複合コアセルベートならびにそれを作製および使用する方法 - Google Patents
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Description
本願は、2009年7月23日に出願された米国非仮出願第12/508,280号に基づく優先権を主張するものである。本願は、本明細書によりその全体が参照により組み入れられるものとする。
本明細書に記載のタンパク質は、配列識別番号(配列番号)により参照される。これら配列番号は、配列識別子<400>1、<400>2、等に数値的に対応するものである。記録された、コンピュータが読める形式(computer readable format;CFR)の、本配列表は、参照によりその全体が組み入れられるものとする。
本発明に繋がった研究は、一部、米国国立衛生研究所、助成金番号第R01 EB006463号により資金援助を受けた。米国政府は、本発明中の特定の権利を有している。
式中、R13〜R22は、独立して、水素、アルキル基、または窒素含有置換基であり;
s、t、u、v、w、およびxは1〜10の整数であり;かつ
Aは1〜50の整数であり、
ここで、このアルキルアミノ基は、共有結合により当該天然ポリマーに付着している。一局面では、当該天然ポリマーがカルボキシル基(例えば、酸またはエステル)を有する場合には、このカルボキシル基をポリアミン化合物と反応させて、アミド結合を生じさせてもよく、また、当該アルキルアミノ基をポリマー中に組み込んでもよい。よって、式IV〜VIを参照すると、アミノ基NR13は、共有結合により当該天然ポリマーのカルボニル基に付着している。
の少なくとも1つの断片またはその薬剤的に許容できる塩を有する。もう1つの局面では、R1、R2、およびR3はメチルであり、かつ、mは2である。式Iを参照すると、ポリマー骨格は、ペンダント−C(O)X(CH2)mNR2R3単位を有するCH2−CR1単位で構成されている。この局面では、式Iを有する断片は、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリルアミド、またはメタクリルアミドの残基である。図3(構造CおよびD)および図6(4および7)は、式Iの断片を有するポリカチオンの例を示しており、ここでは、ポリマー骨格は、上記で検討したようなアクリルアミドおよびメタクリル酸塩の残基に由来するものである。一局面では、当該ポリカチオンは、分子量が10〜20kdである、カチオン性の三級アミンモノマー(2−ジメチルアミノ−エチルメタクリレート)とアクリルアミドとのフリーラジカル重合生成物であり、15〜30モル%の三級モノマー濃度を有する。図4(構造EおよびF)および図6(5)では、本明細書において有用なポリカチオンの例が提示されており、ここでは、イミダゾール基は、ポリマー骨格に直接的に付着している(構造F)か、または、リンカーを介して、ポリマー骨格に間接的に付着している(メチレンリンカーを介した構造E)。
を有する少なくとも1つの断片またはその薬剤的に許容できる塩を有するポリマーである。もう1つの局面では、R4はメチルであり、かつ、nは2である。式Iと同様に、式IIのポリマー骨格は、アクリル酸塩またはメタクリル酸塩の残基で構成されている。式IIの残りの部分はペンダントリン酸基である。図7(構造B)は、式IIの断片を有する、本明細書において有用なポリアニオンの一例を示しており、ここでは、ポリマー骨格は、アクリルアミドおよびメタクリル酸塩の残基に由来するものである。一局面では、当該ポリアニオンは、分子量が10,000〜50,000、好ましくは30,000である、エチレングリコールメタクリレートホスフェートとアクリルアミドとの共重合生成物であり、45〜90モル%の量のリン酸基を有する。
を有する少なくとも1つの断片またはその薬剤的に許容できる塩を含むが、ここで、R2またはR3の少なくとも1つは化学線により架橋可能な基である。一局面では、式VIIを参照すると、R1はメチルであり、R2は水素であり、R3はアクリル酸基またはメタクリル酸基であり、XはNHであり、かつmは2である。
(a)本明細書に記載の接着複合コアセルベートを加熱すること;および
(b)そのコアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋すること、
を含むプロセスにより製造してもよく、ここでは、工程(a)が工程(b)の前、工程(b)の後、または工程(b)と同時に行なわれて接着剤が製造されてもよい。
(a)本明細書に記載の接着複合コアセルベートを調製すること;
(b)その接着複合コアセルベートのpHを調整すること;および
