JP5909611B2 - 癌細胞選択的膜透過性ペプチドおよびその利用 - Google Patents
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Description
また、ポリアルギニン残基を含むペプチドを膜透過性キャリアとして用いることも報告されている(特許文献1)。
しかしながら、癌を治療したり検出したりする場合には、抗癌剤やイメージング剤を特定の癌細胞に選択的に送達する必要があるところ、これらのペプチドは特定の癌細胞への選択的な膜透過性を示すものではないため、このような目的には不十分であった。
さらに、特許文献2〜4では様々な配列を有する細胞膜透過性ペプチドが開示されているが、これらのペプチドが癌細胞選択的な膜透過性を有するかどうかについては調べられていない。
[1]配列番号1ないし10に示す何れかのアミノ酸配列を含み、癌細胞に対する選択的な膜透過機能を有することを特徴とする癌細胞選択的膜透過性ペプチド。
[2][1]に記載のペプチドに目的物質を結合させ、該目的物質を特定癌細胞へ透過させる、目的物質の特定癌細胞への透過方法(ただし、ヒトを治療する方法は除く)。
[3]癌細胞に対する選択的な膜透過機能を有するペプチドと抗腫瘍性因子とが結合してなる抗腫瘍性物質を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
[4]癌細胞が、子宮癌細胞、大腸癌細胞、肺癌細胞、乳癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、前立腺癌細胞、腎癌細胞、膵臓癌細胞、脳腫瘍細胞、肉腫細胞、悪性中皮腫細胞、リンパ腫細胞および白血病細胞よりなる群から選ばれる何れかの細胞である、[3]に記載の抗腫瘍剤。
[5]結合が、リンカーを介する共有結合である、[3]または[4]に記載の抗腫瘍剤。
[6]膜透過機能を有するペプチドが、
(1)2〜100アミノ酸残基からなる候補ペプチドを少なくとも含むタンパク質部と該候補ペプチドをコードする塩基配列を少なくとも含む核酸部とを含み、該タンパク質部のC末端と該核酸部の3’末端とが共有結合をしている遺伝子型と表現型の対応付け分子の群と、標的細胞とを接触させる工程;
(2)標的細胞内に導入された上記対応付け分子の核酸部分に含まれる核酸を増幅する工程;及び
(3)増幅された核酸の塩基配列を解析し、該塩基配列がコードするペプチドを、膜透過機能を有するペプチドとして同定する工程;
を含む方法より得られたものである、[3]ないし[5]の何れかに記載の抗腫瘍剤。
[7]工程(1)の対応付け分子が、下記の(a):
(a)2〜100アミノ酸残基からなる候補ペプチドと該ペプチドにより標的細胞内へ輸送される目的タンパク質との融合タンパク質を含むタンパク質部と、該候補ペプチドをコードする塩基配列及び該目的タンパク質をコードする塩基配列を含む核酸部とを含み、該核酸部の3’末端にスペーサーを介して核酸誘導体が結合し、該核酸誘導体と該タンパク質部のC末端とが共有結合をしている分子、
または下記の(b):
(b)2〜100アミノ酸残基からなる候補ペプチドを含むタンパク質部と、該候補ペプチドをコードする塩基配列を含む核酸部とを含み、該核酸部の3’末端にスペーサーを介して核酸誘導体が結合し、該核酸誘導体と該タンパク質部のC末端とが共有結合をしており、かつ、該スペーサーに該ペプチドにより標的細胞内へ輸送される非タンパク性目的物質が結合している分子、
である、[6]に記載の抗腫瘍剤。
[8]前記方法は、工程(1)と(2)の間に、さらに、(4)標的細胞表面から細胞内部に導入されていない該分子を除く工程を含む、[6]または[7]に記載の抗腫瘍剤。
[9]標的細胞が、癌細胞である、[6]〜[8]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[10]癌細胞が、子宮癌細胞、大腸癌細胞、肺癌細胞、乳癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、前立腺癌細胞、腎癌細胞、膵臓癌細胞、脳腫瘍、肉腫細胞、悪性中皮腫細胞、リンパ腫細胞および白血病細胞よりなる群から選ばれる何れかの細胞である、[9]に記載の抗腫瘍剤。
