JP5914536B2 - 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー - Google Patents

抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー Download PDF

Info

Publication number
JP5914536B2
JP5914536B2 JP2014004083A JP2014004083A JP5914536B2 JP 5914536 B2 JP5914536 B2 JP 5914536B2 JP 2014004083 A JP2014004083 A JP 2014004083A JP 2014004083 A JP2014004083 A JP 2014004083A JP 5914536 B2 JP5914536 B2 JP 5914536B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
gene
protein
treatment
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014004083A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014074723A (ja
Inventor
ツォルタン コントゥール
ツォルタン コントゥール
ハンス レーラッハ
ハンス レーラッハ
カルル スクリナー
カルル スクリナー
Original Assignee
マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ．
マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ．, マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ． filed Critical マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルンク デル ヴィッセンシャフテン エー．ファウ．
Publication of JP2014074723A publication Critical patent/JP2014074723A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5914536B2 publication Critical patent/JP5914536B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/82—Translation products from oncogenes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/9116—Transferases (2.) transferring alkyl or aryl groups other than methyl groups (2.5)
    • G01N2333/91165—Transferases (2.) transferring alkyl or aryl groups other than methyl groups (2.5) general (2.5.1)
    • G01N2333/91171—Transferases (2.) transferring alkyl or aryl groups other than methyl groups (2.5) general (2.5.1) with definite EC number (2.5.1.-)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G01N2333/9121—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/916—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. phosphatases (3.1.3), phospholipases C or phospholipases D (3.1.4)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/99—Isomerases (5.)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
    • G01N2800/101—Diffuse connective tissue disease, e.g. Sjögren, Wegener's granulomatosis
    • G01N2800/102—Arthritis; Rheumatoid arthritis, i.e. inflammation of peripheral joints
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rehabilitation Therapy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