(c)そのコアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋すること、
を含むプロセスにより製造されるが、ここでは、工程(b)が工程(c)の前、工程(c)の後、または工程(c)と同時に行なわれて接着剤が製造されてもよい。
模倣コポリマーの合成および特徴決定
Pc3類似体
ドーパ類似モノマー(ドーパミンメタクリルアミド、DMA)を、公開されている手順のわずかな改変により調製した。(Lee BP,Huang K,Nunalee FN,Shull KR,Messersmith PB.Synthesis of 3,4−dihydroxyphenylalanine(DOPA)containing monomers and their co−polymerization with PEG−diacrylate to form hydrogels.J Biomater Sci Polym Ed 2004;15(4):449−464)。簡単に言うと、ホウ酸塩−ドーパミン複合体を、pH>9にて、塩化メタクリロイルと反応させた。酸性化によりホウ酸塩−カテコール結合を壊した後に、生成物を、酢酸エチルで洗浄し、ヘキサンから再結晶し、1H NMR(400MHz、DMSO−TMS)により検証した:d8.8−8.58(2H、(OH)2−Ar−)、7.92(1H、−C(=O)−NH−)、6.64−6.57(2H、C6HH2(OH)2−)、6.42(1H、C6H2H(OH)2−)、5.61(1H、−C(=O)−C(−CH3)=CHH)、5.30(1H、−C(=O)−C(−CH3)=CHH)、3.21(2H、C6H3(OH)2−CH2−CH2(NH)−C(=O)−)、2.55(2H、C6H3(OH)2−CH2−CH2(NH)−C(=O)−)、1.84(3H、−C(=O)−C(−CH3)=CH2)。
Pc1のリシン側鎖は、N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(APMA、ポリサイエンス社)により模倣した。コポリマー2(図10)は、10モル%のAPMAおよび90モル%のAamをDI水に溶解させ、N2で脱気し、2モル%の過硫酸アンモニウム(ポリサイエンス社)で重合を開始させることにより合成した。重合は、50℃で、24時間、密封アンプル中で進行した。ポリマーは、3日間の水に対する透析により回収し、次いで、凍結乾燥させた。一級アミン側鎖モル%は、1H NMR(400MHz、DMSO−TMS)により、d13.45(3H、−CH3)とd51.04(1H、RC(=O)CHR2)との比から決定した。2のMWおよびPDIは、Superose6カラム(ファルマシア社)上、PBS(20mM PO4、300mM NaCl、pH7.2)中でのSECにより決定した。カラムはポリ−2−ヒドロキシプロピルメタクリレート標準により較正した。2のMWは165kdであり、PDIは2.4であった。
2の5重量%水溶液を、1の5重量%水溶液に、撹拌しながら、標的とするアミン/リン酸塩比に達するまで滴加した。総コポリマー濃度は50mg/mlであった。30分間混合した後に、pHを、NaOH(6M)で調整した。高分子電解質複合体(PEC)形成の助けとなるpH(<4)の組成物を、DI H2O中で、1mg/mlへと希釈し、PECのゼータ電位とサイズ分布とを、ゼータサイザー3000HS(マルバーン・インスツルメンツ社)上で測定した。より高いpHにて、コアセルベートした(coacervated)組成物を、2500rpmで、マイクロフュージ(microfuge)(エッペンドルフ)中で、25℃で2分間遠心し、コアセルベート相を収集した。両相の体積を測定した。このコアセルベート相を、凍結乾燥させ、秤量して、それらの質量と濃度とを決定した。
帯鋸を用いて、地元の食料品店から入手したウシ大腿骨皮質骨から、およそ1cm3の骨試験検体を切断し、320グリットのサンドペーパーで磨き、−20℃で保存した。ドーパ側鎖に対して1:2のモル比のNaIO4を、2つの湿った骨検体それぞれの1つの面に、均等に適用した。1cm2の骨界面間の空間を完全に満たすのに十分な体積である40mlの試験コアセルベート溶液をピペットで適用し、また、それらの骨検体を、少し過剰な接着剤をひねり出しながら互いに押し合わせ、クランプし、すぐに、PBS(20mM PO4、150mM NaCl、pH7.4)に浸したガーゼの中に包んだ。この適用されたコアセルベートは、時期尚早の架橋を防ぐべく、ドーパに対して1:5のモル比でアスコルビン酸塩を含有していた。