[11]膜透過機能を有するペプチドが、配列番号1ないし10に示す何れかのアミノ酸配列を含み、癌細胞に対する選択的な膜透過機能を有するものである、[3]ないし[8]の何れかに記載の抗腫瘍剤。
[12]抗腫瘍性因子が、抗腫瘍薬剤である、[3]ないし[11]の何れかに記載の抗腫瘍剤。
[13]抗腫瘍性因子が、癌細胞において発現喪失している癌抑制遺伝子の機能を代償的に回復させる機能を有するタンパク質またはその機能ドメインペプチドである、[3]ないし[11]の何れかに記載の抗腫瘍剤。
[14]機能ドメインペプチドが、配列番号13に示すアミノ酸配列を含み、癌抑制遺伝子p16の機能を代償性に回復可能なペプチドである、[13]に記載の抗腫瘍剤。
[15]癌細胞に対して選択的な膜透過機能を有するペプチドと標識物質とが結合してなり、腫瘍部選択的な集積能を有するイメージング物質を含有することを特徴とするイメージング剤。
[16]標識物質が、蛍光物質または陽電子放射性核種を有する物質である、[15]に記載のイメージング剤。
本発明の癌細胞選択的膜透過性ペプチド(cancer cell-specific cell-penetrating peptide;以下これを「CCS-CPP」と略称することがある)は、配列番号1ないし10に示す何れかのアミノ酸配列を含み、癌細胞に対する選択的な膜透過機能を有するものである。ここで、癌細胞に対する選択的な膜透過機能とは、特定の種類(すなわち病理学的組織型分類)の癌細胞に対する選択的な膜透過機能を意味する。目的とする特定の種類の癌細胞に対する膜透過機能が、該特定の癌細胞以外の癌細胞および正常細胞への膜透過機能に比べて高いことが好ましい。なお、特定の種類内での癌細胞は一種類でもよいし、二種類以上でもよい。
これらペプチドは、後述する遺伝子型(核酸)と表現型(タンパク質)の対応付け分子を用いる方法により選択/同定することができる。また、癌細胞膜透過性は、後述するとおり、適当な標識物質(例えば蛍光物質)でラベルしたペプチドと癌細胞を共培養し、癌細胞へ透過したペプチドを、蛍光を指標として蛍光顕微鏡やフローサイトメーター(Flowcytometer)などにより確認することができる。
本発明で使用される抗腫瘍性物質は、癌細胞選択的膜透過性ペプチド(CCS-CPP)と抗腫瘍性因子とが結合してなることに特徴をもつものである。ここで、CCS-CPPと抗腫瘍性因子との結合は、抗腫瘍性因子が、CCS-CPPの膜透過性機能により、癌細胞内へ取り込まれ得る結合状態を保持できるものであれば如何なる結合様式であってもよい。結合様式としては、例えば、水素結合、ファンデルワールス結合、イオン結合、共有結合などが挙げられる。これらの中で、共有結合が好ましい。
リンカーとしては、CCS-CPPと抗腫瘍性因子の機能を保持し、CCS-CPPとともに細胞膜を透過し得るものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、その長さが、通常1〜5残基、好ましくは1〜3残基程度のペプチド鎖や、同等の長さのポリエチレングリコール(PEG)鎖などが用い得るリンカーとして挙げられる。
(1)標的細胞と、2〜100アミノ酸残基からなる候補ペプチドを少なくとも含むタンパク質部と該候補ペプチドをコードする塩基配列を少なくとも含む核酸部とを含み、該タンパク質部のC末端と該核酸部の3’末端とが共有結合をしている遺伝子型と表現型の対応付け分子の群とを接触させる工程;
(2)標的細胞内に導入された上記対応付け分子の核酸部分に含まれる核酸を増幅する工程;
(3)増幅された核酸の塩基配列を解析し、該塩基配列がコードするペプチドを、膜透過機能を有するペプチドとして同定する工程。
また、3'−アミノアデノシンのアミノ基とアミノ酸のカルボキシル基が脱水縮合して形成されるアミド結合で連結した3'−N−アミノアシルアデノシンアミノヌクレオシド(3'−Aminoacyladenosine aminonucleoside,AANS−アミノ酸)、たとえば、アミノ酸部がグリシンのAANS−Gly、アミノ酸部がバリンのAANS−Val、アミノ酸部がアラニンのAANS−Ala、その他、アミノ酸部が全アミノ酸の各アミノ酸に対応するAANS−アミノ酸化合物を使用できる。
