JP5911813B2 - Cd20に対するモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、35 USC §119下に、2010年3月4日に出願された米国仮出願番号第61/310,440号(この内容は出典明示により本明細書に包含させる)の優先権の利益を主張する。
本発明は、一般的に、例えば、哺乳動物における、および特にペット、例えば、イヌ、ネコおよびウマにおける、疾患の処置のためのCD20に対する部分または変異体を含むモノクローナル抗体に関する。さらに特に、本発明は、CD20と反応し、標的の検出、疾患の診断およびペットの処置のために有用である抗体構築物、および該構築物によってコードされる抗体を提供する。さらに、ペットにおけるB細胞障害の処置のための方法を本明細書に記載している。これらの方法は、B−リンパ球の調節のための標的動物のCD20を標的とする抗CD20抗体の投与に基づく。
免疫グロブリンは、安全、かつ有効な治療剤であることが示されているため、種々の疾患および障害のための治療処置としての免疫グロブリンの使用が、急速に増加している。ヒト使用のために承認された治療モノクローナル抗体は、トラスツマブ(抗原:180kD、HER2/neu)、セツキシマブ(抗原:150kDおよび170kD、EGF受容体)、アレムツズマブ(抗原:21−28kD、CD52)およびリツキシマブ(抗原:35kD、CD20)を含む。さらなる治療タンパク質は、その多数が種々の形態の癌および炎症性関連疾患を標的とする種々の疾患に関して、ヒトにおける使用のための臨床開発の種々のフェーズにある。
本発明は、獣医適用に有用な治療抗体、特にイヌまたはネコまたはウマCD20、例えばイヌCD20に対する抗体、最適化された免疫原性構築物を使用するこのような抗体を作製する方法、およびこのような抗体を使用する処置方法を提供する。
前記の概要および以下の詳細な説明はいずれも、単なる例示および説明であって、請求される本発明を限定しないことと理解されるべきである。本明細書および特許請求の範囲において使用されるとき、単数形は複数形を含み;「または」の使用は、他に記載のない限り、「および/または」を意味することに注意するべきである。したがって、例えば、単数の「対象ポリペプチド」への言及は、複数のこのようなポリペプチドを含み、単数の「薬剤」への言及は、1つ以上の薬剤および当業者に知られているそれらの同等物などへの言及を含む。さらに、本発明は、記載されている特定の態様に限定されず、もちろんそれ自体変化し得ると理解されるべきである。さらに、本発明の範囲は、特許請求の範囲のみによって限定されるため、特定の態様を記載するために使用される用語に限定されることを意図しない。
イヌCD20のいくつか報告されているバージョンが存在する。1つの態様において、イヌCD20は、配列番号:1:
1.1.相補性決定領域およびフレームワーク領域がKabatにしたがって定義されている、前記の態様のいずれかに記載の抗体。
1.2.抗体の定常領域が、ADCC、抗体依存性細胞食作用(ADCP)および補体依存性細胞毒性(CDC)から選択される細胞毒性エフェクター機能を増強させるように修飾されている、前記の態様のいずれかに記載の抗体。
2.イヌまたはネコまたはウマCD20を認識する抗体または抗体フラグメントである抗体2。
2.1.イヌまたはネコまたはウマCD20に対するものである抗体2。
2.2.CD20の1つ以上の細胞外ループの配列を含むペプチドを含むか、または発現する免疫原性構築物に対する抗体由来であるか、または該抗体と実質的に同じ超可変ドメインを有する、抗体2.1。
2.3.CD20を発現する細胞のアポトーシスを誘導する、抗体2−2.2のいずれか。
2.4.CD20を発現する細胞の増殖を抑制する、抗体2−2.3のいずれか。
2.5.抗体依存性細胞介在細胞毒性(ADCC)によるCD20を発現する細胞の死を引き起こす、抗体2−2.4のいずれか。
2.6.補体依存性細胞毒性(CDC)によるCD20を発現する細胞の死を引き起こす、抗体2−2.5のいずれか。
2.7.例えば、配列番号:2のネコCD20に対する抗体である、抗体2−2.6のいずれか。
2.8.例えば、配列番号:1のイヌCD20に対する抗体である、抗体2−2.6のいずれか。
2.9.1つ以上の配列番号:1および配列番号:2の配列から選択される配列を含むペプチドを含むか、または発現する免疫原性構築物に対する抗体由来であるか、または該抗体と実質的に同じ超可変ドメインを有する、抗体2.8。