この結合させた検体を、100%の湿度維持するために、浸されたスポンジを含有する密封容器中で、37℃にて、少なくとも24時間インキュベートした。基準検体を、40mlのロックタイト401瞬間接着剤を用いて全く同じ様式で結合させた。比較のための利用可能な硬組織医療用接着剤がなにもないため、市販の非医療グレードのシアノアクリレートを用いた。機械的試験は、特注の材料試験システム上で、1kgのロードセルを用いて行なった。機器を制御し、LabView(National Instruments社)を用いてデータを取得した。結合させた対のうちの一方の骨を、結合界面から1mm横にクランプした。2つ目の骨は、結合界面の1mm横に配置された切れ味の悪い刃に対して、0.02mm/秒のクロスヘッド速度で押した。結合強度試験は、乾燥を防ぐべく、当該湿った検体の包みをはがした直後に、室温にて行なった。試験の後に、それら結合を、破損の様式について調べた。結合領域は、紙上に骨接触表面の輪郭をトレースし、そのトレースを切り出し、その面積を、切り出した紙の重量から決定することにより測定した。少なくとも6つの検体を、各条件について試験した。
1:1のモル比での3の溶液へのNaIO4の添加により、すぐに、および、定量的に、ドーパ(280nm)はドーパキノン(392nm)へと酸化された。数分以内に、このキニン(quinine)ピークは、反応性キノンが共有結合性ジドーパ架橋を形成するにつれて、広い全吸収(general absorption)へと減衰した(図15、左上図)。キノンと一級アミンとの間の架橋(図15、左下図)は、ジドーパ架橋よりもより広い全吸収をもたらした。したがって、ドーパミン酸化および架橋化学現象は、当該ドーパミンコポリマーにおいて、予想通りに挙動した。当該ドーパミンコポリマーは、酸化架橋の結果、速やかにヒドロゲルを形成した(図15、AおよびC)。酸化されたホスホドーパミン3は、単独ではゲル化しなかった(図15B)が、4と混合した場合には速やかにゲル化した(図15D)。PO4コポリマー間の分子間ジドーパ架橋は阻害されたが、分子間ドーパ−アミン架橋は阻害されなかった。これにより、合成接着剤の製剤および送達に有用であり得る架橋制御メカニズムが提供される。
ドーパ酸化のpH依存性と動態とを探究するために、当該ドーパミンコポリマーの架橋を、UV−Vis分光法により評価した。p(EGMP[92]−DMA[8])(3)を用いた結果を図16に示す。UV−visスペクトルは、化学量論量のNaIO4の添加後、時間を増加させて取得した。pH5.0(上図)では、ドーパキノン吸光度(398nm)は、およそ15分で最大となり、数時間にわたり安定なままであった(挿入図)。pH6.0では、398nmにおける吸光度は、<1分でピークになり、310および525nmにおけるピークを有する広い吸光度へと展開した。この広い吸光度は、ゲルが形成されないことから、ドーパキノン架橋に起因するものではない(図16)。比較のために、6を低pHで酸化し架橋したが、より有意に低い速度においてであった(不掲載)。
各40重量%の3および4の溶液を低pHで混合して、高分子電解質複合体を形成した。この溶液を、NaIO4で部分的に酸化し、滅菌ガラス製カバースリップへの適用の直前にNaOHで塩基性化した。接着剤で処理したカバースリップを、培養プレートのウェルの底に置き、かつ、血清含有培地に入ったヒト包皮繊維芽細胞、ヒト気管繊維芽細胞、およびラット初代星状細胞を、30K個の細胞/ウェルにて、別々のウェルに添加した(図17)。24時間後に、これらの細胞を、4%パラ−ホルムアルデヒド(formaldehdye)で固定し、次いで、細胞形態を可視化するために中間径フィラメントタンパク質であるビメンチン(緑色、A〜B)、ECM分泌を評価するために細胞周囲のフィブロネクチン(赤色、B)、初代星状細胞の形態を可視化するためにグリア繊維性タンパク質(緑色、C)、および核を可視化するためにDAPI(青色、C)、について免疫染色した。接着剤の顆粒状の塊は、オレンジがかった赤色に自己発光した(A〜C)。