本発明は、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗腫瘍壊死因子アルファ（anti-tumour necrosis factor alpha）(ＴＮＦα又はＴＮＦ）治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体(individual)を診断する方法であって、該患者の体液又は排泄物における１以上のバイオマーカータンパク質に対する（複数の）免疫グロブリンを検出すること、及び、個体が非応答者又は応答者として分類される、該免疫グロブリンの検出に基づいて個体を二つの分類のうちの一つに分類すること、を含む方法に関する。本発明は、該1以上のバイオマーカータンパク質を含む診断キット、及び、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体の抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、これらキットの使用に関する。
リウマチ性疾患は、最も一般的な慢性炎症性疾患である。ドイツのみでも、百万人の患者が、関節リウマチ（ＲＡ）、脊椎関節症（ＳｐＡ）、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のような全身性自己免疫疾患を含む、免疫介在性リウマチ性疾患を罹患しており、同時に、さらに五百万の人が、活動期には炎症過程でまた占められる主な変形性関節疾患である変形性関節症（ＯＡ）を有している。関節リウマチは、激しい痛み、機能の損失、及び生活の質の重篤な障害に繋がる。個々の患者に対するこれらの有害な結果に加え、年間、ドイツにおいて、約２００億ユーロの直接的及び間接的なコストに繋がる、著しい社会経済上の衝撃がある。人工統計上の発展は、明らかに、リウマチ性疾患は、次の１０年で劇的に増加し、循環器疾患及び癌と同等の重要性を有するであろうことを示している。既に現在、リウマチ性疾患は、一般開業医の医院を訪れる患者の数を占め、休職及び時期尚早な病弱(premature invalidity)の主な原因である。関節炎及び骨疾患の多大な影響の認識において、世界保健機関は、現在の１０年は「骨及び関節疾患の１０年」であると発表した。
関節リウマチための治療の範囲としては、メトトレキサート（Methotrexate；MTX)等の標準疾患修飾性抗リウマチ薬（Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs；DMARDs）及びＴＮＦ阻害剤／拮抗剤等の生物学的製剤に基づいたものが利用可能である。慢性的に上昇したＴＮＦレベルは、関節リウマチにおける病原性成分として示されている。ＴＮＦ阻害剤は、溶解性及び細胞膜関連型のＴＮＦαに結合し、ＴＮＦαのＴＮＦ−ＲＩ／ＩＩ細胞表面受容体への結合を阻止することによって、ＴＮＦαの炎症誘発効果を中和する生物学的製剤である。ＴＮＦａ阻害生物学的製剤は、例えば、治療抗体（アダリムマブ（Adalimumab）(登録商標）及びインフリキシマブ（Infliximab）（登録商標）)及び溶解性受容体コンストラクト（エタネルセプト（Etanercept）(登録商標））を含む。これらの生物学的製剤は、活動性関節リウマチを治療するために現在使用され、これらの全ては、当該疾患の兆候及び症状を効果的に緩和し、Ｘ線写真上の関節障害の進行を阻止する。現在、ドイツにおける〜１０％の患者が、しかし、スカンジナビアの国々において最大３０％が、ＴＮＦ−α阻害剤を用いて治療されており、その数は継続的に増えている。抗ＴＮＦ−α抗体（アダリムマブ（Adalimumab）（登録商標）；ヒュミラ（Humira））は、関節リウマチ治療の現行の使用における全ての生物学的製剤の９０％を計上する。
しかしながら、関節リウマチ患者の７０％だけが抗ＴＮＦαを用いた治療から利益を受けているが、３０％（２００６年ドイツにおける〜10.000患者）が非応答者のままである。抗ＴＮＦα治療は、ドイツにおいて、現在、〜２０．０００ユーロの費用を要しており、したがって、不成功の治療のコストは、ドイツのみで年間２００ミオ（Mio）ユーロを占めている。
関節リウマチの次に、慢性的に上昇したＴＮＦレベルは、多くのほかの疾患状態、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎等の主な自己免疫性状態における病原性成分として示されている。
現在、治療の前に、抗ＴＮＦ剤（例えば、ＴＮＦ拮抗剤／阻害剤）を用いた治療の結果を予想できるバイオマーカーで利用可能なものは皆無である。治療中及び治療後におけるリウマチ因子の全てのアイソタイプレベルの減少のみが、当該治療の陽性反応及び結果に関係している（非特許文献１参照）。しかし、関節リウマチの患者の血清における高レベルのＩｇＡリウマチ因子が、抗ＴＮＦα抗体を用いた治療に対する臨床反応不良のリスクにおける患者のサブグループを識別するために示唆されている（非特許文献１、２、３を参照）。治療効果の予測因子として示唆されている抗ＣＣＰ抗体の性状は、意見が分かれている（非特許文献１，３及び４を参照）。
バン・ラー・ジェーエム、ネイチャー・クリニカル・プラクティス・リウマトロジー、2007年１０月; 3(10):544-5. PMID: 17726429（van Laar JM. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Oct; 3(10):544-5. PMID: 17726429） ボビオ−パラビシニ・エフら、リウマチ性疾患論集、2007年３月; 66(3):302-7. PMID: 17079248（Bobbio-Pallavicini F. et al. Ann Rheum Dis. 2007 Mar; 66(3):302-7. PMID: 17079248） ボビオ−パラビシニ・エフら、ニューヨーク科学アカデミー論集、2007年８月; 1109:287-95. PMID: 17785317（Bobbio-Pallavicini F. et al. Ann N Y Acad Sci. 2007 Aug; 1109:287-95. PMID: 17785317） ブラウン−モスコビシ・ワイら、ジャーナル・オブ・リウマトロジー、2006年３月;33(3):497-500. PMID: 16511906（Braun-Moscovici Y et al. J Rheumatol. 2006 Mar;33(3):497-500. PMID: 16511906）
このように、当該技術分野において、治療前及び治療中に抗ＴＮＦα治療の結果を予想することができるマーカーの必要性がある。抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は受けている患者の層別化、及び抗ＴＮＦα治療の応答者と非応答者とを区別することの必要性がある。
本発明の主題は、抗ＴＮＦα治療前、治療中及び／又は治療後に、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断する方法であって、
ａ．該患者の体液又は排泄物において、抗ＴＮＦ治療前、治療中及び／又は治療後に抗ＴＮＦ治療に対する応答性の指標となる１以上のバイオマーカータンパク質に対する（複数の）免疫グロブリンを検出すること、
ｂ．該免疫グロブリンの検出に基づいて個体を応答者又は非応答者に分類すること、
を含む方法である。
このように、本発明は、治療中及び／又は治療後に加えて、治療前に、抗ＴＮＦα治療の結果を予測できるマーカーを初めて提供する。抗ＴＮＦアルファ治療は、ＴＮＦ阻害剤、例えば、ＴＮＦ拮抗剤の投与により行われてもよい。これらのマーカーは、ＩｇＡリウマチ因子に関連しない。本発明によるマーカーは、以下に詳細に説明されるように、応答者又は非応答者のいずれであっても指標となることができる。応答性は、治療前に評価されることが好ましい。
本発明の主題は、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断する方法であって、
該患者の体液又は排泄物において、１以上のバイオマーカータンパク質に対する（複数の）免疫グロブリンを検出することを含み、バイオマーカータンパク質はＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１を含む群から選択される遺伝子によってコードされる発現産物であり、該（複数の）免疫グロブリンの少なくとも一つに対して陽性である個体は非応答者として分類される、方法である。
上記に特定される方法の好ましい実施形態では、個体は、該（複数の）免疫グロブリンの検出に基づいて二つのカテゴリーのうちの一つに分類され、該（複数の）免疫グロブリンの少なくとも一つに対して陽性である個体は非応答者として分類され、該検出される（複数の）免疫グロブリンのいずれに対しても陰性である個体は応答者として分類される。
本発明の方法の好ましい実施形態では、上記タンパク質マーカー群のバイオマーカータンパク質のうちの少なくとも二つが検出され、バイオマーカータンパク質は、ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１（タンパク質セット１＝ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１）を含む群から選択される遺伝子によってコードされる発現産物である。本発明の他の好ましい実施形態では、遺伝子ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１によってコードされる少なくとも発現産物が検出される。別の好ましい実施形態では、ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１遺伝子によってコードされる発現産物のみが検出される。他の好ましい実施形態では、遺伝子ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１によってコードされる発現産物のそれぞれが唯一、検出される。
本発明による、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断する方法の他の好ましい実施形態では、バイオマーカータンパク質群は、ＰＥＣＩ、ＣＴＮＮＤ２、ＮＳＭＣＥ１、ＫＴＥＬＣ１、ＨＳ６ＳＴ１、ＡＲＭＣ６、ＴＨ１Ｌ，ＰＳＭＥ１、ＧＰＣ１、ＥＤＣ４（タンパク質セット２）を含む群から選択される遺伝子によってコードされる少なくとも一つのほかの発現産物をさらに含み、全体の群１及び２（タンパク質セット１及び２）のタンパク質のうちの少なくとも一つが検出される。本発明の好ましい実施形態では、タンパク質セット１からの少なくとも一つのタンパク質が検出され、さらに、タンパク質セット２の少なくとも一つが検出される。他の好ましい実施形態では、タンパク質セット１の少なくとも二つのタンパク質、及びさらにタンパク質セット２の少なくとも一つが検出される。他の好ましい実施形態では、タンパク質セット１及びタンパク質セット２が検出される。