2.10.イヌCD20の細胞外ループ上のエピトープを特異的に認識する抗体2.8または2.9であって、該エピトープは、配列番号:1の残基74−84、178−188、154−170、140−146,162173、148−159、142−153、148−169、166−177または161−176の1つ以上の配列から選択される配列を含むペプチドを含むか、または発現するCD20の領域を含むか、または該領域内で見られる、抗体2.8または2.9。
2.11.ウマCD20に対する抗体である、抗体2−2.6のいずれか。
2.12.ドナー種抗体由来の超可変配列および標的種由来の定常領域配列を含む、抗体2−2.11のいずれか。
2.13.イヌ化されている、抗体2のいずれか。
2.14.ネコ化されている、抗体2のいずれか。
2.15.ウマ化されている、抗体2のいずれか。
2.16.抗体1−1.35のいずれかのヘテロキメラ抗体である、抗体2.23から2.26のいずれか。
2.17.モノクローナルであり、完全にイヌ抗体である、抗体2のいずれか。
2.18.モノクローナルであり、完全にネコ抗体である、抗体2のいずれか。
2.19.モノクローナルであり、完全にウマ抗体である、抗体2のいずれか。
2.20.配列番号17−43から選択される配列を含む、イヌまたはネコCD20を認識する抗体2のいずれか。
2.21.イヌまたはネコCD20を認識し、配列番号17−43からの少なくとも1つのCDR領域を含む抗体2のいずれか。
2.22.mAbCD20−1、CD20−2、CD20−3、CD20−4、CD20−5およびCD20−6から選択される抗体の結合特性を有する抗体2のいずれか。
2.23.AVD−1からAVD−13から選択される可変ドメイン構造を含む、請求項1−3のいずれかに記載の抗体2のいずれか。
2.24.配列番号:20、21、22、24、25、26、28、32、33、36、37、38、39、41および43から選択される軽鎖および配列番号:17、18、19、23、27、29、30、31、34、35、38、40および42から選択される重鎖を含む抗体2のいずれか。
2.25.ヘテロキメラ抗体である、抗体2のいずれか。
2.26.定常ドメインが、増強したADCCおよび/またはCDCを提供するために選択された配列を含む、抗体または抗体フラグメント。
2.27.イヌCD20に結合し、定常領域がイヌ起源である、抗体2のいずれか。
2.28.ネコCD20に結合し、定常領域がネコ起源である、抗体2のいずれか。
a.標的抗原を発現する異常細胞の存在または異常細胞のレベルにより特徴付けられる疾患または状態に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量のこのような標的抗原に結合する抗体を投与することを含み、該抗体は抗体1または2から選択される、方法。
b.CD20を発現する異常細胞の存在または異常細胞のレベルにより特徴付けられる疾患または状態に罹患している患者を処置する方法であって、治療有効量の抗体1および2から選択される抗体を投与することを含む、方法。
c.患者がイヌである、方法b)。
d.処置される状態がイヌリンパ腫である、方法c)。
e.疾患が、急性炎症、リウマチ性関節炎、移植拒絶反応、喘息、アレルギー性炎症、再狭窄、動脈再狭窄、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、多発性硬化症、乾癬、創傷治癒、エリテマトーデス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、糖尿病、皮膚炎、血栓性血小板減少性紫斑病、脳炎、白血球接着不全症、リウマチ性発熱、乾癬性関節炎、骨関節症、眼の炎症性疾患、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、CNS炎症性疾患、抗原抗体複合体介在疾患、自己免疫性溶血性貧血、虚血性心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、敗血症性ショック、脂質性組織球増殖症および癌からなる群から選択される、方法a)。
f.化学療法の投与をさらに含む、方法a、b、cまたはdまたはe。
g.化学療法が、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、L−アスパラギナーゼ、シトキサンおよびアドリアマイシンから選択される1つ以上の薬剤の投与を含む、方法f。
h.化学療法が、例えば、癌細胞における抗体のADCC効果への干渉を増強または減少させるように、エフェクター細胞を省くか、または増強させる、方法fまたはg。