断片化欠陥の作製と接着複合コアセルベートによる修復とを図18A〜Fに示す。オスのSprague Dawley系ラット(256〜290g)(ハーラン社)を、ケタミン(65mg/kg)、キシラジン(7.5mg/kg)、およびアセプロマジン(0.5mg/kg)の混合液で麻酔した。十分な麻酔深度にて、目を眼軟膏剤で覆い、頭の毛を剃り、頭皮をイソプロパノールおよびブタジエンで消毒した。定位フレームにて準備したラットを用い、およそ5000RPMで作動する圧縮空気駆動式ドリルは、定位の目の細かいマニピュレーターを用いて下げた。開頭部位にて滅菌生理食塩水またはPBSを連続的に適用し、その一方で、特注の穿頭器具を、600ミクロン(ラットの頭蓋の厚さとして前に決定し、このラットの年齢を本実験で用いた)下げた。その結果が、頭蓋を貫く、円形の精確な穴であり、その下にある硬膜または脈管構造には観察できるような影響はほとんど見られない(図18A〜B)。細い曲がったピンセットで骨プラグを回収し、止血鉗子と細い骨鉗子とを用いて砕いて断片化した(図18B)。骨の断片を当該欠陥へと戻して(図18C)、5μlの試験接着剤(当該骨折の適用直前に混合した3および4)をマイクロピペッターで適用した(図18D)。低粘度接着剤溶液(送達の直前に硬化溶液と混合した予め形成させたPEC)は、直ちに、かつ、きれいに、当該骨折中へと入り込んだ。5分以内にこれら断片は十分に固定され、変位することなくピンセットでトントントンと素早く叩くことができた。接着剤は、硬化するにつれて、暗い赤みがかった茶色に変化し続けた(図18E〜F)。
A.材料および方法
材料
低エンドトキシンのゲル化しないゼラチン(MW 3.5kDa)は、Gelita社(アイオワ州スーシティ(Souix City))により提供されたものであった。1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)およびエチレンジアミン二塩酸塩は、サーモサイエンティフィック社から購入した。リン酸モノアクリロキシエチル(MAEP)、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)は、ポリサイエンス社から購入した。過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)、セファデックスLH−20、塩酸ドーパミンは、シグマアルドリッチ社から入手した。
ポリホスホドーパミド(polyphosphodopamide)コポリマー(ポリ(MAEP85−DMA15))は、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を開始剤として用いる、MAEPとドーパミンメタクリルアミド(DMA)とのフリーラジカル重合により合成した。当該コポリマーは、セファデックスLH−20カラム(シグマアルドリッチ社)上、MeOH中でのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により回収した。MeOHを除去し、当該コポリマーを、水に再懸濁し、凍結乾燥させ、−80℃で保存した。当該コポリマー中のドーパミド側鎖のモル%を、UV/vis分光法により決定したが、:カテコール型のドーパミドは、279nmにおける吸収ピークを有する(λ279=2600M−1cm−1)。
アミン修飾ゼラチンを作製するための一般的な反応スキームを図21に提示する。ゼラチン(100mg/ml)を、エチレンジアミン二塩酸塩(ゼラチンカルボキシル基に対して1:1のモル比)と混合した。6MのHClでpHを5.2に調整した。エチレンジアミン二塩酸塩に対して1.2:1のモル比のEDCを、この反応混合物に、撹拌しながら添加した。反応は、室温で2時間進行した。このアミン修飾ゼラチンを、DI水に対して3日間透析し、次いで、凍結乾燥させた。一級アミン側鎖濃度は、標準としてグリシンを用いて、ニンヒドリンアッセイにより決定した。ゼラチン(水中、1mg/ml)のゼータ電位測定値は、マルバーン・ゼータサイザー・ナノ−ZS ZEN 3600(マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー)を用いて、電気泳動により決定した。
アミン修飾ゼラチンの50mg/ml水溶液(pH5.0)を、種々の二価カチオン比(Ca2+またはMg2+)を有するポリ(MAEP85−ドーパ15)の50mg/ml水溶液(pH5.0)に、撹拌しながら、標的とするアミン/リン酸塩比に達するまで滴加した。この混合物のpHを、NaOHで、7.4へと上昇させた。コアセルベート相を、24時間、沈降させておいた。このコアセルベート相と平衡相とを分離し、それらの体積を測定した。このコアセルベート相を、凍結乾燥させ、秤量して、それらの質量と濃度とを決定した。
弾性係数(G’)および貯蔵弾性係数(storage modulus)(G”)は、応力制御レオメーター(TAインスツルメント社、AR500)上にて、コーンおよびプレート配置(20mmの直径、4℃のコーン)を用いて測定した。コアセルベート組成物を比較するために、当該測定は、温度を0.5℃/分の速度で0℃から40℃へと上昇させながら、1Hzの一定の周波数および0.1%の動的な歪みで行なった。