また、ヌクレオシドあるいはヌクレオシドとアミノ酸のエステル結合したものなども使用できる。さらにまた、核酸あるいは核酸に類似した化学構造骨格及び塩基を有する物質と、アミノ酸に類似した化学構造骨格を有する物質とを化学的に結合した化合物、ペプチド核酸(PNA)は、すべて本方法において用いられる核酸誘導体に含まれる。
核酸誘導体としては、ピューロマイシン、PANS−アミノ酸もしくはAANS−アミノ酸がリン酸基を介してヌクレオシドと結合している化合物がより好ましい。これらの化合物の中でピューロマイシン、リボシチジルピューロマイシン、デオキシシチジルピューロマイシン、デオキシウリジルピューロマイシンなどのピューロマイシン誘導体が特に好ましい。
目的タンパク質としては、候補ペプチドを発現させるための支持体タンパク質となり得るものが好ましい。候補ペプチドが短鎖であると、これをタンパク質合成系、特に無細胞タンパク質合成系において発現させることが困難となる。この場合、候補ペプチドを支持体タンパク質と融合させることにより、タンパク質合成系で発現させることが可能となる。支持体タンパク質と候補ペプチドとの融合タンパク質は、いずれがN末側またはC末側でもよい。
支持体タンパク質としては、一般的には、(1)球状タンパク質であってフォールディングしやすく、(2)安定性があり、(3)ジスルフィド(S−S)結合を含まないものが好ましい。これらの条件を満たすタンパク質としては、例えば、Oct-1のPou-specific domain(73アミノ酸残基)(Dekker, N. et al.(1993) Nature 362, 852-854)などが挙げられる。
なお、IVVLと接触させる標的細胞に、特定の癌細胞を用いれば、上記したペプチドを取得後、特定の癌細胞を標的とする選択/同定を行うことなく、本発明で用い得るCCS-CPPを取得することができる。
標的細胞として用い得る癌細胞は特に限定されず、例えば、子宮癌細胞、大腸癌細胞、肺癌細胞、乳癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、前立腺癌細胞、腎癌細胞、膵臓癌細胞、脳腫瘍、肉腫細胞、悪性中皮腫細胞、リンパ腫細胞および白血病細胞よりなる群から選ばれる何れかの細胞が挙げられる。
上記したIVVLの調製、ペプチドの選択/同定などは、特開2005-13073号公報に詳述されており、それに準じて実施すればよい。
かくして得られた癌細胞選択的膜透過性ペプチド(CCS-CPP)としては、例えば、配列番号1ないし10に示す何れかのアミノ酸配列を含むものが挙げられる。
これらの化学療法剤は、自身の反応性基(水酸基やアミノ基など)を通じてリンカーを導入し、該リンカーをペプチドのアミノ末端、カルボキシ末端または側鎖に反応させることにより、CCS-CPPに結合させることができる。
あるいは、これらの化学療法剤をリポソームに封入し、リポソームの表面にCCS-CPPを結合させることによって、間接的に結合させることもできる。
これらペプチドは、適当なアミノ酸配列、例えばリンカーやポリアルギニンなどを付加してもよい。リンカーとしては、上記したペプチドリンカーが挙げられる。ポリアルギニンとしては、通常2〜50残基、好ましくは5〜20残基程度のものが適当である。
また、機能に影響を及ぼさない限り、アミノ酸はD型でもL型でもよく、配列に順序は逆向きであってもよい。
抗腫瘍性因子としてのペプチドをCCS-CPPとの融合タンパク質として適当な宿主あるいは無細胞翻訳系で発現させることにより抗腫瘍物質を得ることができる。融合タンパク質は化学合成してもよい。あるいは、抗腫瘍性因子としてのペプチドとCCS-CPPとを化学的に結合させてもよい。
PNAs-NLS;H-ATGCCGGGCATGATCT(配列番号18)-PKKKRKV(配列番号19)-NH2
Nucleic Acids Res. 2004; 32(19): 5757−5765.
Nucleic Acids Res. 2010 January; 38(1): e3
Curr Pharm Des. 2008;14(11):1138-42. Review.