他の好ましい実施形態では、前述のマーカータンパク質の組合せに加えて、タンパク質セット３の一部が検出され、タンパク質セット３は、遺伝子ＰＲＣ１、ＮＡＴ６、ＥＥＦ１ＡＬ３、ＮＰ＿６１２４８０．１、ＰＬＸＮＡ２、ＥＬＭＯ２及びＮＤＵＦＳ２によってコードされる発現産物を含む。
本発明の別の好ましい実施形態では、抗ＴＮＦα治療前、治療中及び／又は治療後に、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断する方法ために、少なくとも二つのマーカータンパク質がタンパク質セット１、２及び３からのマーカーを含む群から選択される。これは、この実施形態では、少なくとも二つのマーカーが、ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４、ＦＤＦＴ１、ＰＥＣＩ、ＣＴＮＮＤ２、ＮＳＭＣＥ１、ＫＴＥＬＣ１、ＨＳ６ＳＴ１、ＡＲＭＣ６、ＴＨ１Ｌ，ＰＳＭＥ１、ＧＰＣ１、ＥＤＣ４、ＰＲＣ１、ＮＡＴ６、ＥＥＦ１ＡＬ３、ＮＰ＿６１２４８０．１、ＰＬＸＮＡ２、ＥＬＭＯ２及びＮＤＵＦＳ２を含む群から選択されることを意味する。
他の好ましい実施形態では、少なくとも三つのマーカータンパク質が選択され、より好ましくは４つ又は５つのタンパク質マーカーである。
本発明によれば、本発明のバイオマーカータンパク質は、上述の遺伝子によってコードされるタンパク質のペプチド、タンパク質断片、全長又はスプライスバリアント又は合成的に修飾された誘導体又は翻訳後修飾型であってもよい。好ましくは、該タンパク質断片は、９個のアミノ酸より多い長さ、より好ましくは少なくとも１２個又は１２個のアミノ酸より多い長さを有する。タンパク質の修飾は、これらに限定されるものではないが、脱イミノ化、脱アミド化、及び／又はトランスグルタミネーションであってもよい。さらに、それらは、遺伝子内の不正確な読み枠に由来する発現産物である人工的なポリペプチドであることもできる。そのような遺伝子内の不正確な読み枠に由来する発現産物の一例が、図１２２に示され、それは、ＨＳ６ＳＰ１遺伝子の不正確な読み枠に由来するタンパク質配列である。もう一つの例が図１２１に示され、Ｃ２０ｏｒｆｌ１４９遺伝子の不正確な読み枠に由来するタンパク質配列である。さらにもう一つの例が図１２０に示され、それは、ＩＲＡＫ１遺伝子の不正確な読み枠由来のタンパク質配列である。
このことは、本願との関連において、例えば、ＩＲＡＫ１が言及された場合、それは、ＩＲＡＫ１のペプチド、タンパク質断片、全長又はスプライスバリアント又は合成的に修飾された誘導体及び／又は翻訳後修飾型、及び／又はＩＲＡＫ１遺伝子の不正確な読み枠に由来するタンパク質配列に関係する。
バイオマーカータンパク質は、また、前記遺伝子によってコードされるタンパク質のペプチド、タンパク質断片、人工ポリペプチド、全長又はスプライスバリアント、合成的に修飾された誘導体又は翻訳後修飾型等のそれらの変異体を包含し、これら変異体が、本質的に、本発明の課題であるバイオマーカータンパク質として各免疫グロブリンによって認識される同じ能力を呈することを特徴とする。
特に、本発明によれば、各免疫グロブリンへの結合に関係する配列が、配列番号５９〜１２２に定義されるバイオマーカータンパク質の結合に関係する配列に対して、アミノ酸レベルで、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の範囲の配列同一性を示すバイオマーカータンパク質のほか、同じ能力を呈するそれらのペプチド、タンパク質断片、全長又はスプライスバリアント、合成的に修飾された誘導体又は翻訳後修飾型も包含される。
本発明との関連において、遺伝子のＤＮＡ配列は、タンパク質コード配列（ＣＤＳ）又は全てのそのスプライスバリアントを表すために必要な遺伝子の全てのエクソン、及び５’非翻訳領域（ＵＴＲ）及び３’ＵＴＲを表すエクソンを含むことによって定義される。
本発明によれば、前述のバイオマーカータンパク質をコードする全てのＤＮＡ配列が包含される。
特に、本発明によれば、さらに、結合領域に関与する領域をコードする配列に関する、配列番号１〜５８に定義される結合領域に関与する領域をコードするＤＮＡ配列に対して、核酸レベルで少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％の範囲の配列同一性を示すＤＮＡ配列及びそれらの断片であって、本発明によるバイオマーカーをコードする断片が包含される。
バイオマーカータンパク質及び該バイオマーカータンパク質をコードする遺伝子の前述の定義は、本発明の一つ一つの実施形態、いずれの特定の方法、キット等に適用される。
二つの配列間のパーセント同一性の決定は、カーリン及びアルチャル(1993)米国科学アカデミー紀要90: 5873-5877（Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877）の数学アルゴリズムを用いて達成される。このようなアルゴリズムは、アルチャルら(1990)、ジャーナル・オブ・モレキュラーバイオロジー、215: 403-410（Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410）のブラストＮ（ＢＬＡＳＴＮ）及びブラストＰ（ＢＬＡＳＴＰ）プログラムに導入されている。ブラスト（ＢＬＡＳＴ）ヌクレオチド検索は、核酸をコードする変異体ポリペプチドに相同であるヌクレオチド配列を獲得するために、ブラストＮプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて行ってもよい。ブラスト（ＢＬＡＳＴ）タンパク質検索は、それぞれ、変異体ポリペプチドに相同であるアミノ酸配列を獲得するために、ブラストＰプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて行われる。比較目的のためにギャップ付アラインメントを獲得するためには、アルチャルら(1997) 核酸リサーチ25: 3389-3402（Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402）に記載されるように、ギャップ付きブラスト（Gapped BLAST）が利用される。ブラスト及びギャップ付きブラストプログラムを利用する場合、各プログラムのデフォルト・パラメーターが使用される。
検出されるべき（複数の）免疫グロブリンは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ及びＩｇＭから選択されてもよい。好ましい実施形態では、検出されるべき（複数の）免疫グロブリンは、ＩｇＡ又はＩｇＧである。最も好ましい実施形態では、免疫グロブリンはＩｇＡである。検出されるべき（複数の）免疫グロブリンは、ＩｇＡリウマチ因子に関係しない。
他の好ましい実施形態では、抗ＴＮＦα治療前、治療中及び／又は治療後に、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するために、一部のバイオマーカータンパク質が使用されてもよい。
各セットのタンパク質は、治療前の応答性を予測することができるだけでなく、治療中も予測可能である。このように、セットの一つ以上のタンパク質に基づいた診断アッセイは、事前に、治療の決定及び抗ＴＮＦ治療応答者及び非応答者の識別について、臨床医を支援するだろう。
評価されるべき、個体からの体液及び／又は排泄物は、血液、唾液、涙液、滑液、髄液、血漿、尿及び糞便を含む群から選択されてもよい。
抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は受けている個体は、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節症、関節リウマチ等の自己免疫性状態を罹患するものであってもよい。
本発明の方法は、特に、関節リウマチを罹患している個体に適している。
本発明の主題は、さらに、一以上のバイオマーカータンパク質を含む、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は受けている個体を診断するためのキットであって、バイオマーカータンパク質はＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１を含む群から選択される遺伝子によってコードされる発現産物である、キットである。好ましい実施形態では、キットは、ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１を含む群から選択される遺伝子によってコードされる少なくともそれらのタンパク質を含む。
本発明のキットの好ましい実施形態では、タンパク質マーカー群のうち少なくとも二つのバイオマーカータンパク質が検出され、バイオマーカータンパク質は、ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１（タンパク質セット１＝ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１）を含む群から選択される遺伝子によってコードされる発現産物である。本発明のキットの別の好ましい実施形態では、ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１遺伝子によってコードされる少なくとも一つの発現産物が検出される。別の実施形態では、ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１遺伝子によってコードされる発現産物のみが検出される。他の好ましい実施形態では、ＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４及びＦＤＦＴ１遺伝子によってコードされる発現産物のそれぞれが唯一、検出される。
本発明による抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は受けている個体を診断するためのキットの別の好ましい実施形態では、バイオマーカータンパク質群は、ＰＥＣＩ、ＣＴＮＮＤ２、ＮＳＭＣＥ１、ＫＴＥＬＣ１、ＨＳ６ＳＴ１、ＡＲＭＣ６、ＴＨ１Ｌ，ＰＳＭＥ１、ＧＰＣ１、ＥＤＣ４（タンパク質セット２）を含む群から選択される遺伝子によってコードされる少なくとも一つのほかの発現産物をさらに含み、全体の群１及び２（タンパク質セット１及び２）のタンパク質のうちの少なくとも一つが検出される。本発明の好ましい実施形態では、タンパク質セット１からの少なくとも一つのタンパク質が検出され、さらに、タンパク質セット２の少なくとも一つが検出される。他の好ましい実施形態では、タンパク質セット１のタンパク質のうちの少なくとも二つ、及びさらにタンパク質セット２の少なくとも一つが検出される。他の好ましい実施形態では、タンパク質セット１及びタンパク質セット２が検出される。
他の好ましい実施形態では、前述のマーカータンパク質の組合せに加えて、タンパク質セット３の一部が検出され、タンパク質セット３は、ＰＲＣ１、ＮＡＴ６、ＥＥＦ１ＡＬ３、ＮＰ＿６１２４８０．１、ＰＬＸＮＡ２、ＥＬＭＯ２及びＮＤＵＦＳ２遺伝子によってコードされる発現産物を含む。