水鋸を用いて、5052アルミニウムシート(0.050インチ)から、0.12×0.6×5cmのアルミニウム試験被接着体を切断した。これら被接着体を、600グリットのスーパーファインサンドペーパーで磨き、次いで、ASTM D2651の手順に従ってクリーニングした。簡単に言うと、これら被接着体を、MeOH中で2回超音波処理し、風乾させ、ノクロミックス(nochromix)および硫酸の溶液中へと15分間漬け、次いで、DI水で徹底的にすすぎ、結合させるまでDI水中で保存した。クリーニングの12時間以内に、これら被接着体を結合させた。各接着剤試料について、9つの湿ったアルミニウム試験検体を結合させた。ドーパミド側鎖に対して1:2のモル比のNaIO4を、2つのアルミニウム被接着体の結合領域に、均等に適用した。試験コアセルベート溶液(6μl)を、ピペットで、湿った被接着体に適用し、次いで、これらを、約25mm重なり合わせながら互いに押し合わせ、クランプし、すぐに、NaOHによりpH7.4に調整された水の中に沈めた。硬化したこれら結合させた検体は、特定の温度にて、およそ24時間、水の中に完全に沈めた。剪断強度は、温度制御されたウォーターバス中に完全に沈めたこれら被接着体を、100Nのロードセルを備えたインストロン3342材料試験システム上に載せて、測定した。機器を制御し、Bluehill Liteソフトウェア(インストロン社)を用いてデータを取得した。
接着複合コアセルベートは、低MW(3〜5kda)のゲル化しないコラーゲン加水分解物を当該ポリカチオンとして用いて作製した。理解される通り、このコラーゲン加水分解物は、生理的pHでは、ホスホドーパコポリマー(ポリ(MAEP)85−コ−ドーパミド15))を有する複合コアセルベートを形成しなかった。エチレンジアミンを用いてのカルボン酸側鎖のアミノ化により、アミン濃度はおよそ16モル%へと上昇し、pIは5.5から10.4へとシフトした。アミノ化コラーゲンは、25℃で、広い範囲の組成物にわたって、高密度コアセルベートを形成した。pH5では、濃縮コアセルベートは、0.5〜1.0の、アミンのリン酸側鎖に対する比、および、最大0.8までの、Ca2+のリン酸塩に対する比、にて形成された(図23A)。いずれの組成物も沈殿しなかった。pH7.4では、コアセルベーション空間はより狭まり、;0.2よりも高いCa2+比では、コポリマーは、pHの上昇に伴う、混合した高分子電解質およびCa2+の、低下した溶解度を反映して、固い固体として沈殿した(図23B)。
メタクリル酸グラフトポリリン酸塩の合成(図26)
N−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(5モル%)、リン酸モノメタクリロキシエチル(94.95モル%)およびFITC−メタクリルアミド(0.05モル%)の混合物をメタノール(90重量%)に溶解させた。開始剤AIBN(2モル%)を添加し、この溶液をアルゴンで30分間パージした。重合は65℃で24時間進行した。メタクリル酸塩に、コポリマーのアミン側鎖、ごく少量のt−オクチルピロカテキン、2.1当量のトリエチルアミンおよび1当量の塩化メタクリオリル(methacryolyl chloride)を添加し、この反応物を30分間撹拌した。このメタクリル酸グラフトコポリマーを、LH−20セファデックス上、MeOH中でのサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。このコポリマーを、回転蒸発により濃縮し、次いで、脱イオン水に溶解させ、凍結乾燥させた。
保護モノマーN−(t−BOC−アミノプロピル)メタクリルアミド(10モル%)を、最小量のメタノールに溶解させ、水で希釈した。モノマーN−(3−アミノプロピル)メタクリルアミド塩酸塩(5モル%)およびヒドロキシプロピルメタクリルアミド(85モル%)および開始剤AIBN(2モル%、最小量のメタノール中)を添加した。総モノマー濃度は2重量%であった。この溶液をアルゴンで30分間パージし、次いで、65℃で24時間加熱した。このターポリマーを、3日間の脱イオン水における透析(12,000〜14,000MWCO)により精製し、次いで、凍結乾燥させて、当該ポリマーを白色固体として得た。
光開始剤IRGACURE2959(0.1重量%)を、メタクリレート化した(methacrylated)コポリマーの5重量%水溶液に添加した。この溶液を、ノバキュア光硬化光源を用いて、365nmで照射した。
Claims (32)