(1)慢性骨髄性白血病(CML)のBCR-ABLを標的とする次の配列を有するもの(Blood 2003;102(6)2236-2239参照)。
SENSE;5'-CAGAGUUCAA-AAGCCCUUCAG-3'(配列番号20)
ANTISENSE;3'-UCGUCUCAAGUU-UUCGGGAAGUC-5'(配列番号21)
SENSE;5'- TTAAU UCC AGU GGC CAU CAA A-3'(配列番号22)
ANTISENSE;3'-UUAAGGUCTCCGGUAGUUUTT-5'(配列番号23)
SENSE;5'-UCCCCAAGCCCAUCGUAGA-TT-3'(配列番号24)
ANTISENSE;3'-TTAGGGGUUCGGGUAGCAUCU-5'(配列番号25)
SENSE;5'-AUGUGAAUGCAGACCAAAGAATT-3'(配列番号26)
ANTISENSE;3'-TTCUAUCGUUACUGCUUACGCAU-5'(配列番号27)
krasGGT:
5'-GUUGGAGCUGGUGGCGUAGTT-3' (配列番号28)
5'-CUACGCCACCAGCUCCAACTT-3' (配列番号29)
krasGAT:
5'-GUUGGAGCUGAUGGCGUAGTT-3' (配列番号30)
5'-CUACGCCAUCAGCUCCAACTT-3' (配列番号31)
krsaGTT:
5'-GUUGGAGCUGUUGGCGUAGTT-3' (配列番号32)
5'-CUACGCCAACAGCUCCAACTT-3' (配列番号33)
核酸とCCS-CPPは、例えば、核酸の末端にリンカーを結合させ、リンカーの末端の反応性基とCCS-CPPの末端アミノ基またはカルボキシル基を反応させることにより結合させることができる。
また、その投与量は、抗腫瘍性因子の薬理学的性状、患者の症状、年齢、体重などによって医師により適宜決定される。
本発明のイメージング剤は、癌細胞選択的膜透過性ペプチドと標識物質とが結合してなり、腫瘍部選択的な集積能を有するイメージング物質を含有してなることに特徴をもつものである。
本発明において、癌細胞選択的膜透過性ペプチド(CCS-CPP)としては、上記と同様のものが用いられる。好ましいペプチドも上記のとおり、配列番号1〜10で示されるアミノ酸配列を含み、特定の癌細胞に対する選択的な膜透過機能を有するものが適当である。
蛍光物質としては、例えば上記したIVV分子に標識可能なものが挙げられるが、それらの中で、FITCが好ましい。例えばFITC標識CCS-CPPの静脈注射により術中癌イメージングが可能となる。また、標識物質として近赤外線プローブ、例えばICG(インドシアニングリーン)、DIPCY(dipicolylcyanine)などを用いることにより、生体外イメージングも可能となる。
例えば、CCS-CPPとFITCとの結合は、NHS-Fluorescein(5/6-carboxyfluorescein succinimidyl ester、5/6-FAM SE;Thermo Fisher Scientific社製、品番:46410)を用いて、次のとおり行えばよい。
(1)合成後のペプチド(CCS-CPP)レジンの一部でカイザーテストを行い、陽性(濃青色〜紫色)であることを確認する。
(2)ペプチドレジンが入ったポリプレップカラムに、合成スケールの3倍量のNHS-Fluorescein、DMF(dimethylformamide)・DIPEA(N,N-diisopropylethylamine)(DMFの1/10の量)を加える。
(3)ローテーターで室温、3時間反応させる。
(4)カイザーテストを行い、陰性(黄色〜うすい茶色)であることを確認する。
(5)2mLのDMFで5回洗浄する。
(6)2mLのMeOHで2回洗浄する。
(7)乾燥する。
例えば、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンなどの天然アミノ酸は、SPECT核種であるI-123やPET核種であるC-11、F-18などで標識されることが知られているので、これらの標識アミノ酸をCCS-CPPに結合させるか、CCS-CPPを構成するアミノ酸にこれらの標識アミノ酸を用いることにより、CCS-CPPを標識することができる。