当該キットの別の好ましい実施形態では、バイオマーカータンパク質群は、ＰＥＣＩ、ＣＴＮＮＤ２、ＮＳＭＣＥ１、ＫＴＥＬＣ１、ＨＳ６ＳＴ１、ＡＲＭＣ６、ＴＨ１Ｌ，ＰＳＭＥ１、ＧＰＣ１、ＥＤＣ４、ＰＲＣ１、ＮＡＴ６、ＥＥＦ１ＡＬ３、ＮＰ＿６１２４８０．１、ＰＬＸＮＡ２、ＥＬＭＯ２及びＮＤＵＦＳ２遺伝子によってコードされる少なくとも一つの発現産物をさらに含む。
本発明の別の好ましい実施形態は、少なくとも二つのバイオマーカータンパク質を含む、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は受けている個体を診断するためのキットであって、バイオマーカータンパク質はＲＡＢ１１Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＫＰＮＢ１、ＣＯＧ４、ＦＤＦＴ１、ＰＥＣＩ、ＣＴＮＮＤ２、ＮＳＭＣＥ１、ＫＴＥＬＣ１、ＨＳ６ＳＴ１、ＡＲＭＣ６、ＴＨ１Ｌ，ＰＳＭＥ１、ＧＰＣ１、ＥＤＣ４、ＰＲＣ１、ＮＡＴ６、ＥＥＦ１ＡＬ３、ＮＰ＿６１２４８０．１、ＰＬＸＮＡ２、ＥＬＭＯ２及びＮＤＵＦＳ２を含む群から選択される遺伝子によってコードされる発現産物であるキットである。
上記に概略したように、本発明の主題は、マーカーが非応答者を識別するために検出され使用される方法である。本発明のさらなる実施形態は、これらの（複数の）マーカーの検出が応答者の指標となる、（複数の）マーカーの提供である。
このように、本発明の主題は、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断する方法であって、
該患者の体液又は排泄物において、１以上のバイオマーカータンパク質に対する（複数の）免疫グロブリンを検出することを含み、バイオマーカータンパク質はＩＲＡＫ１及びＣ２０ｏｒｆ１４９を含む群から選択される遺伝子の不正確な読み枠（ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ）における発現産物から推定される人工ペプチドであり、該（複数の）免疫グロブリンの少なくとも一つに対して陽性である個体は応答者として分類される、
方法である。
上記に示した方法の好ましい態様では、個体は、該（複数の）免疫グロブリンの検出に基づいて二つのカテゴリーのうちの一つに分類され、該免疫グロブリンの少なくとも一つに対して陽性である個体は応答者として分類され、該検出される（複数の）免疫グロブリンのいずれに対しても陰性である個体は非応答者として分類される。
本発明の抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断する方法の好ましい態様では、バイオマーカータンパク質群は、ＰＳＣＤ２Ｌ及びＰＰＩＡを含む群から選択される遺伝子によってコードされる少なくとも一つの他の発現産物をさらに含む。
別の好ましい実施形態では、バイオマーカー群の全ての要素が検出され、当該群は、遺伝子の不正確な読み枠における発現産物から推定される人工ペプチドも、ＩＲＡＫ１及びＣ２０ｏｒｆ１４９、並びにＰＳＣＤ２Ｌ及びＰＰＩＡ遺伝子によってコードされる発現産物も含む。
検出される（複数の）免疫グロブリンは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ及びＩｇＭから選択されても良い。好ましい実施形態では、検出される（複数の）免疫グロブリンは、ＩｇＡ又はＩｇＧである。最も好ましい実施形態では、免疫グロブリンはＩｇＧである。検出される（複数の）免疫グロブリンは、ＩｇＡリウマチ因子には関係していない。
本発明の方法の主題は、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断する方法であって、該（複数の）免疫グロブリンがＩｇＡ及び／又はＩｇＧである方法である。抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断する方法であって、該（複数の）免疫グロブリンの少なくとも一つに対して陽性である個体は応答者として分類される方法の下では、ＩｇＧが特に好ましい。
各セットのタンパク質は、治療前の応答性を予測することができるだけでなく、治療中も予測可能である。このように、セットの一つ以上のタンパク質に基づいた診断アッセイは、事前に、治療の決定及び抗ＴＮＦ治療応答者及び非応答者の識別について、臨床医を支援するだろう。
評価されるべき、個体からの体液及び／又は排泄物は、血液、唾液、涙液、滑液、髄液、血漿、尿及び糞便を含む群から選択されてもよい。
抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は受けている個体は、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、脊椎関節症、関節リウマチ等の自己免疫性状態を罹患するものであってよい。
本発明の方法は、特に、関節リウマチを罹患している個体に適している。
本発明の主題は、また、１以上のバイオマーカータンパク質を含む、抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断するためのキットであって、バイオマーカータンパク質が、ＩＲＡＫ１及びＣ２０ｏｒｆ１４９を含む群から選択される遺伝子の不正確な読み枠における発現産物から推定される人工ペプチドであるキットである。
本発明の抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断するためのキットの好ましい実施形態では、バイオマーカータンパク質群は、ＰＳＣＤ２Ｌ及びＰＰＩＡを含む群から選択される遺伝子によってコードされる少なくとも一つの他の発現産物をさらに含む。
別の好ましい実施形態では、バイオマーカー群の全ての要素が検出され、当該群は、遺伝子の不正確な読み枠における発現産物から推定される人工ペプチドも、ＩＲＡＫ１及びＣ２０ｏｒｆ１４９、並びにＰＳＣＤ２Ｌ及びＰＰＩＡ遺伝子によってコードされる発現産物も含む。
本発明の別の実施形態では、本発明によるキット及び方法は、例えば、自己免疫疾患のための１以上の公知の診断マーカーをさらに含んでも良い。好ましい実施形態では、当該キットは、また、関節リウマチのための他の公知の診断マーカーを含んでも良い。
上記タンパク質、タンパク質セット／キットは、当業者に知られる異なるアッセイの種類で実施されても良い。
検出される免疫グロブリンは、血液、唾液、涙液、滑液、髄液、血漿、尿、糞便等の体液及び排泄物の中に存在するか、又はそれら体液及び排泄物から分離される。
診断アッセイは、
−酵素反応
−発光
−蛍光
−放射性化学物質
に基づいたアッセイ方法に限定されないが、これらを含む、診断分野において適用されるいかなる種類でもあることができる。
好ましい検出方法は、試験紙によるテスト、ラジオイムノアッセイ、化学発光免疫測定法、蛍光免疫測定法、免疫ブロット分析、酵素免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ルミネックスによるビードアレイ（Luminex-based bead arrays）、及びタンパク質マイクロアレイ測定法（protein microarray assay）を含む。
アッセイタイプは、さらに、マイクロタイタープレートに基づくもの、チップに基づくもの、ビーズに基づくものであることができ、バイオマーカータンパク質は、その表面に付着することもでき、あるいは溶液中に存在することもできる。
アッセイは、均一系又は不均一系アッセイ、サンドウィッチアッセイ、競合及び非競合アッセイであることができる（免疫学的測定法ハンドブック、イーディ．デービッド・ワイルド、エルセビア社、オックスフォード；第３版（2005年5月）ISBN-13: 978-0080445267;ハルツチグ・シーら、カレント・オピニオン・ケミカルバイオロジー、2006年２月;10(1):4-10. PMID: 16376134（The Immunoassay Handbook, Ed. David Wild, Elsevier LTD, Oxford; 3rd ed. (May 2005), ISBN-13: 978-0080445267; Hultschig C et al., Curr Opin Chem Biol. 2006 Feb;10(1):4-10. PMID: 16376134)）。
ＴＮＦα治療は、必要とされる個体へのＴＮＦ阻害剤の投与によって行われる。ＴＮＦ阻害剤は、溶解性かつ細胞膜関連型のＴＮＦαに結合する生物学的製剤であり、ＴＮＦαのＴＮＦ−ＲＩ／ＩＩ細胞表面受容体への結合を回避することにより、ＴＮＦの炎症誘発効果を中和する。ＴＮＦ阻害剤は、抗ＴＮＦα抗体又は受容体分子であることができるし、他の種類であることもできる。本発明によるＴＮＦ阻害剤の本質的要素は、細胞上のＴＮＦ受容体にＴＮＦが結合する前に、ＴＮＦを捕捉する能力である。
本発明の主題は、また、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体の抗ＴＮＦα治療に対する応答性を評価するための、本発明による、バイオマーカータンパク質及び／又はタンパク質セット、並びにこれらのバイオマーカータンパク質及び／又はタンパク質セットを含むキットの使用である。
ＲＡＢ１１Ｂ遺伝子（表１、Ｎｏ．１）のＤＮＡ配列である配列番号１を示す。 ＰＰＰ２Ｒ１Ａ遺伝子（表１、Ｎｏ．２）のＤＮＡ配列である配列番号２を示す。 ＰＰＰ２Ｒ１Ａ遺伝子（表１、Ｎｏ．２）のＤＮＡ配列である配列番号３を示す。 ＫＰＮＢ１遺伝子（表１、Ｎｏ．３）のＤＮＡ配列である配列番号４を示す。 ＣＯＧ４遺伝子（表１、Ｎｏ．４）のＤＮＡ配列である配列番号５を示す。 ＣＯＧ４遺伝子（表１、Ｎｏ．４）のＤＮＡ配列である配列番号６を示す。 ＣＯＧ４遺伝子（表１、Ｎｏ．４）のＤＮＡ配列である配列番号７を示す。 ＣＯＧ４遺伝子（表１、Ｎｏ．４）のＤＮＡ配列である配列番号８を示す。 ＦＤＦＴ１遺伝子（表１、Ｎｏ．５）のＤＮＡ配列である配列番号９を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のＤＮＡ配列である配列番号１０を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のＤＮＡ配列である配列番号１１を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のＤＮＡ配列である配列番号１２を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のＤＮＡ配列である配列番号１３を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のＤＮＡ配列である配列番号１４を示す。 ＣＴＮＮＤ２遺伝子（表１、Ｎｏ．７）のＤＮＡ配列である配列番号１５を示す。 ＣＴＮＮＤ２遺伝子（表１、Ｎｏ．７）のＤＮＡ配列である配列番号１６を示す。 ＣＴＮＮＤ２遺伝子（表１、Ｎｏ．７）のＤＮＡ配列である配列番号１６を示す。 ＮＳＭＣＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．