- 少なくとも1種類のポリカチオンおよび少なくとも1種類のポリアニオンを含む生分解性の接着複合コアセルベートにおいて、前記ポリカチオンが、1つ以上のアルキルアミノ基、ヘテロアリール基、または1つ以上のアミノ基で置換された1つの芳香族基、で修飾されたゼラチンを含み、前記ポリアニオンがポリリン酸化合物を含み、前記ポリカチオンおよびポリアニオンの各々が互いに架橋可能である少なくとも1つの架橋基を含むことを特徴とする、生分解性の接着複合コアセルベート。
- 請求項1に記載のコアセルベートにおいて、前記修飾されたゼラチンがエチレンジアミンで修飾されたゼラチンを含むことを特徴とする、コアセルベート。
- 請求項1に記載のコアセルベートにおいて、前記ポリアニオンおよび/またはポリカチオンが、酸化を受けることが可能な少なくとも1つのジヒドロキシル芳香族基を含み、前記ジヒドロキシル芳香族基が、共有結合により前記ポリアニオンおよび/またはポリカチオンに付着している、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記コアセルベートが少なくとも1種類の多価カチオンを含む、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記コアセルベートが1種類以上の生物活性剤をさらに含む、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記コアセルベートが可逆的酸化剤複合体をさらに含む、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記ポリカチオン上の架橋基が求核基を含み、前記ポリアニオン上の架橋基が求電子基を含む、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記ポリカチオン上の架橋基が求電子基を含み、前記ポリアニオン上の架橋基が求核基を含む、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記ポリカチオン上の架橋基およびポリアニオン上の架橋基が、酸化架橋(oxidative crosslinking)を受けることが可能なオルト−ジヒドロキシ芳香族基を含む、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記ポリアニオン上の架橋基がオルト−ジヒドロキシ芳香族基を含み、前記ポリカチオン上の架橋基が求核基を含み、前記架橋基が反応して共有結合を形成することが可能な、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記ポリカチオン上の架橋基がオルト−ジヒドロキシ芳香族基を含み、前記ポリアニオン上の架橋基が求核基を含み、前記架橋基が反応して共有結合を形成することが可能な、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記ポリアニオン上の架橋基および前記ポリカチオン上の架橋基が、化学線により架橋可能な基を含む、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記化学線により架橋可能な基が、オレフィン基(olefinic group)を含む、請求項13に記載のコアセルベート。
- 前記オレフィン基がアクリル酸基、メタクリル酸基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、アリル基、ビニル基、ビニルエステル基、またはスチレニル基を含む、請求項14に記載のコアセルベート。
- 前記コアセルベートが、重合開始剤および選択的に共開始剤(co−initiator)をさらに含む、請求項1に記載のコアセルベート。
- 前記重合開始剤が、(1)ラジカル開始剤、熱開始剤、もしくは光開始剤(photoinitiator)のうちの1つ以上、または(2)2種類以上のラジカル開始剤、熱開始剤、もしくは光開始剤、を含む、請求項16に記載のコアセルベート。
- (a)請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートを加熱するステップと;
(b)前記コアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋するステップと;
を具える接着剤の製造方法において、(a)のステップが(b)のステップの前、(b)のステップの後、または(b)のステップと同時に行って、前記接着剤を製造する方法。 - (b)のステップが、前記ポリカチオンとポリアニオンとの間の架橋を促進するべく、酸化剤の使用を含む、請求項18に記載の方法。
- (a)請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートを調製するステップと;