用いた細胞膜透過性ペプチドは表1に示すとおりである。これらの中で、“CPP”が付された10種のポリペプチドは、特開2005-13073号公報に記載されている方法に準じて、ピューロマイシン(puromycin)を介在して表現型としての15アミノ酸残基ペプチドとそれに対応する遺伝子型としてのmRNAコード配列を有するprotein-RNAキメラ型ランダムペプチドライブラリー(in vitro virus library; IVVL)から分離/同定した細胞膜透過性ペプチド(cell-penetrating peptide; CPP)である(以下これを「IVVL由来CPP」と称することがある)。細胞膜透過性の検定に用いたIVVL由来CPPは、FITC(Fluoresceinisothiocyanate)ラベルで合成し、塩酸塩処理を施したものである。また、TAT(HIV由来の配列)およびr9(9残基連続D-アルギニン)は、現在汎用されている非選択的膜透過性ペプチドである。これらは、いずれもシグマアルドリッチジャパン(ジェノシス事業部)への委託合成により入手した。
HeLa(ATCC number:CCL2)、A549(ATCC number:CCL185)、MCF-7(ATCC number:HTB22)、HepG2(ATCC number:HB-8065)、LNCap(ATCC number:CRL-1740)、KPK (Naito S, Kanamori T, Hisano S, Tanaka K, Momose S, Kamata N. Human renal cell carcinoma: establishment and characterization of two new cell lines. J Urol 1982; 128: 1117−21)、U2OS(ATCC number:HTB-96)、RC-13(ATCCから購入:CRL-2061TM)、RD-ES(ATCC number:HTB-166)、293T(ATCC number:CRL11268)、Jurkat(ATCC number:TIB-152)、Sw620(ATCC number:CCL227)、Colo320r(JCRB0225)
細胞膜透過性の検討方法の概要を図1に模式的に示す。
各種のヒト悪性腫瘍細胞、SV40largeT-transformed 腎線維芽細胞、正常ヒト皮膚線維芽細胞の各1万個を96穴プレートに播いて24時間後、各番号のペプチドをこれら細胞の培養液に終濃度2μMになるように添加し、6時間後に倒立型蛍光顕微鏡で生細胞における各蛍光ペプチドの取り込みを視覚的に評価した。検鏡の前に蛍光ペプチド添加培養上清を除去し1xPBS(-)で3回洗浄後、トリプシン処理し接着細胞を剥離してただちに新しい96穴プレートに移入してfreshな培養液に再懸濁後に検鏡を行った。
近年癌先進研究分野では“癌幹細胞”の存在が大きな注目を集めている。そこで、患者由来プライマリー癌細胞を既報告にある複数の癌幹細胞マーカーの組み合わせで分離・純化した腫瘍細胞において、上記(1)と同様の手技でIVVL由来CPPを用いたスクリーニングを実施した。
各種悪性腫瘍細胞株においてIVVL由来CPPに選択的膜透過性が認められたため、次段階として実際の患者由来プライマリー腫瘍細胞においても選択的かつ高透過能を発揮するか否かを検討した。IVVL由来CPPの中からCPP2とCPP44を代表例として抽出し、これらと現在汎用されている非選択的透過性CPPであるTATおよびr9(9残基連続D体型ポリアルギニン)の透過能を比較した。
Flowcytometer(FACScan)による単一細胞レベルの蛍光強度を測定し、単一細胞における透過性を検討した。
その結果、3症例の患者由来プライマリー白血病細胞では、CPP44はそれぞれTATの178倍、134倍、86倍の蛍光強度を示し、r9に比較しても5倍、6.8倍、3.2倍の強度であった(図8上段パネル)。また、プライマリー大腸癌細胞においては、CPP2がTATの34倍の取り込み強度を示したが、CPP44の取り込みはTATと大きな差異は認められなかった(図8中段左パネル)。プライマリー肺癌細胞においてもCPP44がTAT, r9に比較して高い蛍光強度を示した(図8中段右パネル)。また、これら腫瘍細胞では、ほぼ細胞株を用いたアッセイの結果に一致する腫瘍種類別の細胞膜透過性の違いを反映していた(肺癌細胞のみ細胞株とプライマリーでやや異なる)。
以上の結果に基づいて、腫瘍種別選択的高透過能を発揮する癌細胞選択的膜透過性ペプチド(CCS-CPP)を利用した抗腫瘍性ペプチドの作製とその効果の検証を行った。
生物学的高悪性度群に属するヒト悪性腫瘍では、癌抑制遺伝子p16INK4aの発現喪失が高頻度に認められることが多数の既報告により知られている。p16INK4aはその分子作用機序として、細胞内でcyclin-dependent kinase 4(CDK4)あるいは6(CDK6)とcyclin D1との複合体に結合し、CDK4の活性化を阻害することによりCDK4の基質である癌抑制遺伝子RBのリン酸化を抑制し、最終的に細胞周期を停止させて細胞にアポトーシスを誘導する作用を持つ。
この原因としてはCPP44配列内にある2か所のプロリンの配置がD体に置換したため変化し、CPP44全体の構造がL体でできたCPP44と鏡面対照に成らなかったことが推察される。
これらin vitroでの実験結果から、前出の患者由来ヒト急性白血病細胞AML1を腹腔内(i.p.)注射して腹膜播種を起こしたNOD-SCIDマウス(日本チャールズリバー社より購入した6週齢雌マウス)をヒト白血病異種移植モデル(human leukemia-xenograft model)として作製し、in vivoにおける抗腫瘍性ペプチドの腫瘍病変への送達を解析した。
一方、TATをCPP44の代わりに用いたペプチド(配列番号17)のヒト白血病異種移植モデル(human leukemia-xenograft model)マウス導入例では、同用量(60 g/g 体重)にて蛍光シグナルは非腫瘍部である胃および腸管に強く拡がり、有意なTATペプチドの播種性白血病腫瘍部分への取り込みは、CPP44-RI-p16MISの実施例との比較において極めて低率であった(図20)。
(7)で腫瘍病変への送達能を確認した癌細胞選択的膜透過性ペプチドにp16RIMペプチドを結合したものを投与した前出の患者由来ヒト急性白血病細胞AML1を腹腔内注射して腹膜播種を起こしたNOD-SCIDマウスについて、その生存期間について検討した。詳細は以下のとおりである。
なお、本実験の動物試験は岡山大学大学院医歯薬学総合研究科と愛知がんセンター研究所で承認されている。細胞の移植、ペプチド投与を含む全てのマウスの取り扱いと安楽死については、無痛もしくは麻酔下で行われ、岡山大学大学院医歯薬学総合研究科および愛知がんセンター研究所における動物実験委員会の厳しいガイドラインに従って行われた。
p16MISペプチドの不活化ペプチドを連結したCPP44-RI-p16MISV95E投与群には、上記のとおり、CPP44-RI-p16MISに比べて明らかに劣る生存率であり、溶媒投与群に比較し生存期間延長効果は認められなかった(平均生存期間:15.8日)。また、CPP44ペプチドの代わりにTATペプチドを連結したTAT-RIp16MIS投与群では、溶媒投与群に比較してp値は0.0022であり、有意な生存期間の延長が認められた(平均生存期間:17.0日)が、CPP44-RI-p16MISV95Eに対するp値は0.0434であり、その効果はCPP44-RI-p16MISより弱いことが示された。
Claims (8)
- 配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、癌細胞に対する選択的な膜透過機能を有するペプチドからなる、癌細胞選択的膜透過剤であって、前記癌細胞が肺癌細胞、肝癌細胞および白血病細胞よりなる群から選ばれる何れかの細胞である、膜透過剤。
- 配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、癌細胞に対する選択的な膜透過機能を有するペプチドと抗腫瘍性因子とが結合してなる抗腫瘍性物質を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤であって、前記癌細胞が肺癌細胞、肝癌細胞および白血病細胞よりなる群から選ばれる何れかの細胞である、抗腫瘍剤。
- 結合が、リンカーを介する共有結合である、請求項2に記載の抗腫瘍剤。
- 抗腫瘍性因子が、抗腫瘍薬剤である、請求項2又は3に記載の抗腫瘍剤。
- 抗腫瘍性因子が、癌細胞において発現喪失している癌抑制遺伝子の機能を代償的に回復させる機能を有するタンパク質またはその機能ドメインペプチドである、請求項2ないし4の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 機能ドメインペプチドが、配列番号13に示すアミノ酸配列を含み、癌抑制遺伝子p16
の機能を代償性に回復可能なペプチドである、請求項5に記載の抗腫瘍剤。 - 配列番号1に示すアミノ酸配列を含み、癌細胞に対する選択的な膜透過機能を有するペプチドと標識物質とが結合してなり、腫瘍部選択的な集積能を有するイメージング物質を含有することを特徴とするイメージング剤であって、前記癌細胞が肺癌細胞、肝癌細胞および白血病細胞よりなる群から選ばれる何れかの細胞である、イメージング剤。
- 標識物質が、蛍光物質または陽電子放射性核種を有する物質である、請求項7に記載のイメージング剤。
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