i.コルチコステロイド、例えば、プレドニゾンの投与をさらに含む、前記方法のいずれか。
j.放射線の投与をさらに含む、前記方法のいずれか。
k.CD20およびCD52に対する抗体の共投与を含む、前記方法のいずれか。
I.イヌCD20のクローニング
イヌCD20遺伝子を哺乳動物発現ベクターにクローニングし、対応するプラスミドDNAを哺乳動物細胞にトランスフェクトすることができる。CD20を発現する細胞を、免疫化および細胞スクリーニングベースのアッセイのために使用することができる。
ネコCD20コード領域を、Mini RNA Isolation Kit(Zymo Research)を使用して、全血から分別した500万のネコPBMCから単離する。一本鎖cDNAを、製造業者の指示にしたがってFirst−Strand Synthesis System for RT−PCR kit(Invitrogen)を使用して、2μgの全RNAから合成する。次に、コード領域を、製造業者の指示にしたがってGoTaq Green Master Mixを使用して、配列番号:3および配列番号:7のプライマーを使用するPCRにより増幅する。サンプルを94℃で5分間変性、次に35サイクル(94℃30s、52℃30s、72℃1分)増幅する。PCR産物を配クローニングし、配列決定する。
イヌCD20に対するモノクローナル抗体を産生するために、CHO−DG44(チャイニーズハムスター卵巣細胞、ジヒドロ葉酸レダクターゼ欠失 ATCC CRL−9096)およびNIH:3T3(ATCC CRL−1658)を、全長イヌCD20タンパク質をコードする発現ベクターでトランスフェクトする。膜貫通受容体の天然構造が維持されるような、CD20含有マグネティック(Magnetic)プロテオリポソーム(Proteoliposome)粒子(MPL)を、免疫化およびパニングのために調製する。簡潔には、エピトープタグを含んだ組換えイヌCD20を、界面活性剤CHAPSOを使用してトランスフェクトCD20発現細胞系から可溶性にし、タンパク質を、エピトープタグを介して電磁ビーズ上に捕獲する。CD20の天然膜構造が維持されるように、界面活性剤の除去中に脂質膜を再構成し、CD20−MPLを創造する。
以下の実施例は、以下で説明されている配列および一般的なパターンを使用して、標準技術にしたがって構築されたヘテロキメラ抗体の一般的な表示を提供する。以下に記載されている実施例において、CDRは、Kabat命名法を使用して定義される。
表1の説明は、別々の免疫グロブリンドメインの隣接する配列を示す、軽鎖(AVD1からAVD10)および重鎖(AVD11からAVD13)抗体に関するヘテロキメラ化の図表示である。さらなる抗体変異体を、ドナー種由来の可変領域を標的種由来の任意の定常ドメインと連結することにより構築する。
表1.
軽鎖および重鎖ヘテロキメラ抗体を構築するために供給源として使用される典型的なフレームワーク配列は、一般的に、米国シリアスナンバー12/584,390およびPCT/US2009/04997(これらの出願を出典明示により本明細書に包含させる)に記載されている。
抗体変異体および/またはそのフラグメントを構築するために供給源として使用される典型的な定常ドメイン配列は、一般的に、国際公開WO2010/110838(この内容を出典明示により本明細書に包含させる)に記載されている。
抗CD20モノクローナル抗体は、非イヌ哺乳動物において産生され、反復投与のために適当ではない。抗体変異体は、標的種由来の配列を含むように産生される。次に、抗体変異体を特性の一団について試験する。
マウス抗イヌCD20抗体を、実施例3に記載されているとおりに修飾する。可変領域を合成オリゴヌクレオチドをアセンブリー(assemble)することにより調製し、可変ドメインの5’−および3’−末端のそれぞれにおいて側面に位置する制限酵素認識部位としてHindIIIおよびNheIを有するpSMARTにクローニングする。次に、アセンブリーさせた産物をプロモーターおよび重鎖定常ドメインを含むか、またはラムダ軽鎖定常ドメインを含む発現ベクターにサブクローニングする。全発現カセットは、得られる抗体産物を分泌経路に向かわせるために、コード配列のすぐ上流および軽鎖および重鎖の両方の可変領域とインフレームにおいて、ヒトサイトメガロウイルス前初期(CMV)プロモーター、kozak配列およびシグナルペプチド配列を含む。ベクターはまた、ラムダイヌ軽鎖定常ドメインおよびイヌ重鎖定常ドメインも含む。