８）のＤＮＡ配列である配列番号１７を示す。 ＮＳＭＣＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．８）のＤＮＡ配列である配列番号１８を示す。 ＮＳＭＣＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．８）のＤＮＡ配列である配列番号１９を示す。 ＫＴＥＬＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．９）のＤＮＡ配列である配列番号２０を示す。 ＨＳ６ＳＴ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１０）のＤＮＡ配列である配列番号２１を示す。 ＡＲＭＣ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１１）のＤＮＡ配列である配列番号２２を示す。 ＡＲＭＣ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１１）のＤＮＡ配列である配列番号２３を示す。 ＡＲＭＣ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１１）のＤＮＡ配列である配列番号２４を示す。 ＡＲＭＣ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１１）のＤＮＡ配列である配列番号２５を示す。 ＴＨ１Ｌ遺伝子（表１、Ｎｏ．１２）のＤＮＡ配列である配列番号２６を示す。 ＰＳＭＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１３）のＤＮＡ配列である配列番号２７を示す。 ＰＳＭＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１３）のＤＮＡ配列である配列番号２８を示す。 ＧＰＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１４）のＤＮＡ配列である配列番号２９を示す。 ＥＤＣ４遺伝子（表１、Ｎｏ．１５）のＤＮＡ配列である配列番号３０を示す。 ＥＤＣ４遺伝子（表１、Ｎｏ．１５）のＤＮＡ配列である配列番号３０を示す。 ＥＤＣ４遺伝子（表１、Ｎｏ．１５）のＤＮＡ配列である配列番号３１を示す。 ＥＤＣ４遺伝子（表１、Ｎｏ．１５）のＤＮＡ配列である配列番号３１を示す。 ＰＲＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１６）のＤＮＡ配列である配列番号３２を示す。 ＰＲＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１６）のＤＮＡ配列である配列番号３３を示す。 ＰＲＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１６）のＤＮＡ配列である配列番号３４を示す。 ＮＡＴ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１７）のＤＮＡ配列である配列番号３５を示す。 ＮＡＴ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１７）のＤＮＡ配列である配列番号３６を示す。 ＮＡＴ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１７）のＤＮＡ配列である配列番号３７を示す。 ＥＥＦ１ＡＬ３遺伝子（表１、Ｎｏ．１８）のＤＮＡ配列である配列番号３８を示す。 ＮＰ＿６１２４８０．１遺伝子（表１、Ｎｏ．１９）のＤＮＡ配列である配列番号３９を示す。 ＰＬＸＮＡ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２０）のＤＮＡ配列である配列番号４０を示す。 ＰＬＸＮＡ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２０）のＤＮＡ配列である配列番号４０を示す。 ＰＬＸＮＡ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２０）のＤＮＡ配列である配列番号４１を示す。 ＰＬＸＮＡ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２０）のＤＮＡ配列である配列番号４１を示す。 ＥＬＭＯ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２１）のＤＮＡ配列である配列番号４２を示す。 ＥＬＭＯ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２１）のＤＮＡ配列である配列番号４３を示す。 ＥＬＭＯ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２１）のＤＮＡ配列である配列番号４４を示す。 ＥＬＭＯ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２１）のＤＮＡ配列である配列番号４５を示す。 ＮＤＵＦＳ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２２）のＤＮＡ配列である配列番号４６を示す。 ＮＤＵＦＳ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２２）のＤＮＡ配列である配列番号４７を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のＤＮＡ配列である配列番号４８を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のＤＮＡ配列である配列番号４９を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のＤＮＡ配列である配列番号５０を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のＤＮＡ配列である配列番号５１を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のＤＮＡ配列である配列番号５２を示す。 Ｃ２０ｏｒｆ１４９遺伝子（表１、Ｎｏ．２４）のＤＮＡ配列である配列番号５３を示す。 Ｃ２０ｏｒｆ１４９遺伝子（表１、Ｎｏ．２４）のＤＮＡ配列である配列番号５４を示す。 Ｃ２０ｏｒｆ１４９遺伝子（表１、Ｎｏ．２４）のＤＮＡ配列である配列番号５５を示す。 ＰＣＳＤ２Ｌ遺伝子（表１、Ｎｏ．２５）のＤＮＡ配列である配列番号５６を示す。 ＰＣＳＤ２Ｌ遺伝子（表１、Ｎｏ．２５）のＤＮＡ配列である配列番号５７を示す。 ＰＰＩＡ遺伝子（表１、Ｎｏ．２６）のＤＮＡ配列である配列番号５８を示す。 ＲＡＢ１１Ｂ遺伝子（表１、Ｎｏ．１）のタンパク質配列である配列番号５９を示す。 ＰＰＰ２Ｒ１Ａ遺伝子（表１、Ｎｏ．２）のタンパク質配列である配列番号６０を示す。 ＰＰＰ２Ｒ１Ａ遺伝子（表１、Ｎｏ．２）のタンパク質配列である配列番号６１を示す。 ＫＰＮＢ１遺伝子（表１、Ｎｏ．３）のタンパク質配列である配列番号６２を示す。 ＣＯＧ４遺伝子（表１、Ｎｏ．４）のタンパク質配列である配列番号６４を示す。 ＣＯＧ４遺伝子（表１、Ｎｏ．４）のタンパク質配列である配列番号６５を示す。 ＣＯＧ４遺伝子（表１、Ｎｏ．４）のタンパク質配列である配列番号６６を示す。 ＣＯＧ４遺伝子（表１、Ｎｏ．４）のタンパク質配列である配列番号６７を示す。 ＦＤＦＴ１遺伝子（表１、Ｎｏ．５）のタンパク質配列である配列番号６８を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のタンパク質配列である配列番号６９を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のタンパク質配列である配列番号７０を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のタンパク質配列である配列番号７１を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のタンパク質配列である配列番号７２を示す。 ＰＥＣＩ遺伝子（表１、Ｎｏ．６）のタンパク質配列である配列番号７３を示す。 ＣＴＮＮＤ２遺伝子（表１、Ｎｏ．７）のタンパク質配列である配列番号７４を示す。 ＣＴＮＮＤ２遺伝子（表１、Ｎｏ．７）のタンパク質配列である配列番号７５を示す。 ＮＳＭＣＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．８）のタンパク質配列である配列番号７６を示す。 ＮＳＭＣＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．８）のタンパク質配列である配列番号７７を示す。 ＮＳＭＣＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．８）のタンパク質配列である配列番号７８を示す。 ＫＴＥＬＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．９）のタンパク質配列である配列番号７９を示す。 ＨＳ６ＳＴ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１０）のタンパク質配列である配列番号８０を示す。 ＡＲＭＣ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１１）のタンパク質配列である配列番号８１を示す。 ＡＲＭＣ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１１）のタンパク質配列である配列番号８２を示す。 ＡＲＭＣ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１１）のタンパク質配列である配列番号８３を示す。 ＡＲＭＣ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１１）のタンパク質配列である配列番号８４を示す。 ＴＨ１Ｌ遺伝子（表１、Ｎｏ．１２）のタンパク質配列である配列番号８５を示す。 ＰＳＭＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１３）のタンパク質配列である配列番号８６を示す。 ＰＳＭＥ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１３）のタンパク質配列である配列番号８７を示す。 ＧＰＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１４）のタンパク質配列である配列番号８８を示す。 ＥＤＣ４遺伝子（表１、Ｎｏ．１５）のタンパク質配列である配列番号８９を示す。 ＥＤＣ４遺伝子（表１、Ｎｏ．１５）のタンパク質配列である配列番号９０を示す。 ＰＲＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１６）のタンパク質配列である配列番号９１を示す。 ＰＲＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１６）のタンパク質配列である配列番号９２を示す。 ＰＲＣ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１６）のタンパク質配列である配列番号９３を示す。 ＮＡＴ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１７）のタンパク質配列である配列番号９４を示す。 ＮＡＴ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１７）のタンパク質配列である配列番号９５を示す。 ＮＡＴ６遺伝子（表１、Ｎｏ．１７）のタンパク質配列である配列番号９６を示す。 ＥＥＦ１ＡＬ３遺伝子（表１、Ｎｏ．１８）のタンパク質配列である配列番号９７を示す。 ＮＰ＿６１２４８０．１遺伝子（表１、Ｎｏ．１９）のタンパク質配列である配列番号９８を示す。 ＰＬＸＮＡ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２０）のタンパク質配列である配列番号９９を示す。 ＰＬＸＮＡ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２０）のタンパク質配列である配列番号１００を示す。 ＥＬＭＯ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２１）のタンパク質配列である配列番号１０１を示す。 ＥＬＭＯ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２１）のタンパク質配列である配列番号１０２を示す。 ＥＬＭＯ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２１）のタンパク質配列である配列番号１０３を示す。 ＥＬＭＯ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２１）のタンパク質配列である配列番号１０４を示す。 ＮＤＵＦＳ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２２）のタンパク質配列である配列番号１０５を示す。 ＮＤＵＦＳ２遺伝子（表１、Ｎｏ．２２）のタンパク質配列である配列番号１０６を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のタンパク質配列である配列番号１０７を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のタンパク質配列である配列番号１０８を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のタンパク質配列である配列番号１０９を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のタンパク質配列である配列番号１１０を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）のタンパク質配列である配列番号１１１を示す。 Ｃ２０ｏｒｆ１４９遺伝子（表１、Ｎｏ．２４）のタンパク質配列である配列番号１１２を示す。 Ｃ２０ｏｒｆ１４９遺伝子（表１、Ｎｏ．２４）のタンパク質配列である配列番号１１３を示す。 Ｃ２０ｏｒｆ１４９遺伝子（表１、Ｎｏ．２４）のタンパク質配列である配列番号１１４を示す。 ＰＣＳＤ２Ｌ遺伝子（表１、Ｎｏ．２５）のタンパク質配列である配列番号１１５を示す。 ＰＣＳＤ２Ｌ遺伝子（表１、Ｎｏ．２５）のタンパク質配列である配列番号１１６を示す。 ＰＰＩＡ遺伝子（表１、Ｎｏ．２６）のタンパク質配列である配列番号１１７を示す。 ＨＳ６ＳＴ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１０）の不正確な読み枠から推定されるタンパク質配列である配列番号１１８を示す。 ＩＲＡＫ１遺伝子（表１、Ｎｏ．２３）の不正確な読み枠から推定されるタンパク質配列である配列番号１１９を示す。 Ｃ２０ｏｒｆ１４９遺伝子（表１、Ｎｏ．２４）の不正確な読み枠から推定されるタンパク質配列である配列番号１２０を示す。 Ｃ２０ｏｒｆ１４９遺伝子（表１、Ｎｏ．２４）の不正確な読み枠から推定されるタンパク質配列である配列番号１２１を示す。 ＨＳ６ＳＰ１遺伝子（表１、Ｎｏ．１０）の不正確な読み枠から推定されるタンパク質配列である配列番号１２２を示す。
本発明の主題であるタンパク質のセットは、タンパク質マイクロアレイにおいて血清スクリーニング実験を行うことによって発見された。該タンパク質マイクロアレイは、胎児脳ｃＤＮＡライブラリーからクローン化されたヒト遺伝子断片を発現する、＞３８．０００の個々のE. coli クローンからなる。これらの断片は、完全長タンパク質及びそれらの断片、並びに不正確な読み枠における翻訳産物から生じる人工ペプチドであり得る。スクリーニングのための技術は、マックスプランク分子遺伝学研究所（ＭＰＩ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）で開発されたものであり、先行技術（ブソウ・ケーら、核酸リサーチ1998年１１月 1; 26(21):5007-8. PMID: 9776767；ブソウ・ケーら、ゲノミクス、 2000年４月 1; 65(1):1-8. PMID: 10777659（Bussow K, et al. Nucleic Acids Res. 1998 Nov 1; 26(21):5007-8. PMID: 9776767; Bussow K, et al. Genomics 2000 Apr 1; 65(1):1-8. PMID: 10777659)） を構成するものであり、それ以来、複数の科学出版物(例えば、ホルン・エスら、プロテオミクス、2006年１月; 6(2):605-13. PMID: 16419013;ルーキング・エーら、モレキュラー・アンド・セルラー・プロテオミクス、2005年9月; 4(9):1382-90. PMID: 15939964（Horn S, et al. Proteomics. 2006 Jan; 6(2):605-13. PMID: 16419013; Lueking A, et al. Mol Cell Proteomics. 2005 Sep; 4(9):1382-90. PMID: 15939964)）において応用されている。
上記原論文に記載される方法に対する唯一の修正は、以下に記載の通り、患者の血清とのインキュベーション、及び、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ及びＩｇＤ等の異なった免疫グロブリンアイソタイプに対する特定の二次抗体の使用である。
患者血清は、ブロッキング・バッファー（３％粉乳／ＴＢＳＴ）において１：４０に希釈し、オービタルシェイカー上で、ゆっくりとした動きで、室温で一晩インキュベートした。インキュベーションの後、フィルターを、２０分間を３回、ＴＢＳＴにおいて洗浄し、次いで、ブロッキング・バッファーにおいて１：１０００のアルカリフォスファターゼで標識した抗ヒトＩｇＧ又は抗ヒトＩｇＡ二次抗体（マウス）を用いて、１時間、室温で、二度目のインキュベーションを行った。マイクロアレイ（ＰＶＤＦフィルター）上の陽性シグナルは、記載するとおり記録し、３８４ウェル・マイクロタイター・プレートに保存された元のE. coliクローンに関連付けた。マイクロアレイ上のシグナルに対応するE. coliクローンについて、挿入物の情報を得るためにシーケンスを行い、それによって、その遺伝子断片、翻訳産物を患者の血清によって確認した。これらの断片は、完全長タンパク質及びそれらの断片、並びに枠外翻訳産物（out-of frame-translation product）から生じた人工ペプチドであり得る。
タンパク質マイクロアレイは、治療前及び治療後において、抗ＴＮＦα治療（アダリムマブ（Adalimumab）（登録商標）；ヒュミラ（Humira））の応答者及び非応答者の患者の血清のプールでスクリーニングした。応答者及び非応答者の患者を、２８の関節を含む修正疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）を用いたヨーロッパリウマチ連盟基準(the European League Against Rheumatism criteria)に従い、１年後（又は脱落時）に評価した臨床反応に応じて分類した。ＤＡＳ２８スコア及びヨーロッパリウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）応答基準は、ＲＡを罹患した患者において、疾患活動性及び治療反応を記録するために広く用いられている（バン・ゲステル・エーエムら、関節炎及びリウマチ1996; 39:34-40. PMID:（Van Gestel AM et al. Arthritis Rheum 1996; 39:34-40. PMID:））。
ＤＡＳ２８は、ＲＡを罹患した患者のために、開発され、有効化され、疾患活動性に加えて、それは、また、妥当な精度で患者の満足度を反映している。この総合指数は、４つの項目、すなわち、腫脹関節数(swollen joint count; SJC)、圧痛関節数(tender joint count; TJC)、一般的健康（general health;GH）の患者の評価の視覚的アナログ尺度（visual analog scale;VAS）、及び赤血球沈降速度（ＥＳＲ；最初の１時間）を含み、これらは、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）応答基準の一部でもある。
＜使用した患者の血清の説明＞
各３人の患者を含む２つのＲＡ患者集団からのＤＡＳ２８値を比較し、治療前及び治療後におけるこれら患者の血清を、タンパク質マイクロアレイをスクリーニングするために用いた。ＲＡ集団１（ＲＡ１）は治療応答患者からなり、ＲＡ集団２（ＲＡ２）は、治療非応答者である、同時期の間に見られた年齢及び性別がマッチした患者からなる。項目の重み付け、因子荷重、及び内部整合性は、因子分析、主成分分析、及びクローンバックのアルファ(Cronback's alpha)の計算によって評価した。治療前当初の応答者群におけるＤＡＳ２８スコアの範囲は、平均値４,８３で４．４〜６であり、非応答者においては、平均値６,２で４,１〜８,６であった。応答者は、治療の間、２,３６の平均的変化が伴ったのに対し、非応答者群では、ＤＡＳ２８における平均的変化は無かった。
表１（表１Ａ及び表１Ｂからなる）は、発現産物が、抗ＴＮＦα治療を受けている上記患者群の抗ＴＮＦα抗体治療（アダリムマブ（Adalimumab）；ヒュミラ（Humira））に対する応答性を予測することが判明した、バイオマーカータンパク質、及び不正確な読み枠における翻訳産物から生じる人工ペプチドを表す、遺伝子の概略リストを示す。