(b)前記接着複合コアセルベートのpHを調整するステップと;
(c)前記コアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋するステップと;
を具える接着剤の製造方法において、(b)のステップが(c)のステップの前、(c)のステップの後、または(c)のステップと同時に行って、前記接着剤を製造する方法。 - (b)のステップが、前記接着複合コアセルベートのpHを、7.0以上のpHへと上昇させるステップを具える、請求項20に記載の方法。
- (b)のステップが、前記接着複合コアセルベートのpHを、最大8.0までのpHへと上昇させるステップを具える、請求項21に記載の方法。
- (c)のステップが、前記ポリカチオンとポリアニオンとの間の架橋を促進するべく、酸化剤の使用を含む、請求項20に記載の方法。
- 対象における骨折を修復するための薬剤の製造における、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートの使用であって、該修復のステップが:
(a)骨折した骨を前記薬剤と接触させるステップと;
(b)前記コアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋するステップと;
を具える、使用。 - 基体(substrate)を対象の骨に接着させるための薬剤の製造における、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートの使用であって、該接着のステップが:
(a)前記骨および/または基体を前記薬剤と接触させるステップと;
(b)前記基体を前記骨に適用するステップと;
(c)前記コアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋するステップと;
を具える、使用。 - 骨組織の足場を対象の骨および/または組織に接着させるための薬剤の製造における、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートの使用であって、該接着のステップが:
(a)前記骨および/または組織を前記薬剤と接触させるステップと;
(b)前記骨組織の足場を前記骨および/または組織に適用するステップと;
(c)前記コアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋するステップと;
を具える、使用。 - 前記足場が、前記骨および組織の成長または修復を促進する1種類以上の薬物を含む、請求項26に記載の使用。
- 歯科用途のための薬剤の製造における、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートの使用。
- 歯科インプラントを固着させるための薬剤の製造における、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートの使用であって、該固着のステップが:
(a)口腔の基体および/または歯科インプラントに前記薬剤を適用するステップと;
(b)前記歯科インプラントを前記基体に付着させるステップと;
(c)前記コアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋するステップと;
を具える、使用。 - 1種類以上の生物活性剤を対象に送達するための薬剤の製造における、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートの使用。
- 対象において角膜および/または結膜の裂傷を修復するための薬剤の製造における、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートの使用であって、該修復のステップが:
(a)前記裂傷に前記薬剤を適用するステップと;
(b)前記コアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋するステップと;
を具える、使用。 - 対象の血管において血流を阻害するため薬剤の製造における、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の接着複合コアセルベートの使用であって、該阻害のステップが:
(a)前記薬剤を前記血管中へと導入するステップと;
(b)前記コアセルベート中のポリカチオンとポリアニオンとを架橋するステップと;
を具える、使用。
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