これらのプラスミドを、化学的コンピテント大腸菌細胞(Lucigen)の大腸菌に形質転換し、Luria Broth(LB)培地中で培養し、グリセロール中で貯蔵する。大規模プラスミドDNAを、製造業者(Zymo Research Corp.)により記載されているとおりに調製する。抗体変異体を、無血清条件下でヒト胚腎臓細胞系293F(Invitrogen)において一時的に発現させる。重鎖(VET200 series)および軽鎖(VET100 series)発現ベクターを、293fectin(Invitrogen)を使用して共トランスフェクトし、293F−FreeStyle培養培地(Invitrogen)で培養する。トランスフェクト293培養物は、約5−20mg/Lの組換え抗体を発現した。結合アッセイを上清または上清から精製された組換え抗体で行う。
単離された抗体および抗体変異体のアミノ酸配列を、配列番号:17から配列番号:43として挙げる。
I.CD20に対する抗体変異体はイヌPBMCに結合する
本実施例において、抗体変異体をCD20陽性細胞とインキュベートし、結合した抗体の量を、蛍光標識レポーター試薬にて以下のインキュベーションで評価する。該レポーターは、その後、FACSにより測定される。
表3.イヌPBMCへの抗体変異体の結合
イヌCD20に対する本発明の抗体変異体の結合は、標準免疫学的技術(Veterinary Immunology and Immunopathology 2005,106:179-196; Brousseauら Manual of Immunology Methods, CRC Press, 1998参照)にしたがって、ネコCD20への結合についてFACS分析により評価することができる。
表4
本発明の抗体変異体を、リンパ腫細胞の増殖を改変する能力について試験した。
表5.リンパ腫細胞の増殖に対する抗体変異体の効果
表6.リンパ腫細胞の増殖に対する抗体変異体の効果
本発明の抗体変異体を、イヌCD20に対する結合親和性について比較する。結合親和性は、上記FACS分析により、CHO細胞において発現された組換えイヌCD20に対する結合を測定することにより評価される。アフィニティーは、抗−イヌCD20抗体、CD20−1、CD20−2、CD20−3、CD20−4、CD20−5およびCD20−6に対して、各々1.0nM、8.845nM、76.28nM、77.37nM、1.2nM、63.41nMである。
表7.組換えイヌCD20を発現するCHO細胞を使用する抗CD20抗体変異体のエピトープマッピング
抗イヌCD20抗体CD20−2およびCD20−5の軽鎖遺伝子および重鎖遺伝子の両方を有するベクターを、対応する組換え抗体を発現する細胞系を創造するために、哺乳動物細胞に導入する。本実施例において、PER.C6細胞を哺乳動物細胞として使用する。細胞を、3.0mMのグルタミン(Invitrogen, Gibco, Cat No. 25030-081)を補った化学的に定義された無タンパク質培地CDM4PerMab(Hyclone, Thermo-Scientific, Cat No. SH30871.02)中で培養する。4代継代解凍後、PER.C6細胞を、標準技術を使用して直線化ベクターDNAでのエレクトロポレーションによりトランスフェクトする。ベクターを安定に組み込んでいる細胞を、96ウェルプレート中でウェルあたり0.3細胞の播種密度での限定希釈により、125.0ug/mLのGeneticin(Invitrogen, Cat No. 11811-023)の存在下での生存により選択する。コロニーが見えるようになったとき、最初に、単一のウェルからの単一のクローンを力価および標的に対する結合について測定し、次に、より大きなウェルにスケールアップする。選択されたクローンを、大規模培養において、抗体力価、CD20発現細胞への結合、細胞が2倍になる時間、細胞生存能力および細胞安定性についてさらに評価する。最適な特性を有するクローンを、7.5±0.5%のジメチルスルホキシド(Sigma, Cat No. D2650)を補った培養培地中で冷凍する。
組換え抗イヌCD20抗体の半減期を評価する。本実施例において、抗体CD20−2(VET305)の半減期を、ビーグル犬に静脈内に投与することにより評価する。血液を、抗凝固剤としてエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)で処理された全血として回収された血漿サンプル中のCD20−2の分析のために回収する。酵素結合免疫測定アッセイ(ELISA)を、血漿抗体濃度を決定するために利用する。このアッセイにおいて、96ウェルプレートを、抗体CD20−2の可変ドメインに対するウサギポリクローナル抗体でコーティングする。標準またはサンプル中の抗体CD20−2をポリクローナル抗体により捕獲し、酵素結合抗イヌ二次抗体により検出する。標準の非線形回帰フィットを、血漿中の組換え抗体濃度を決定するために使用する。