Claims (5)

  1. 抗ＴＮＦα治療に対する応答性を評価するために、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断するために１以上のバイオマーカータンパク質に対する１以上の免疫グロブリンを検出する方法であって、
    該患者の血液又は血漿において、１以上のバイオマーカータンパク質に対する１以上の免疫グロブリンを検出することを含み、
    バイオマーカータンパク質は、IRAK1及びC20orf149を含む群から選択される遺伝子の不正確な読み枠における発現産物から推定される人工ペプチドであり、ここで前記バイオマーカータンパク質は、配列番号１１９、配列番号１２０及び配列番号１２１からなる群から選択される配列を有し、
    該１以上の免疫グロブリンの少なくとも１つに対して陽性である個体は、応答者として分類され、
    前記１以上の免疫グロブリンがＩｇＧである、方法。
  2. 前記バイオマーカータンパク質群が、PSCD2L及びPPIAを含む群から選択される遺伝子によってコードされる少なくとも１つの他の発現産物をさらに含む、請求項１に記載の１以上のバイオマーカータンパク質に対する１以上の免疫グロブリンを検出する方法。
  3. 前記個体は関節リウマチを罹患している、請求項１又は２に記載の１以上のバイオマーカータンパク質に対する１以上の免疫グロブリンを検出する方法。
  4. 抗ＴＮＦ治療に対する応答性を評価するための、抗ＴＮＦα治療を受けようとする、又は、当該治療を受けている個体を診断するためのキットであって、
    ＩｇＧを検出するためのキットであり、
    １以上のバイオマーカータンパク質を含み、
    バイオマーカータンパク質が、IRAK1及びC20orf149を含む群から選択される遺伝子の不正確な読み枠における発現産物から推定される人工ペプチドであり、ここで前記バイオマーカータンパク質は、配列番号１１９、配列番号１２０及び配列番号１２１からなる群から選択される配列を有する、キット。
  5. 前記バイオマーカータンパク質群が、PSCD2L及びPPIAを含む群から選択される遺伝子によってコードされる少なくとも１つのほかの発現産物をさらに含む、請求項４に記載のキット。
JP2014004083A 2007-10-31 2014-01-14 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー Expired - Fee Related JP5914536B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07119810A EP2056110A1 (en) 2007-10-31 2007-10-31 Biomarker for the prediction of responsiveness to an anti-tumour necrosis factor alpha (TNF) treatment
EP07119810.5 2007-10-31

