JP5925699B2 - N結合型グリカン化合物 - Google Patents
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Description
カンピロバクター・ジェジュニ11168、カンピロバクター・コンサイサス、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス、カンピロバクター・フィタス・フィタスおよびカンピロバクター・フィタス・ベネレアリスを、微好気性条件下で培養した。遠心分離後に得られた全細胞をpH8(アンモニアの添加により調整した)、37℃で48時間、大過剰のプロテイナーゼKにより分解した。分解産物または遊離オリゴ糖を、Sephadex G−15カラム(1.5×60cm)で分離し、各分画を溶出した後、塩ピークを乾燥して、1H NMRにより解析した。所望の産物を含む分画を、Hitrap Qカラム(5mLサイズ、Amersham)で陰イオン交換クロマトグラフィーにより分離し、グリカンを直線勾配のNaCl(0〜1M、1時間)で溶出したところ、両グリカン化合物(式1Aおよび式1B)の混合物が単離された。NMRによる解析の前に、Sephadex G15で脱塩を行った。
標準パルスシーケンスDQCOSY、TOCSY(混合時間120ms)、ROESY(混合時間500ms)、HSQCおよびHMBC(100ms広範囲転送遅延)を使用して、アセトン内部標準(1Hについては2.225ppmおよび13Cについては31.45ppm)を用いて、25℃、3mm勾配プローブにより、Varian INOVA500MHz(1H)分光計で、実施例1で得たグリカンに対するNMR実験を行った。AQ時間を、H−H相関については0.8〜1秒およびHSQCについては0.25秒に維持し、t1について256インクリメントを得た。結果を、図4、図5(NMRスペクトルおよび構造)ならびに化学シフトに相当する表2に示す。
完全細胞の溶解後に得られた全細胞抽出物をプロナーゼEで分解した後、Liu X.等、AnalChem、2005およびNothaft H.等、Methods Mol Biol、2010により記載されているような質量分析により、カンピロバクター・ジェジュニの単一のアスパラギンに結合した七糖(構造1)およびカンピロバクター・フィタス・フィタスの単一のアスパラギンに結合した式1A(表1)が同定された。
式1Aおよび式1B化合物の産生および移行に必要な全ての遺伝子をコードするタンパク質グリコシル化オペロンをクローニングし、大腸菌プラスミドから発現させることができる。あるいは、カンピロバクター・ジェジュニのタンパク質グリコシル化(pgl)オペロンを含む、Wacker等、Science 2002により記載されたプラスミドpスフェラーゼに交換することができる。N結合型タンパク質グリコシル化のためのアフィニティータグ受容体ペプチド(カンピロバクター・ジェジュニおよびカンピロバクター・ラリのN−グリカンについて既に示されている。Wacker等、Science 2002、Schwarz等、Glycobiology 2011)の存在下で、またはこのようなタンパク質とファージタンパク質との融合体として(Duerr等、Glycobiology、2010)、異種系で、式1Aおよび式1B化合物の発現を行うことができる。タンパク質/ペプチド/ファージを含むグリカンを、必要に応じてレクチンもしくはグリカン認識剤アフィニティークロマトグラフィーと組み合わせて、アフィニティータグ精製により精製して、グリコシル化ペプチドと非グリコシル化ペプチドを分離することができる。
パルスアンペロメトリック検出(HPAEC/PAD)を使用して高速陰イオン交換クロマトグラフィーにより、精製した式1Aおよび式1B fOSを分離した。図6は、以下の条件下でのCarboPac(登録商標)PA200 Analytical Column(ガードカラム:3×50mmを備えた3×250mm CarboPac PA100)の溶出プロファイルを示す:流速:0.5mL/分;溶離系、100mM水酸化ナトリウム中50mM酢酸ナトリウム;検出モード、パルス電流測定、四倍波形、Au電極;周囲カラム温度を約30℃に設定した(図6A)。上で概要を述べたのと同じ条件下で、セミ分取PA100カラム(9×250mm)およびフラクションコレクター(DIONEX UltiMate 3000)を使用して、約0.5nmolの式1Aと式1Bの混合物(図6A)あるいは分離後の式1B(図6B)および式1A(図6C)のいずれかをHPAEC/PADにより解析した。式1Aまたは式1Bのいずれかを含む分画を、等モル両の0.2M HClで中和し、−20℃で保管した。表1に概要を述べた式1Aおよび式1Bの観測質量に対応する、精製後の精製した式1A(図6D)および式1B(図6E)のエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)により得られたスペクトル。
還元的アミノ化により、実施例5で調製した精製および中和した、式1Aおよび1B化合物をBSAに結合させた(Gildersleeve JC.、Bioconjug Chem.2008参照)。ウシ血清アルブミン(BSA;2μLの150mg/mL溶液;分画V)、ホウ酸ナトリウム(5.5μLの400mM溶液、pH8.5)、硫酸ナトリウム(3.7μLの3M溶液、50℃)、オリゴ糖(式1Aもしくは式1B)(7.0μLの15当量の20mM溶液)、H2O(1.4μL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.2μLの3M溶液)の混合物を、加熱した蓋をして、56℃で96時間、PCRサーマルサイクラー中、200μLのPCRチューブ中でインキュベートした。反応物をH2Oで100μLの最終容積に希釈し、500μlの透析チューブ(MWCO10000)に移し、H2O(2.5L)に対して3回透析した。
6週間免疫化プロトコル(承認された動物実験委員会プロトコル第717号)を使用して、2mgの実施例6で調製した糖複合体化合物の各々でニュージーランドホワイトウサギを免疫化した。フロイント完全アジュバント(抗原と1:1の比率)を使用した2.0mgの抗原の初回皮下注射(3部位、各部位に0.5mlを注射した)後、フロイント不完全アジュバント(抗原と1:1の比率)と混合した2.0mgの式1A−BSA複合体および式1B−BSA複合体の各々のブースター投与を、4週間後に皮下に行った(3部位、各部位に0.5mlを注射した)。6週間後、血液試料を氷上で60分間冷却した後、10.000×gで20分間遠心分離することにより、各動物の5ml血液試料から血清を調製した。カンピロバクター全細胞可溶化液を使用したウエスタンブロッティングにより、式1Aおよび式1B特異的抗体の産生について、個々の血清を解析した(図8)。
細胞を、MHブロス中、微好気性条件下で培養し、遠心分離により収集し、50mMトリス−HCl、pH7.2中で2回洗浄した。ペレットを凍結乾燥し、1.5mlのLobindチューブ(Eppendorf)に入れた。ペレット(10mg)を、150ユニットのBenozanaseの存在下で1ml氷冷トリス−HCl(pH7.5)に再懸濁し、ボルテックスして再懸濁し、氷上に保った。超音波処理(間に氷上で1分間を入れて、30秒で6回)後、4℃、20000×gで30分間の遠心分離により、細胞片を除去した。上清をLoBind(Eppendorf)チューブに回収し、凍結乾燥した。記載のように試料処理、糖ペプチド富化および質量分析を適用した(Scott NE等 Molecular and Cellular Proteomics、2010)。カンピロバクター・フィタス・フィタス、カンピロバクター・フィタス・ベネレアリスおよびカンピロバクター・コンサイサスについて、タンパク質分解細胞可溶化液から得られるポリペプチド中に位置するアスパラギンにN結合した式1Aおよび式1Bを同定した(表3)。
9A)トリプシン分解したHILIC−LC富化ペプチドのMSスペクトル(前駆体イオンスキャン);(B)対応するイオンの相対ピーク面積の定量化;(C)炭水化物部分のMS/MS、(D)m/zイオン968.44545のペプチド部分のMS/MS;9E)炭水化物部分のMS/MSおよび9F)m/zイオン982.12069のペプチド部分のMS/MS。
カンピロバクター・フィタス・フィタス、カンピロバクター・フィタス・ベネレアリス、カンピロバクター・コンサイサス、カンピロバクター・ハイオインテスティナリスおよびカンピロバクター・ジェジュニの細胞を、微好気性条件下で18〜24時間MHプレートで培養した。細胞を2mlのMHブロスとともにプレートから収集し、氷上で10分間冷却し、6000×gで5分間遠心分離した。さらなる標識化および予冷却した(4℃)溶液を使用した洗浄ステップのために細胞を氷上に保った。細胞を、2ml洗浄緩衝液(50mMリン酸カリウム、100mM NaCl)で2回洗浄した。非特異的結合を防ぐために、細胞を30分間洗浄緩衝液中1%脱脂乳でブロックした。一次抗体(0.5%脱脂乳を含む洗浄緩衝液に1:1000希釈)を30分間アプライした。細胞を、2ml洗浄緩衝液で3回洗浄した。蛍光標識二次抗体(抗ウサギ−IgG−Alexa−Flour546、0.5%脱脂乳を含む洗浄緩衝液に1:100希釈)を30分間アプライし、細胞を洗浄緩衝液中で4回洗浄した。Optronics MacroFire Digital Camera(LM−MFCCD)を備えたLeica DMRXA Upright Microscopeを使用して細胞表面標識を監視した。同一のソフトウェア設定で各写真を撮影した。構造1を産生するカンピロバクター・ジェジュニが陰性対照となった。
Claims (15)
- 式1A
- 単一のアミノ酸、オリゴペプチド、ペプチド、タンパク質もしくは脂質に接続または結合した、請求項1に記載の化合物。
- 前記単一のアミノ酸がアスパラギンである、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を含むワクチン。
- アジュバントをさらに含む、請求項4に記載のワクチン。
- カンピロバクター生物により引き起こされる感染症の治療または予防用医薬であって、請求項4または5に記載のワクチンを含み、請求項1または請求項2に記載の化合物が前記生物中の天然グリカンを含む医薬。
- 前記生物が、カンピロバクター・フィタス・ベネレアリス、カンピロバクター・フィタス・フィタス、カンピロバクター・コンサイサス、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス亜種、カンピロバクター・スプトルムおよびカンピロバクター・スプトルム亜種、カンピロバクター・ラニエナエ、カンピロバクター・ウレオリチカス、カンピロバクター・ホミニス、カンピロバクター・グラシリス、カンピロバクター・レクタス、カンピロバクター・ショウアエ、カンピロバクター・ムコサリスならびにカンピロバクター・カーブスである請求項6に記載の医薬。
- 請求項4または5に記載のワクチンを含み、請求項1に記載の化合物が生まれつき備わっているカンピロバクター生物により引き起こされる感染症の治療または予防用医薬。
- 前記生物が、カンピロバクター・フィタス・ベネレアリス、カンピロバクター・フィタス・フィタス、カンピロバクター・コンサイサス、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス亜種、カンピロバクター・スプトルムおよびカンピロバクター・スプトルム亜種、カンピロバクター・ラニエナエ、カンピロバクター・ウレオリチカス、カンピロバクター・ホミニス、カンピロバクター・グラシリス、カンピロバクター・レクタス、カンピロバクター・ショウアエ、カンピロバクター・ムコサリスならびにカンピロバクター・カーブスである、請求項8に記載の感染症の治療または予防用医薬。
- 請求項4または5に記載のワクチンを含む、動物の群れの生殖力および健康あるいはヒトの健康の改善用医薬。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物をヒトを除く動物に接種して、前記動物における前記化合物に対する免疫応答を刺激するステップと、前記動物から血清を回収するステップと、任意選択により前記血清を精製して抗体または精製抗血清を得るステップとを含む、抗体または抗血清を産生する方法。
- 請求項11に記載の方法により調製した抗体または抗血清を含む、請求項1に記載の化合物が生まれつき備わっているカンピロバクター生物に対して有効な抗体または抗血清。
- 前記生物が、カンピロバクター・フィタス・ベネレアリス、カンピロバクター・フィタス・フィタス、カンピロバクター・コンサイサス、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス、カンピロバクター・ハイオインテスティナリス亜種、カンピロバクター・スプトルムおよびカンピロバクター・スプトルム亜種、カンピロバクター・ラニエナエ、カンピロバクター・ウレオリチカス、カンピロバクター・ホミニス、カンピロバクター・グラシリス、カンピロバクター・レクタス、カンピロバクター・ショウアエ、カンピロバクター・ムコサリスならびにカンピロバクター・カーブスである、請求項12に記載の抗体または抗血清。
- 請求項1に記載の化合物が生まれつき備わっているカンピロバクター生物により引き起こされる動物またはヒトの感染症の存在を検出する方法であって、動物またはヒトから得た試料を請求項12または13に記載の抗体または抗血清に接触させることを含む方法。
- 前記生物が、カンピロバクター・フィタス・ベネレアリス、カンピロバクター・フィタス・フィタス、カンピロバクター・コンサイサス、またはカンピロバクター・ハイオインテスティナリス、またはカンピロバクター・ウレオリチカスである、請求項14に記載の方法。
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