3匹のビーグル犬に、5日毎に2.0mg/kgから5.0mg/kgの範囲である抗体CD20−2(VET305)の3連続投与を与える。いくつかの時点で採取した血液サンプルを2000RPMで5分間遠心する。血漿を、抗体レベルのアッセイのために除去する。末梢血白血球および赤血球を含むペレットを、フローサイトメトリーによるリンパ球集団の定量のために、血漿と同等の容量のリン酸塩水(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline, Mediatech, Cat No. 21-030-CM)に再懸濁する。0.1mL容量の細胞調製物を、微量遠心管に分配する。イヌリンパ球表面マーカーCD21に対する特異性を有する標識化モノクローナル抗体をバイアルに加え、Bリンパ球細胞集団を同定する。自己蛍光の決定のために、試薬を加えないさらなるサンプルが含まれる。細胞を蛍光抗体と30分間インキュベートする。次に、赤血球を溶解バッファー(Red Blood Cell Lysis Buffer, Biolegend, Cat No. 420301)を使用して15分間で溶解し、次に洗浄し、Becton Dickinson FACS装置にて分析する。
I.イヌの処置
免疫状態、例えば、リンパ腫、再発性リンパ腫、白血病、肥満細胞 腫瘍、溶血性貧血、関節炎、アトピー性皮膚炎と診断されたイヌに、抗CD20モノクローナル抗体での治療を与える。イヌに1−5mg/kgの抗体を静脈内または皮下に注入し、最初の処置後、処置を週に1回、4−8週間繰り返す。最後の投与から2月後、患者はCD20を発現する細胞の特定の型の減少したレベルを示す。次に、イヌを、8−12週間毎に抗CD20抗体の投与での維持レジメン下で処置する。イヌは静脈内に、皮下に、筋肉内に、または腹腔内に注入され得ることが考慮される。イヌは1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5または5mg/kgの抗体で投与され得ることが考慮される。イヌは1mg/kg体重より小さい用量で抗体を投与され得ることが考慮される。
関節炎と確認されたイヌに、最初の4週間、週に2から3回、1mg/kgの抗CD20抗体処置単独で、またはケアの標準処置と組み合わせて与える。処置に対する臨床反応を、試験エンドポイントでの改善について評価する。改善は以下の1つとして定義される:(i)歩きまたは小走りでの跛行スコアにおける少なくとも1グレードの減少、および/または(ii)触診もしくは操作における痛み、関節動作範囲および関節腫脹に対するスコアにおける少なくとも2グレードの複合減少。全体的跛行、触診もしくは操作における痛み、可動域および関節腫脹は、予定時間で観察し、以下のとおりにスコアリングする:(i)全体的跛行スコアリング(歩きおよび小走りでスコアリングされる)[0=跛行なし、1=軽度の跛行(全ての歩様で床につま先がタッチするイヌ)、2=中程度の跛行(全ての歩様で床につま先がタッチするイヌ)、3=重度の跛行(歩様の少なくとも50%で床につま先がタッチするイヌ)、4=体重負荷の跛行なし(歩様の50%未満で床につま先がタッチするイヌ)];(ii)触診/操作における痛み(非常に大きく影響した肢)[0=痛みなし、または当てはまらない、1=わずかに痛み(ほとんど引っ込めない肢)、2=中程度に痛み(限定的に引っ込める肢)、3=重度に痛み(顕著に引っ込める肢)];(iii)可動域(非常に大きく影響した肢)[0=正常可動域、1=わずかに減少(範囲内で25%未満の減少)、2=中程度の減少(範囲内で25%から50%の減少)、3=重度の減少(範囲内で50%以上の減少)];ならびに(iv)関節腫脹(非常に大きく影響した肢)[0=腫脹なし、または当てはまらない、1=軽度の腫脹(線維症または軽度の触診できる液体性膨張)、2=中程度の腫脹(明白な触診できる中心が柔らかい液体性膨張)、3=重度の腫脹(著しい触診できる中心が柔らかい液体性膨張)]。最後の投与の2月後、患者は全体的改善を示す。次に、イヌを8−12週毎に抗CD20抗体の投与で維持レジメン下で処置する。
免疫状態、例えば、リンパ腫、再発性リンパ腫、白血病、肥満細胞腫瘍、溶血性貧血、関節炎、アトピー性皮膚炎と診断されたネコに、抗CD20モノクローナル抗体での治療を与える。ネコに1−5mg/kgの抗体を静脈内または皮下に注入し、最初の処置後、処置を週に1回、4−8週間繰り返す。最後の投与から2月後、患者はCD20を発現する細胞の特定の型の減少したレベルを示す。次に、ネコを、8−12週間毎に抗CD20抗体の投与での維持レジメン下で処置する。ネコは静脈内に、皮下に、筋肉内に、または腹腔内に注入され得ることが考慮される。ネコは1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5または5mg/kgの抗体で投与され得ることが考慮される。ネコは1mg/kg体重より小さい用量で抗体を投与され得ることが考慮される。
Claims (20)
- イヌまたはネコCD20を認識し、可変ドメインをそれぞれ含む軽鎖および重鎖を含む抗体または抗体フラグメントであって、
該可変ドメインはそれぞれ超可変ドメインを含み、
軽鎖における超可変ドメインは配列番号24、25および39から選択される配列からの3つのCDR領域を含み、CDR領域はKabatにより定義され;
重鎖における超可変ドメインは配列番号23および38から選択される配列からの3つのCDR領域を含み、CDR領域はKabatにより定義される
抗体または抗体フラグメント。 - 軽鎖および重鎖を含む抗体または抗体フラグメントであって、
軽鎖が配列番号24、25および39から選択される配列を含み;
重鎖が配列番号23および38から選択される配列を含む
請求項1に記載の抗体または抗体フラグメント。 - イヌまたはネコCD20を認識し、配列番号23を含む、請求項2に記載の抗体または抗体フラグメント。
- イヌまたはネコCD20を認識し、配列番号24を含む、請求項2に記載の抗体または抗体フラグメント。
- イヌまたはネコCD20を認識し、配列番号25を含む、請求項2に記載の抗体または抗体フラグメント。
- イヌまたはネコCD20を認識し、配列番号38を含む、請求項2に記載の抗体または抗体フラグメント。
- イヌまたはネコCD20を認識し、配列番号39を含む、請求項2に記載の抗体または抗体フラグメント。
- イヌまたはネコCD20を認識し、配列番号:38および配列番号:39を含む、請求項2に記載の抗体または抗体フラグメント。
- AVD−1からAVD−13までから選択される可変ドメイン構造を含む、請求項1から8のいずれかに記載の抗体または抗体フラグメント。
- ヘテロキメラ抗体である、請求項1から9のいずれかに記載の抗体または抗体フラグメント。
- イヌCD20に結合し、定常領域がイヌ起源であるか、またはネコCD20に結合し、定常領域がネコ起源である、請求項1および9から10のいずれかに記載の抗体または抗体フラグメント。
- 定常ドメインが、増強されたADCCおよび/またはCDCを提供するために選択された配列を含む、請求項1から11のいずれかに記載の抗体または抗体フラグメント。
- mAb CD20−1、mAb CD20−2、mAb CD20−5およびmAb CD20−6からなる群から選択される抗体と同じエピトープに結合する、請求項1から12のいずれかに記載の抗体または抗体フラグメント。
- 請求項1から13のいずれかに記載の抗体または抗体フラグメントをコードする核酸。
- CD20を発現する細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患または状態に罹患している動物を処置するための医薬の製造のための、請求項1から13のいずれかに記載の抗体または抗体フラグメントまたは請求項14に記載の核酸の使用。
- 動物がCD20を発現する細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患または状態に罹患していると診断するための組成物の製造のための、請求項1から13のいずれかに記載の抗体または抗体フラグメントまたは請求項14に記載の核酸の使用。
- 疾患または状態が癌または炎症性疾患である、請求項15または16に記載の使用。
- 癌がリンパ腫であり、炎症性疾患が関節炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項17に記載の使用。
- 化学療法薬または第2のモノクローナル抗体である第2の薬物を共に使用する、請求項15から18のいずれかに記載の使用。
- 第2のモノクローナル抗体がCD52に対するモノクローナル抗体である、請求項19に記載の使用。
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