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010531537A Division JP5740155B2 (ja) 2007-10-31 2008-10-31 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014074723A JP2014074723A (ja) 2014-04-24
JP5914536B2 true JP5914536B2 (ja) 2016-05-11

Family

ID=39473293

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010531537A Expired - Fee Related JP5740155B2 (ja) 2007-10-31 2008-10-31 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー
JP2014004083A Expired - Fee Related JP5914536B2 (ja) 2007-10-31 2014-01-14 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー
JP2014145938A Expired - Fee Related JP5914587B2 (ja) 2007-10-31 2014-07-16 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010531537A Expired - Fee Related JP5740155B2 (ja) 2007-10-31 2008-10-31 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014145938A Expired - Fee Related JP5914587B2 (ja) 2007-10-31 2014-07-16 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー

Country Status (9)

Country Link
US (3) US9052312B2 (ja)
EP (3) EP2056110A1 (ja)
JP (3) JP5740155B2 (ja)
AU (1) AU2008320822B2 (ja)
CA (1) CA2703837C (ja)
DK (1) DK2205975T3 (ja)
ES (1) ES2671895T3 (ja)
NO (1) NO2205975T3 (ja)
WO (1) WO2009056633A2 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2056110A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Biomarker for the prediction of responsiveness to an anti-tumour necrosis factor alpha (TNF) treatment
EP2439534A1 (en) 2010-10-08 2012-04-11 TXCell Method for assessing the efficacy of a TR1 cell therapy in asubject
GB201302036D0 (en) * 2013-02-05 2013-03-20 Queen Mary & Westfield College Diagnosis
CN109718378B (zh) * 2017-10-31 2021-08-10 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 Kpnb1抑制剂和蛋白降解途径抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281061A (en) * 1979-07-27 1981-07-28 Syva Company Double antibody for enhanced sensitivity in immunoassay
EP2258726A1 (en) * 1995-06-14 2010-12-08 The Regents of the University of California High affinity human antibodies to c-erbB-2
AU3395900A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
CA2400638A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 Human Genome Sciences, Inc. 7 human ovarian and ovarian cancer associated proteins
US20030166531A1 (en) 2001-02-16 2003-09-04 Genetics Institute, Inc. Methods for modulating an immune response by modulating the interaction between CTLA4 and PP2A
CA2444696A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides and polypeptides associated with the nf-kb pathway
AU2003223683A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Georgetown University Peripheral-type benzodiazepine receptor expression level as an index of organ damage and regeneration
US20030228690A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-11 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of IL-1 receptor-associated kinase-1 expression
DE10234524A1 (de) 2002-07-24 2004-02-12 Oligene Gmbh Nukleinsäurearray
DE602004023096D1 (de) * 2003-08-07 2009-10-22 Hoffmann La Roche Ra antigene peptide
WO2005019258A2 (en) * 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
GB0406415D0 (en) * 2004-03-22 2004-04-21 Inst Of Cancer Res The Materials and methods for treatment of cancer
JP4411416B2 (ja) * 2004-11-09 2010-02-10 独立行政法人理化学研究所 関節リウマチ診断における抗シトルリン化コラーゲン・タイプｉコラーゲンの利用
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
CA2589055A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Veridex Llc Methods for assessing patients with acute myeloid leukemia
FR2882763B1 (fr) * 2005-03-01 2007-05-18 Biomerieux Sa Procede pour le pronostic d'une reponse a un traitement
US20070148704A1 (en) * 2005-10-06 2007-06-28 Ursula Klause Anti-CCPand antinuclear antibodies in diagnosis of rheumatoid arthritis
DE102006003782A1 (de) * 2006-01-25 2007-08-02 Protagen Ag Immunadsorptionstherapie mittels Autoantigenen
EP2008213A1 (en) * 2006-04-07 2008-12-31 Academisch Ziekenhuis Leiden h.o.d.n. LUMC Systems and methods for predicting an individual's risk of developing rheumatoid arthritus
ATE518011T1 (de) * 2006-04-07 2011-08-15 Hitachi Chemical Co Ltd Erhöhte expression von t- zellenrezeptorvermittelter tumornekrosefaktorsuperfamilie und chemokin-mrna in peripheren blut leukozyten bei patienten mit morbus& xa;crohn
EP2008100A4 (en) * 2006-04-18 2009-12-16 Univ Leland Stanford Junior ESTABLISHING ANTIBODY PROFILES FOR DETERMINING PATIENT SENSITIVITY TO TREATMENT
EP2056110A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Biomarker for the prediction of responsiveness to an anti-tumour necrosis factor alpha (TNF) treatment

Also Published As

Publication number Publication date
US9052312B2 (en) 2015-06-09
ES2671895T3 (es) 2018-06-11
US20150338411A1 (en) 2015-11-26
AU2008320822A1 (en) 2009-05-07
JP2015001534A (ja) 2015-01-05
US9880168B2 (en) 2018-01-30
CA2703837A1 (en) 2009-05-07
EP2205975B1 (en) 2018-03-14
AU2008320822B2 (en) 2014-09-18
US20150024973A1 (en) 2015-01-22
EP3407066A1 (en) 2018-11-28
US10041947B2 (en) 2018-08-07
NO2205975T3 (ja) 2018-08-11
US20110045490A1 (en) 2011-02-24
WO2009056633A3 (en) 2009-12-17
DK2205975T3 (en) 2018-06-06
WO2009056633A2 (en) 2009-05-07
JP5740155B2 (ja) 2015-06-24
CA2703837C (en) 2018-07-31
JP5914587B2 (ja) 2016-05-11
JP2014074723A (ja) 2014-04-24
JP2011501203A (ja) 2011-01-06
EP2205975A2 (en) 2010-07-14
EP2056110A1 (en) 2009-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nordal et al. Calprotectin (S100A8/A9) has the strongest association with ultrasound-detected synovitis and predicts response to biologic treatment: results from a longitudinal study of patients with established rheumatoid arthritis
US8058013B2 (en) Assessing risk of disease progression in rheumatoid arthritis patients
EP1721162B1 (en) Method of assessing rheumatoid arthritis by measuring anti-ccp and serum amyloid a
CA2546312C (en) Method of assessing rheumatoid arthritis by measuring anti-ccp and interleukin 6
JP5706817B2 (ja) ループスのためのバイオマーカー
JP5914587B2 (ja) 抗腫瘍壊死因子アルファ（ｔｎｆ）治療に対する応答性の予想のためのバイオマーカー
JP5792637B2 (ja) 関節炎状態を特徴づけるための組成物および方法
JP2018519499A (ja) 慢性腎疾患の発症のリスクを予測するための方法
US20110151581A1 (en) Trigger assay for differentiating between rheumatic and non-rheumatic disorders
ES2642723A1 (es) Uso de los niveles de anticuerpos anti-CD26 como biomarcadores de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias.
JP4734647B2 (ja) 胸腺腫合併重症筋無力症の診断方法
BR112021015596A2 (pt) Distúrbios mediados pelo interferon tipo i
JP6687391B2 (ja) リウマチ性関節炎（ｒａ）の存在を決定するためのサンプルの測定方法
WO2021087116A1 (en) Biomarkers of early osteoarthritis
AU2014277709B2 (en) Biomarker for the prediction of responsiveness to an anti-tumour necrosis factor alpha (TNF) treatment
RU2815973C2 (ru) Нарушения, опосредованные интерфероном i типа
CA2894746A1 (en) Biomarker and use thereof
Nordal et al. and Hilde Berner Hammer4

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140826

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140909

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20141127

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20141202

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150105

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150205

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150309

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150721

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151120

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151225

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151224

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20151225

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20160122

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160315

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160404

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5914536

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees