JP2011521897A - 膵管腺癌の検出および治療のためのプレクチン−1標的化剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年4月14日に出願された米国仮特許出願第61/044,818号の利益を主張するものであり、その内容全体を本明細書に参照により援用する。
本発明は、助成番号P50−CA86355、PO1−CA117969−01、K01CA104647−03、EB004626、ROI−HL078641、ROI−HL36436、HL080731およびP01−AI054904の下、米国国立衛生研究所(NIH)からの政府支援により成されたものである。米国政府は、本発明に一定の権利を有し得る。
いくつかの実施形態において、第二部分は、例えば、検出可能部分または治療剤に加えてあるいはそれら自体として生理学的に不活性なナノ粒子を含む。
ION)および架橋超常磁性酸化鉄ナノ粒子が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子と(任意でリンカー、例えば、蛍光標識リンカーにより)結合された配列番号1およびナノ粒子(例えば、磁性蛍光ナノ粒子)を含むかまたは基本的にそれらからなる、ペプチドリガンドを特徴とする。いくつかの実施形態において、リンカーおよび粒子の一方または両方が蛍光性である。いくつかの実施形態において、磁性蛍光ナノ粒子は、近赤外(NIR)蛍光色素(NIRF)を含む。
結合している。いくつかの実施形態において、標識は、I125、ビオチン、ヒスタジン(histadine)タグ、蛍光色素−ヒドロスクシンイミドエステル由来の蛍光色素およびフルオレセインイソチオシアナートからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、診断用ペプチドはリンカーをさらに含む。いくつかの実施形態において、リンカーはフォトリンカーである。いくつかの実施形態において、フォトリンカーは、スルホスクシンイミジル−2−[7−アミノ−4−メチルクマリン−3−アセトアミド]エチル−l,3−ジチオプロピオナートである。いくつかの実施形態において、リンカーは標識、例えば、蛍光標識されている。いくつかの実施形態において、蛍光標識リンカーはGGSK(フルオレセインイソチオシアナート(FITC))Cリンカーである。
別の態様において、本発明は、被検体における癌細胞の検出のための方法を提供する。これらの方法には、被検体由来の細胞または組織(例えば、生検由来、あるいは血漿または血液由来、すなわち、被検体由来の循環腫瘍細胞)の提供;および細胞または組織におけるプレクチン−1タンパク質の存在または細胞内局在の検出が含まれ、ここでは、プレクチン−1の細胞膜発現が癌細胞の存在を示す。いくつかの実施形態において、プレクチン−1の非存在あるいはプレクチン−1の細胞質および/または核発現のみの存在は、その細胞または組織に癌細胞が存在しないことを示す。
ンパク質と結合する薬剤は、本明細書に記載のようなペプチドリガンドあるいはプレクチン−1に対して特異的な抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、細胞内局在は、レーザー走査顕微鏡法、免疫組織化学法、蛍光顕微鏡法および/または放射線写真撮影を用いて検出される。その他の方法として、ラマン分光法、光干渉断層撮影(OCT)、放射線(例えば、X線)散乱または吸収の検出ならびにアイソトープ検出を含めた方法も使用され得る。
さらに別の態様において、本発明は、膵臓癌細胞ペプチドリガンドの同定法を提供する。これらの方法には、a)i)ファージディスプレイランダムコンビナトリアルペプチドライブラリーであって、当該ペプチドが7〜12merの範囲にあるライブラリー、ii)ペプチドに対する受容体であって、当該受容体が膵臓癌細胞の「利用可能な」プロテオーム由来である受容体およびiii)ファージディスプレイペプチド−受容体結合アッセイの提供;b)ファージディスプレイペプチド−受容体結合アッセイの実施;ならびにc)膵臓癌細胞バイオマーカーの同定が含まれる。いくつかの実施形態において、癌細胞は膵管腺癌細胞である。いくつかの実施形態において、ファージディスプレイランダムコンビナトリアルペプチドライブラリーは、配列番号1のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、ファージは蛍光標識をさらに含む。いくつかの実施形態において、標識は、蛍光色素−ヒドロスクシンイミドエステル、シアニン5.5およびフルオレセインイソチ
オシアナートからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、膵臓癌細胞の「利用可能な」プロテオームは、タンパク質、細胞成分分画、細胞溶解物および全細胞からなる群より選択される成分を含む。いくつかの実施形態において、受容体はプレクチン−1である。いくつかの実施形態において、ペプチド−受容体結合アッセイは、酵素結合免疫測定法(ELISA)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)アッセイ、競合結合アッセイ、免疫蛍光アッセイ、放射アッセイ、インタクト細胞結合アッセイ、SDS/PAGEゲルアッセイ、蛍光顕微鏡アッセイおよびフローサイトメトリーアッセイからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、同定の段階には、差次的遺伝子発現、タンパク質プロセシング、炭水化物プロセシング、輸送、細胞内局在、細胞表面発現、結合パターンおよび結合量の検出が含まれるが、これらに限定されない。
治療用の特異的試薬の発見に有利に応用することができる。
本発明の理解を容易にするために、数多くの用語および語句を以下に定義する。
冠詞「a(1つの)」または「an(1つの)」の使用は、1つまたは複数を包含するものとする。本願で使用される単数形「a(1つの)」、「an(1つの)」及び「the(その)」は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限り、複数形の指示対象を包含するものとする。例えば、「an agent(1つの薬剤)」という用語は、複数の薬剤およびそれらの混合物を包含する。
本明細書で使用される「癌を有する疑いのある被検体」という用語は、癌を示唆する1つまたは複数の症状(例えば、顕著なしこりまたは腫瘤)を示すかあるいは癌検診が行われている(例えば、通常健診中の)被検体を指す。癌を有する疑いのある被検体は、1つまたは複数の危険因子も有し得る。癌を有する疑いのある被検体は、一般に癌の検査を受けていない。しかし、「癌を有する疑いのある被検体」は、初期診断を受けているが、癌の段階が未知の個体を包含する。この用語は、かつて癌を有した人(例えば、寛解期の個人)をさらに含む。
クマ、サカナ、ウサギ類、齧歯類のような野生化したまたは野生種の動物を包含する)から得られた試料または標本を指し、細胞、液体、固体、組織および気体を包含する。本発明の好適な実施形態において、生体試料は、組織(例えば、生検材料)、細胞株、組織から単離された細胞(組織から単離後に培養されたか否かは問わない)、固定された(例えば、組織学的および/または免疫組織化学的解析用に固定された)細胞、脳脊髄液(CSF)、漿液、血液および血漿、血清などの血液産物を包含する。しかし、これらの例は、本発明での使用が見出される試料の種類を限定するものとして解釈されるべきではない。
」および「精製(された)」という用語は、100%の均質性まで単離および精製されていることも意図されるが、必ずしもそのことを意味するわけではない。むしろ、これらの用語は、少なくとも50%の均質性まで単離または精製されていることを意味する。好適な一実施形態においては、ペプチド配列は、少なくとも75%の均質性まで単離または精製されている。より好適な一実施形態においては、ペプチド配列は、少なくとも90%の均質性まで単離または精製されている。単離および/または精製後、ペプチド配列は、他の化合物または分子とコンジュゲートされるか、混合されるか、またはそれらに添加される。
化合物のファミリーのような任意の蛍光色素化合物のファミリーを指し、非限定的にフルオレセインイソチオシアナート、フルオレセインイソチオシアナート異性体Iなど、関連したおよび類似の化合物を包含する。
に存在し得る。結合分子の一例は、本発明の配列番号1と相互作用するプレクチン−1分子である。本明細書で使用される「結合分子」という用語は、癌細胞または腫瘍細胞により発現されペプチドリガンドと選択的に結合することができる、十分な大きさおよび複雑性を有する分子を指す。このような分子は、一般にはポリペプチドのような高分子であるが、核酸、炭水化物および脂質を包含する。結合分子の大きさは、その分子がペプチドリガンドとの結合活性を示すかまたは示させることができる限り重要ではない。
チル−2−チオウラシル、ベータ−D−マンノシルキュエオシン、5’−メトキシカルボニルメチルウラシル、5−メトキシウラシル、2−メチルチオ−N−6−イソペンテニルアデニン、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−5−オキシ酢酸、オキシブトキソシン、プソイドウラシル、キュエオシン、2−チオシトシン、5−メチル−2−チオウラシル、2−チオウラシル、4−チオウラシル、5−メチルウラシル、N−ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−5−オキシ酢酸、プソイドウラシル、キュエオシン、2−チオシトシンおよび2,6−ジアミノプリンが挙げられるが、これらに限定されない。
共有結合またはファンデルワールス力のようなその他の結合により付着または結合されていることを意味する。
本明細書で使用される、器官に関連した「膵臓」は、結合組織により結び付いた複数の細胞型の集まりを指し、これら複数の細胞には、腺房細胞、導管細胞および島細胞が包含されるが、これらに限定されない。「腺房」は、十二指腸内の食物を消化するのに必要とされる、リパーゼのような多くの酵素を産生する。腺房により産生された酵素は、導管と呼ばれる細い管により十二指腸へ運ばれる。通常、導管細胞は、結合組織により血管細胞および神経細胞に近接した位置に保持されている。ランゲルハンス島は通常、膵臓の外分泌腺房単位の間に埋め込まれている。内分泌細胞の例は、インスリンの働きを抑えるグルカゴンを分泌するアルファ細胞であり、これに対してベータ細胞は、糖質代謝の調節を助けるインスリンを分泌する。
本明細書で使用される「腺癌」は、腺(空間を取り囲む細胞の集まり)を形成する細胞からなる良性(非癌性)腫瘍を指す「腺腫」に対して、癌性腫瘍を指す。
ば、mRNAレベルまたはその遺伝子にコードされるペプチドレベルの増加または減少)と関連し得る。
本明細書で使用される「癌を有すると診断された被検体」という用語は、検査され癌性細胞を有することが判明した被検体を指す。癌は、生検、X線、血液検査および本発明の診断法を非限定的に含めた適切な任意の方法を用いて診断され得る。
本明細書で使用される「腫瘍」という用語は、無制御かつ進行性である過剰な細胞分裂により生じる異常な組織の塊を指す。腫瘍は新生物とも呼ばれる。腫瘍は、良性(癌性でない)または悪性であり得る。
本明細書で使用される「浸潤性」または「転移」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞、特に浸潤性の癌細胞または腫瘍細胞の任意の移動を指す。この用語は、創傷治癒線維芽細胞のような正常な浸潤性の細胞および異常に移動する細胞にも適用される。この用語は、いかなる機構原理にも制限されるべきではないが、このような細胞は、体がそれらを正常に機能するよう十分に「適切な位置に」保つ手段を打ち破ることにより移動すると考えられている。このような細胞が組織または腫瘍内を異常に移動するか、あるい
は組織から逸脱するか、あるいは他の組織に浸潤する場合、それらは「浸潤性」である。
Press[1988];ならびにAusubelら(eds.),Current Protocols in Molecular Biology,Ch.11,John Wiley & Sons,Inc.,New York[1994];ならびにNewtonら,(2006)Neoplasia.8:772−780を参照されたい)。本発明のいくつかの実施形態において、「直接ELISA」のプロトコールが提供され、ここでは、最初に細胞、細胞溶解物または単離されたタンパク質のような標的結合分子を、マイクロタイタープレートウェルに結合させて固定化しておく。別の実施形態において、「サンドイッチELISA」が提供され、ここでは、予めマイクロタイタープレートウェルに結合させておいた抗体で標的結合分子を捕捉することにより、これを基質を付着させる。ELISA法では、蛍光標識したリガンドまたは抗体−酵素コンジュゲートの蛍光検出を用いて固定化されたリガンド−受容体複合体(結合)を検出し、ここでは、抗体がファージ粒子のような対象とする抗原に対して特異的であり、一方、酵素部分が、呈色したまたは蛍光を発する反応産物の生成により可視化および定量化を可能にする。ELISAで一般に用いられるコンジュゲートされた酵素として、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ウレアーゼ、アルカリホスファターゼ、グルコアミラーゼまたはO−ガラクトシダーゼが挙げられる。発色強度は、反応ウェルに存在する抗原の量に比例する。
−1を同定した。つまり、プレクチン−1の発現レベルは、癌細胞において正常な細胞に比べやや上方制御されており、さらにこのタンパク質は癌性細胞の細胞膜に異常に分布しているため、本明細書に記載のようなイメージング剤でのプローブに利用できる。
膵臓癌は、米国における癌に関連した死亡の1つの主な原因である。膵臓癌が初期に発見された場合、腫瘍の外科的除去により治癒がもたらされる場合がある。残念ながら、この癌は、その初期段階において何らかの症状を引き起こすことは稀であり、それが最終的に引き起こす症状としては、黄疸、腹痛、背部痛および体重減少が挙げられるが、これらは他の病気においても見られるため、早期診断は困難である。
Res.54:2643−2649(1994);Neriら,Nat.Biotechnol.15:1271−1275(1997)を参照されたい)。しかし、分子イメージングの場合の抗体標的化は、多くの場合、望ましい薬物動態をもたず、標的対バックグラウンド比に制限があり、さらに、大幅に改変しない限り磁気共鳴(MR)検出が可能なイメージング剤を保持する能力が低い。ペプチドは標的化部分として有用であり、望ましい特異性、親和性および薬物動態を選択するために、様々なハイスループットスクリーニング法が用いられている。イメージング剤として損なわれるのは、ペプチドは一般に血中半減期が非常に短く(約5分)、その多価の相当物よりも親和性が低い点である。したがって、マルチモーダルナノ粒子と標的化ペプチドとの組合せは、最適化された薬物動態を有するプラットフォームとして設計することができ、薬物動態は、多価ペプチドの付着を可能にし、標的化可能なほど小さく、さらに細胞内に取り込まれて細胞内トラップによるシグナル増幅を生じさせることが可能であるため、こうした問題を回避し得る(例えば
、Kellyら,Circ.Res.96:327−336(2005)を参照されたい)。
osis And Therapies,」米国特許出願公開第2003/0180747号)。この最後の参考文献では、膵臓癌細胞において正常な膵臓細胞と比べ特異的に過剰発現される97個の遺伝子の1つとしてプレクチン−1が同定されたが、この参考文献では、プレクチン−1の異常な細胞膜分布またはペプチドによるプレクチン−1の検出については論じられていない。さらに、膵臓腺癌細胞同定のためにペプチドマーカーを用いるこれまでの試みが公開されたが、そこでは、PYY3−36およびYPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY(配列番号25)を含む36アミノ酸残基のペプチドアミドおよびそのフラグメントである、ペプチドチロシンチロシン(「YY」または「PYY」または膵ペプチド「PP」)の合成ペプチド、特にペプチドYY14−36(米国特許第5,574,010号)が膵臓癌細胞への高い特異的結合を示し、癌細胞に蛍光色素を送達した。ビオチン化ペプチドを用いてアビジン−色素複合体を癌細胞に送達する方法により、膵臓腫瘍のイメージングおよび治療剤の送達が可能になるであろうと考えられてはいたが、示されなかった。しかし、神経細胞同定のためのこれらのおよび類似のペプチドの使用が、さらなる刊行物に記載されており、肥満症の診断および治療(国際公開第2004/056314号)ならびに癌(例えば、結腸腺癌、膵臓腺癌または乳癌)治療の両方に使用された。さらに、Y2受容体としてPYYに対する受容体が報告されており(例えば、米国特許第5,574,010号;同第5,604,203号;同第5,696,093;同第6,046,167号;Gehlertら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.218:7−22(1998);Sheikhら,Am.J.Physiol,261:701〜15(1991);Fournierら,Mol.Pharmacol.45:93−101(1994);Kirbyら,J.Med.Chem.38:4579−4586(1995);Ristら,Eur.J.Biochena 247:1019−1028(1997);Kirbyら,J.Med.ClzeTn.36:3802−3808(1993);Grundemarら,Regulatory Peptides 62:131−136(1996);米国特許第5,696,093号(PYYアゴニストの例)および米国特許第6,046,167号;これらはすべてその内容全体が参照により本明細書に援用される)。しかし、これら参考文献はいずれも、膵臓癌細胞同定のためのプレクチン−1を認識したペプチドリガンドの使用は開示していない。
差次的なタンパク質のプロセシングおよび/または輸送は、プロテオミクスアプローチを用いて同定することが可能であり、cDNA発現データのみ調べるかまたは細胞全体のプロテオミクス法を用いた場合には見逃す可能性のある潜在的なクラスのバイオマーカー
を示す。例えば、本明細書に記載の方法により同定された結合パートナーのクローン27およびクローン15は、癌バイオマーカーを示し、PDAC発病の一因である異常な分子経路の解明に役立ち得る。
プレクチン−1は、高分子量のタンパク質(500kDa)であり、細胞骨格を細胞膜および核膜に固定することに加え、中間径フィラメントを微小管およびマイクロフィラメントと結びつけている(Sonnenbergら,Exp.Cell.Res.313:2189−2203(2007)で概説されている)。
公開第2003/0180747号など)、そこでは、異常な細胞増殖、具体的には膵臓癌または膵臓癌感受性の存在を同定するための方法およびシステムが記載されている。この参考文献では、膵臓癌治療のための候補作用物質の同定法がさらに開示されている。Affymetrix GeneChip解析により、膵臓癌細胞において正常な膵臓細胞と比べ特異的に過剰発現される97個の遺伝子の1つとして、プレクチン−1が同定された。Iacobuzio−Donahueら(Am.J.Pathol.160(4)1239−1249(2002))は、摘出された膵臓癌組織および膵臓癌細胞株において正常な膵臓および胃腸管粘膜細胞に比べ特異的に発現される遺伝子を同定するための、Affymetrix GeneChipアレイを開示している。表1では、膵臓癌において少なくとも5倍(6.69倍)発現される97個の既知の遺伝子の1つとして、プレクチン−1が同定されている。Satoら(Am.J.Pathol.164(3):903−914(2004))は、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMNs)のAffymetrix GeneChip解析を開示しており、そこでは、非腫瘍性膵管上皮に比べ有意に過剰発現される673個の転写産物の1つとしてプレクチン−1が同定されている。最後に、Johnsonら(Molecular Carcinogenesis 45:814−827(2006))は、DNAアレイ技術を用いて、膵臓腫瘍(11のPDAC)において非悪性膵臓組織(14の悪性巨大膵管標本)と比べ特異的に発現される遺伝子を同定している。Satoら(同上)の表2に掲載されている結果により、非癌性組織と比較したPDAC組織におけるプレクチン−1過剰発現(4.5倍)に関するこれまでの知見が裏付けられた。さらに、プレクチンに対する潜在的な天然のリガンドが、プレクチン−ペリプラキン複合体の免疫沈降に抗プレクチン抗体を用いて同定された(Boczonadiら,Experimental Cell Research 313(16):3579−3591(2007))。しかし、これらの参考文献では、プレクチン−1の異常な細胞膜分布あるいは新生PDAC検出のためのペプチドによるまたはプレクチン−1に特異的な蛍光標識ペプチドプローブ(例えば、ナノ粒子コンジュゲート)を使用したプレクチン−1の検出については論じられていない。
本明細書に記載のように、ファージディスプレイ法を用いて、PDAC細胞上の細胞表面抗原と特異的に結合するペプチドのスクリーニングを行った。これらのスクリーニングにより、正常膵管細胞からPDAC細胞をインビトロで区別するモチーフが得られ、これによりプロテオーム解析においてPDACの新規バイオマーカーとしてのプレクチン−1が同定された。インビボイメージングに対するこれらの有用性を評価するために、プレクチン−1標的化ペプチド(PTP)を磁性蛍光ナノ粒子とコンジュゲートした。共焦点生体顕微鏡法およびMRIと共にこれらのナノ粒子により、遺伝子操作されたマウスモデル中の小型のPDACおよび前駆病変を検出することができた。本発明者らは、ペプチドリガンドであるクローン27に基づく特異的イメージングプローブを開発し、ヒトにおけるPDACの診断、管理および治療での臨床的有用性が考えられる膵臓癌細胞のバイオマーカーとして、プレクチン−1を発見した。
し、それらのバイオマーカーとしての有効性を実証した。これら特異的かつ高感度なプローブは、例えば、ヒトでのPDAC診断および管理において有用である。
PDACが通常は進行期に見つかることおよびそれに付随して適切な組織標本が不足していることにより、PDACにおける初期の分子的変化の研究には大きな課題がある。したがって、本発明者らは、Kras活性化ならびにp53またはInk4a/Arf腫瘍抑制因子の欠失を含めたヒト疾患の特徴遺伝子の変異を有する、一連の関連した遺伝子操
作PDACマウスモデルを利用することにした(Bardeesyら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103:5947−5952(2006);およびAguirreら,Genes Dev.17:3112−3126(2003))。これらのモデルにおける腫瘍は、ヒトにおけるPDACを明確にする、特徴的な多段階の病理組織学的進行度(前駆病変膵上皮内新生物(PanIN)(Hanselら,Annu.Rev.Genomics Hum.Genet.4:237−256(2003))から転移性癌まで)を示し、生物学的および前臨床的研究の両方にとって扱い易いモデル系を提供する(Bardeesyら,同上)。本発明者らは、これらのマウスモデルから、新生PDAC由来の初代細胞株を作出することができた。これら初期段階の癌細胞株は、野生型マウス由来の正常膵管細胞(Schreiberら,Gastroenterology 127:250−260(2004)に記載)とともに、コンビナトリアルケミストリーに基づくアプローチを用いたバイオマーカーおよびイメージング剤のスクリーニングを容易にする。
非侵襲性イメージングは、膵臓癌スクリーニングの候補である高リスク群、例えば、家
族性PDAC家系および新規発症糖尿病患者において特に適用される。こうした人たちにおける癌のリスクが高いにもかかわらず、実際の膵臓癌罹患率は約0.4%〜0.6%に過ぎないと推定される(Chari,Semin.Oncol.34:284−294(2007)ため、実質的な罹患率および死亡率に関係する予防的手術は通常行われていない。CTスキャンまたはMRIのような従来のイメージング法では、多くの腫瘍がすでに転移した大きさに達してからでないとPDAC病変が検出されないことが多いため、手術が効果的でなくなる。したがって、PDACの存在を、手術が効果的であるその初期の発達段階で正確に同定するような新規イメージング様式が大いに必要とされている。
形態において、これらの方法では、Advanced Magnetics,Inc.(Cambridge,MA)より入手可能な、酸化鉄ナノ粒子からなる分子イメージング剤であるCombidex(登録商標)(ferumoxtran−10)を使用する。
新規分子標的化イメージング剤の開発に加え、癌細胞により発現される分子との結合に関するファージディスプレイペプチドスクリーニングおよび改変免疫沈降により、PDACの新規特異的バイオマーカーとしての膜局在プレクチン−1の同定が可能となった。意義深いことに、プロテオミクスアプローチを用いて同定されるプレクチン−1の差次的タンパク質プロセシングおよび/または輸送は、cDNA発現データのみ調べるかまたは細胞全体のプロテオミクス法を用いた場合には見逃される、潜在的なクラスのバイオマーカーを示す。具体的には、プレクチン−1の過剰発現が遺伝子チップ解析により観察されたが、それは97個の過剰発現遺伝子の1つであったため、その癌細胞バイオマーカーとしての関係または用途はわからなかった(Iacobuzio−Donahueら,Am.J.Pathol.160:1239−1249(2002);および米国特許出願公開第2003/0180747号を参照されたい)。スクリーニング法による本明細書のさらなる結合パートナーのクローンは、PDAC発病の一因である異常な分子経路の解明に加えて診断法および治療法における使用が考えられる、さらなるバイオマーカーを示す。
ン−アミノ基のような一級アミンとアミド結合を形成させ得る。あるいは、またはさらに、フルオロフォアを、主鎖と直接連結させるかまたは非生物分解性のスペーサーを介して主鎖と連結させ得る。米国付与前公開第2006/0275775号を参照されたい。
ペプチドリガンドのような治療法として用いられるリガンド組成物は、他のタイプの治療法よりも有利な点、例えば、特定タイプのペイロードの付加、膜貫透過性因子の付加のような新規な追加的要素の設計における柔軟性に加え、迅速な拡散能の保持、低免疫原性および標的細胞に対する高特異性などを有する。したがって、本明細書に記載のペプチドリガンドをディスプレイするファージおよび単離ペプチドリガンドは、放射性核種、サイトカイン、化学薬品、化学療法薬および治療遺伝子のような治療ペイロードの癌細胞への選択的送達のための標的部分として使用することが意図される。本発明の目的のために、「治療ペイロード」または「治療カーゴ」は、「治療剤」を包含し、かつ患者において、癌細胞数を減少させる、または癌細胞の増殖を低下させる、または癌細胞の転移を減少させるための細胞外または細胞内送達用の任意の化合物を包含するものとする。ペイロードのタイプの例は、薬剤、小分子、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、RNAおよびDNAであり、つまり、患者において癌を減少させる任意のペイロードである。
Therapy 3:1173−1180)の例示的な融合タンパク質DAB389EGFを参照されたい)。
形態において、ペプチドリガンドは、植物または細菌起源の分子(またはその誘導体)、例えば、マイタンシノイド(例えば、マイタンシノールまたはDM1マイタンシノイド)と結合され得る。DM1は、マイタンシンのスルフィドリル含有誘導体であり、例えば、標的細胞内でDM1を解離するジスルフィドリンカーを介してペプチドと連結され得る。ジスルフィドリンカーは、貯蔵中および血清中において他のリンカーよりも高い安定性を示す。マイタンシンは、微小管形成および現存する微小管の脱重合を妨げることにより、殺細胞作用をもたらす細胞毒性薬である。これは、現在臨床使用されているドキソルビシン、メソトレキセートおよびビンカアルキロイド(vinca alkyloid)のような抗癌剤の100〜1000倍の細胞毒性である。あるいは、本明細書に記載のペプチドリガンドは、タキサン、カリケアマイシン、プロテオソーム阻害剤またはトポイソメラーゼ阻害剤と結合され得る。[(1R)−3−メチル−1−[[(2S)−1−オキソ−3−フェニル−2−[(3−メルカプトアセチル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]ボロン酸が適切なプロテオソーム阻害剤である。N,N’−ビス[2−(9−メチルフェナジン−1−カルボキサミド)エチル]−1,2−エタンジアミンが適切なトポイソメラーゼ阻害剤である。
for Cancer Detection and Therapy,R.W.Baldwinら(eds.),pp303−316(Academic Press 1985)を参照されたい。その他の適切な放射性同位元素として、212Bi、213Biおよび211Atのようなα放射体ならびに186Reおよび90Yのようなβ放射体が挙げられる。Lu117もイメージングおよび細胞毒性剤の両方として使用され得る。
る液剤または懸濁剤は、以下の成分を含有し得る:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたその他の合成溶媒など;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤ならびに塩化ナトリウムまたはブドウ糖のような浸透圧調整剤。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基により調整され得る。
一実施形態において、治療用化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル送達システムを含めた徐放製剤のように、体内からの迅速な排出に対して治療用化合物を保護する担体と共に調製される。生物分解性の生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などが使用され得る。このような製剤は、標準的な方法により調製されるか、または例えば、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Inc.より購入され得る。リポソーム懸濁液(細胞抗原に対するモノクローナル抗体で選択された細胞に対して標的化されたリポソームを含む)も薬学的に許容される担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載の当業者に公知の方法により調製され得る。
VIII.抗体
本発明は、癌バイオマーカーに対する親和性を有する単離抗体(例えば、ポリクローナルまたはモノクローナル)を提供する。いくつかの実施形態において、癌は膵臓癌を包含する。他の実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、前立腺癌、皮膚癌、脳癌、肝臓癌、骨癌または腎臓癌を包含するが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明は、プレクチンバイオマーカー(例えば、配列番号1)の少なくとも5個のアミノ酸残基からなる単離ポリペプチドと特異的に結合するモノクローナル抗体を提供する。これらの抗体は、本明細書に記載のイメージング法において使用される。
タンパク質に対するモノクローナル抗体を検出する。
プレクチン−1のようなバイオマーカーの認識およびそれとの結合に必要なコンホメーションを模倣する化合物は、本発明の範囲内にあることが意図される。例えば、いくつかの実施形態において、配列番号1〜8および本発明のすべてのペプチドの模倣物が意図される。このような模倣物の様々な設計が可能である。Loblらに対する米国特許出願第5,192,746号、Burke,Jr.らに対する同5,169,862号、Bischoffらに対する同5,539,085号、Aversaらに対する同5,576,423号、Shashouaに対する同5,051,448号およびGaetaらに対する同5,559,103号(すべてその内容が参照により本明細書に援用される)に、このような化合物の作出方法が複数記載されている。
この方法を用いれば、ポリスチレンビーズのような不溶性マトリックスと連結されている伸長中のペプチド鎖への段階的なアミノ酸付加による固相法により、ペプチドを簡便に合成し得る。最初に所望のペプチド配列のカルボキシル末端アミノ酸(アミノ保護基を有する)をポリスチレンビーズに固定する。次いで、アミノ酸の保護基を除去する。次のアミノ酸(保護基を有する)を、カップリング剤と共に添加する。続いて洗浄サイクルを行う。このサイクルを必要に応じて繰り返す。
似性を評価するための1つの一般的な方法論は、LipmanおよびPearsonにより書かれたアルゴリズムを使用したモンテカルロ解析を用いて、Z値を得ることである。この解析によれば、6よりも大きいZ値は可能性の高い有意性を示し、10よりも大きいZ値は統計的に有意であると考えられる。例えば、PearsonおよびLipman,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)85:2444−2448(1988);LipmanおよびPearson,Science 227:1435−1441(1985)を参照されたい。本発明では、腫瘍治療においておよび浸潤阻止において有用な合成ポリペプチドは、統計的に有意な配列相同性および類似性を有する(モンテカルロ解析でのLipman/PearsonアルゴリズムのZ値が6を超える)ペプチドである。
還元/アルキル化および/またはアシル化によるペプチド修飾に関する手引きとして、Tarr,Methods of Protein Microcharacterization,Silver ed.,Humana Press,Clifton N.J.(1986)155〜194を;適切な担体への化学的結合に関する手引きとして、MishellおよびShiigi,eds,Selected Methods in
Cellular Immunology,W.H.Freeman,San Fra
ncisco,Calif.(1980)ならびに米国特許第4,939,239号を;弱いホルマリン処理に関する手引きとして、Marsh,Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.,(1971)41:199〜215を、それぞれ参照することができる。
計するための複数の方法が記載されている。ペプチド配列を模倣する非ペプチド化合物が当該分野で公知である(例えば、シェファーディンの非ペプチド小分子模倣体の同定法を記載している、Meliら,J.Med.Chem.,49:7721−7730(2006)を参照されたい)。ペプチド配列を模倣する非ペプチド化合物の合成も当該分野で公知である(例えば、Eldredら,J.Med.Chem.,37:3882(1994);Kuら,J.Med.Chem.,38:9(1995);Meliら,J.Med.Chem.,49:7721−7730(2006)を参照されたい)。プレクチン−1と結合する本明細書に記載の配列を模倣するこのような非ペプチド化合物が、本発明により特に意図される。
いくつかの実施形態において、本発明は、癌バイオマーカー(例えば、プレクチン)と結合することにより癌を縮小させるかまたは除去する薬物(例えば、小分子薬物)を提供する。いくつかの実施形態において、小分子薬物は、本明細書に記載の薬剤スクリーニング法を用いて同定される。好適な実施形態において、本発明の小分子薬物は、癌細胞は殺すが正常な細胞は殺さない。いくつかの実施形態において、小分子薬物は、本明細書に(
例えば、上記III節に)記載の薬物スクリーニングを用いて同定される。
以下の実験の開示において、次の略語が適用される:N(正常な);M(モラー);mM(ミリモラー);μM(マイクロモラー);mol(モル);mmol(ミリモル);μmol(マイクロモル);nmol(ナノモル);pmol(ピコモル);g(グラム);mg(ミリグラム);μg(マイクログラム);ng(ナノグラム);pg(ピコグラム);Lおよびl(リットル);ml(ミリリットル);μl(マイクロリットル);cm(センチメートル);mm(ミリメートル);μm(マイクロメートル);nm(ナノメートル);U(単位);min(分);sおよびsec(秒);k(キロメートル);deg(度);℃(セ氏/セルシウス度)、コロニー形成単位(cfu)、プラーク形成単位(PFU)、吸光度(OD;o.d.)、内径(i.d.)およびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)。
この実施例では、本発明の開発中に用いられたアッセイの典型的な材料および方法を説明する。
野生型マウス由来の初代マウス膵管細胞を、公開されている方法(Schreiberら,(2004)Gastroenterology 127:250〜260)を用いて単離および培養した。Pdxl−Cre LSL−KrasG12D p53L/Lマウス(Kras/p53L/Lと呼ぶ)で発生する腫瘍から、初期継代PDAC細胞株を単離した(Bardeesyら,(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103:5947〜5952)。ファージディスプレイ実験用に、最初にPDAC細胞を初代導管細胞培地(D−グルコース(Sigma)5mg/mL 、ダイズトリプシンインヒビター・タイプI(Sigma)0.1mg/mL、インスリン−トラ
ンスフェリン−セレン(ITS+;BD Biosciences,Palo Alto,CA)5mL/L、ウシ下垂体抽出物(BD Biosciences)25μg/m
L、上皮成長因子(BD Biosciences)20ng/mL 、3,3’,5−トリヨード−L−チロニン(Sigma)5nmol/L、デキサメタゾン(Sigma)1μmol/L、コレラ毒素(Sigma)100ng/mL、ニコチンアミド(Sigma)10mmol/L、5%Nu−血清IV培養添加物(Collaborative
Biomedical Products)および抗生物質(ペニシリンG100U/mL、ストレプトマイシン100g/mL、アンホテリシンB0.25μg/mL;Gibco−BRL,Grand Island,N.Y.)を添加したF12培地)中で増殖させた。ヒトPDAC細胞株(MNA,8988,SW1990,MIA−PaCa−2,ASPC)をATCCより購入し、確立されているプロトコールに従って培養した。NIH−3T3細胞(マウス線維芽細胞)はATCCより購入する。マウス心内皮細胞(MHEC)を、すでに公開されているプロトコール(Allportら,J.Leukoc.Biol.71:821−828(2002))に従ってマウスから単離し、2次継代培養後に使用した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、Cloneticsより購入し、製造者のプロトコールに従って培養した。
Pdxl−Cre LSL−KrasG12Dp53L/+(Kras/p53L/+)、Pdxl−Cre LSL−KrasG12D pl6+/−(Kras/pl6+/−)、Pdxl−Cre LSL−KrasG12D(Kras)および野生型マウスにおけるイメージング研究を行った(Bardeesyら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103:5947−5952(2006))。育種、遺伝子型同定および解析を、すでに公開されている通りに行った(Bardeesyら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103:5947−5952(2006);およびAguirreら,Genes Dev.17:3112−3126(2003))。マウスをマサチューセッツ総合病院(MGH)において無菌環境中で飼育した。マウスは、実験動物福祉部門(Office of Laboratory Animal
Welfare)の定める動物管理基準(good animal practice)に厳密に従って管理し、動物研究はすべて動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)の承認を受けて行った。
Kras/p53マウスから単離されたマウスPDAC細胞を、ランダム化された直鎖状7アミノ酸ペプチドライブラリー(phD7,New England Biolabs,Beverly,MA)をディスプレイするファージと共に、ファージがPDAC細胞内に取り込まれる時間を考慮して、37℃で1時間インキュベートすることにより、ファージのポジティブ選択およびネガティブ選択を達成した。細胞に取り込まれたファージのスクリーニングでは、イメージング剤を細胞内に濃縮させることによる一種のシグナル増幅と共に、薬剤がkoff(オフ速度)に影響されず、さらに、有効な親和性を増加させるという追加的効用が得られる(Kellyら,Circ.Res.96:327−336(2005))。非結合ファージおよび非特異的結合ファージを除去するために、1%BSAおよび0.05%Tween−20を添加したDPBSで最初に細胞を洗浄した。0.1Mグリシン(pH2)で8分間洗浄することにより、細胞表面に結合したファージを除去した。2回目のグリシン洗浄に続き、細胞を、0.1%トリエタノールアミン(Sigma,St.Louis,MO)を含むPBS(pH 7.6)で5分間、室温で溶解させることにより、取り込まれたファージを回収した。取り込まれたファージのプールを、100μLの0.5MTris−HCl(pH7)で中和した。取り込まれたファージのプールを正常な膵臓細胞と共に30分間のインキュベートを3サイクル行うことで対抗選択を行い、正常膵管細胞およびPDACの両方と結合する全てのクローンを効率的に取り去った(Kellyら,Neoplasia 5:437−444(2003))
。取り込まれたファージを大腸菌(Escherichia coli)内で増幅し、力価を測定し、PDAC細胞について計4回のラウンドになるようさらに3回のラウンドのポジティブ選択にかけた。この選択から、30クローンを配列決定のために選択して、ELISAにより解析した(以下を参照)。
さらなる研究に適したクローンの選択を容易にするために、ELISAおよび多次元解析を用いた(Kellyら,Mol.Imaging 5:24−30(2006))。具体的には、膵管腺癌(PDAC)および正常な細胞(非癌性)を、96ウェルプレート中で100%のコンフルエンスまで増殖させ、順次、三重反復で30のファージクローンと共に37℃でインキュベート(107および1010PFU、1時間)を行い、0.1%Tween−20を含むPBSで洗浄し、ビオチン化抗M13抗体と共にインキュベート(1:40、1時間)して、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(1:500)で検出を行い、テトラ−メチル−ベンジジンで発色させて、650nmでの吸光度を測定した(Emax,Molecular Devices)。
インビトロおよびインビボでの検証実験のために、すでに記載されている通りにファージを蛍光色素標識した(Kellyら,Neoplasia 8:1011−1018(2006))。簡潔に述べれば、約1×1012PFUのファージを0.3MNaHCO3(pH8.6)100μL中に懸濁し、次いで、実験に応じて、NaHCO3溶液に以下の色素のうちの1つを加えた:1mg/mLの蛍光色素−ヒドロスクシンイミドエステル(Cy5.5またはAF750とコンジュゲートされている)、0.25mg/mLのFITC、0.25mg/mLのRITC(ローダミンイソチオシアナート)。穏やかに攪拌しながら、室温(RT)下、暗黒中で標識反応を続けた。1時間後、反応混合物をDPBS中で1mLまで希釈し、標識ファージをPEG沈殿(3回)により精製した。蛍光色素標識ファージを200μLのDPBS中で再懸濁した。力価分析によりプラーク形成単位を測定し、分光測光により(Varian Cary 11,Varian,Palo Alto,C.A.)蛍光色素濃度を測定した。
マウス膵管腺癌(PDAC)細胞、ヒトPDAC細胞(すなわち、MNA、8988、SW1990、PaCa−2、ASPC)、正常ヒト導管細胞および正常な膵臓細胞を、1mM(FITC)FITC−標識ファージクローン27または無関係ファージクローン(アミノ酸配列SNLHPSD、ネガティブ対照(配列番号XX))と共に37℃で1時間インキュベートし、DPBSで3回洗浄し、蛍光顕微鏡(Nikon Eclipse
TE2000−S,Insight QE,40×対物レンズ)により可視化した。次いで、トリプシンとのインキュベーションにより細胞を回収して、遠心分離し、Beckton Dickinson FACSCalibur(San Jose,CA)でのフローサイトメトリーにより解析した(10,000細胞/試料)。PDAC細胞の試料は、正常な細胞由来の試料よりも高い、狭い単一ピークの蛍光強度を示した(例えば、図1B)。細胞数に対する平均蛍光度をプロットして、細胞型間の相対的取込みを表した。
ファージ試験により同定された膵管腺癌(PDAC)特異的ペプチドを、組織切片上で結合について検査した。具体的には、生検標本からのマウスおよびヒトのエキソビボ組織切片を急速凍結して、OCTで包埋し、5μmの切片を切削し、次いでスライドに付着させた。組織の付着したスライドを、1μMのFITC標識ファージクローン27またはFITC標識対照ファージ(無挿入)と共に37℃で1時間インキュベートし、PBSで3回洗浄して、2%パラホルムアルデヒドで固定し、次いで蛍光顕微鏡(Nikon Eclipse TE2000−S,Insight QE,40×対物レンズ)により可視化した。
蛍光色素とファージとをコンジュゲートするために使用したものと同じNHS化学を使用して、ファージをフォトリンカー(スルホ−SAED(スルホスクシンイミジル2−[7−アミノ−4−メチルクマリン−3−アセトアミド]エチル−1,3ジチオプロピオナート);Pierce,Waltham,MA)およびビオチンタグで標識した(Kellyら,Neoplasia 8:1011−1018(2006))。2つのペトリ皿(10cm、Fisher scientific,Waltham,MA)で標的細胞株を平板培養し、細胞がプレートを覆う培養密度になるまで増殖させた。1つのコンフルエントなプレートを、1mLの改変ファージ(およそ1010PFU/uL)と共にインキュベートした。ネガティブ対照用に、2つ目のプレートを、対照(無挿入)ファージと共にインキュベートとした。両プレートを4℃で1時間、暗黒中でインキュベートした。次いで、細胞をDPBSで数回、再び洗浄して、氷上に置き、15ワット365nmのUVランプ(Spectroline,Westbury,NY)を用いて30分間光分解し、哺乳動物プロテアーゼインヒビターカクテル(Sigma,St.Louis,MO)を添加したPBS中の1%tritonX−100を用いて溶解させた。細胞溶解物を、PBS中の5%BSAで予めブロックしたDynal Strepavidinビーズ(Invitrogen,Carlsbad,CA)100μLと共に1時間インキュベートした。ビーズを10×PBS中の1%tritonX−100で2回洗浄し、次いで、DTTを含む緩衝液で4℃で一晩インキュベートして、化学的架橋を分解し、沈降したタンパク質を解離させた。溶出物の半分をPVDF膜に転写し、プレクチン−1抗体(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)でプローブした。別の半分の溶出物をSDS/PAGEゲル(Biorad Criterion system,Hercules,CA)に負荷し、マススペクトル用銀染色試薬(mass spectroscopic compatible silver stain)(Invitrogen,Carlesbad,CA)を用いて染色した。
Peptide Core Facility)に供した。カラム先端が15mmの開口部に向かって先細りになる、外径360mm、内径75mmのフューズドシリカキャピラリーから、ナノボアエレクトロスプレーカラムを作製した。カラムに、逆相充填材である200A°Å 5um C18ビーズ(Michrom Bioresearches,Auburn,CA.)を、10cmの長さまで充填した。カラム内の流れは、流速350nL/分を得るためにカラムの前でスプリットにした。勾配溶離のために使用した移
動相は、(A)酢酸0.3%水99.7%および(B)酢酸0.3%アセトニトリル99.7%で構成された。Thermo LTQイオントラップ質量分析器(Thermo Corp.,San Jose,CA)によりタンデム質量スペクトルを得た。ニードル電圧は3kVに設定した。イオンシグナルが所定の閾値を超えると、機器が質量分析(MS)モードからタンデム質量分析(MS/MS)モードへと自動的に切り替わり、断片化スペクトルが生成された。MS/MSスペクトルを、SEQUESTコンピュータアルゴリズム(Yatesら,Anal.Chem.67:1426−1436(1995))を用いて、NCBI非冗長タンパク質配列データベースに対して検索した。
細胞成分分画:PDAC、PaCa−2、NIH−293Tおよび正常導管細胞を、6ウェルプレートの2つのウェルで一晩培養した。細胞溶解緩衝液(CLB;10mM HEPES/10mM NaCl/1mM KH2PO4J 5mM NaHCO3/1mM CaCl2/0.5mM MgCl2)/5mM EDTA/10μg/mlアプロチニン+10μg/mlロイペプチン+1ug/mlペプスタチン500μLで掻爬して回収した。回収した細胞を、5分間膨潤させて、50回ホモジナイズし、次いで7500rpmで5分間遠心分離した。沈殿物を1mlのTSE/0.1%NP40/PI中で懸濁して、30分間ホモジナイズし、次いで5000rpmで5分間遠心分離した。沈殿物を2回洗浄し、TSE/0.1%/NP40/PI50μl中で懸濁して、純粋な核を残した。細胞膜と共に細胞質ゾルを含む上清を、SWT0ローター中で、70,000rpmで1時間遠心分離した。沈殿物を再懸濁し、CLBで2回洗浄して夾雑物である細胞質タンパク質を除去した。各画分のタンパク質濃度を、BCAアッセイ(PIERCE Biotechnology)により測定し、各画分からの等量のタンパク質を、SDS−PAGEによりサイズ分離した。ウェスタンブロット法により、プレクチン−1発現に関して画分を解析した。
プレクチン−1標的化ペプチド(PTP)(アミノ酸配列:KTLLPTP(配列番号1))および対照ペプチド(上記参照)を、ペプチドとモデル蛍光ナノ粒子(架橋化酸化鉄[CLIO]−Cy5.5)とのコンジュゲーションにGGSK(FITC)Cリンカーを用いて合成した。
図8A)。CLIO−Cy5.5は、以下の物理的特性を有していた:(a)大きさ38.7nm(図8B)、(b)緩和時定数R1−21.1およびR2−62.6mM/sならびに(c)CLIOナノ粒子当たり平均2.3Cy5.5。
遠赤色および近赤外イメージング性能を有するレーザー走査顕微鏡(IV100,Olympus,Tokyo)が他所に詳細に記載されている(例えば、Alencarら,Int.J.Cancer 117:335−339(2005)を参照されたい)。すべてのイメージングセッションの間、マウスを麻酔し(2%イソフルランを2l/分O2で)、小さな正中切開を行い膵臓を露出させた。インビボスクリーニング法として、本発明者らは、ファージコートタンパク質を近赤外蛍光色素で標識することにより、ファージをイメージング用の標的化ナノ粒子として使用した(Kellyら,Neoplasia
8:1011−1018(2006);およびNewtonら,Neoplasia 8:772−780(2006))。Cy5.5標識ファージを、分布および腫瘍の両イメージング試験の4時間前に静脈内注射した。イメージングの10分前にSYTOXグリーンを注射した(図3)。イメージングの後に、組織学的解析のために腫瘍を除去した。ヘマトキシリン/エオシン(H&E)で連続凍結切片を染色し、M13ファージの存在に対する染色も行った。PTP−NPイメージング(図5および6)のために、IV100によるイメージングの24時間前に薬剤を注射した。イメージングの10分前にAngiosense(Visen Medical,Woburn,MA)を注射して、毛細血管系を可視化した。適当な二重励起(RITCに対しては561nm、Cy5.5に対しては633nmおよびAngiosense−750に対しては748nm)を用いて画像を得た。蛍光イメージングの後、膵臓を除去し、後のMRIイメージングでの感受性相互作用を防止するために、PBS中の1%低融点寒天で包埋した。
イメージング前の3日間、マウスを無蛍光飼料(Harlen−Teklad)で維持し、生体内分布試験を実施する24時間前に、蛍光イメージング用にCy5.5と結合させたPTP−NPまたは対照プローブ(15mgFe/kg体重)の静脈内注射をマウスに行った。摘出組織をPBS中で洗浄し、Cy5.5フィルターを用いて、Siemens BonsaiシステムおよびOlympus OV100でイメージングを行った。組織中のプローブ集積を遊離プローブと比較し、生体内分布データを注入量の百分率として表した。プローブを注射していない動物からの組織/器官をイメージングし、次いでこのバックグラウンドを総シグナルから差し引くことにより、組織間の蛍光差を補正した。
次に、インビボで光学的にイメージングされた膵臓を包埋し、エキソビボでのMRI試験を行い、膵臓内でのシグナル強度変化を組織学と直接相関させた。直径38mmの送受信高周波コイルを有するBruker 4.7T Pharmascan magnetを用いて、摘出標本および寒天包埋標本のイメージングを行った。スカウトおよびローカライザー画像を得た後、高解像度の高速スピンエコー(FSE)およびグラディエントエコーシーケンス(GE)を行った。具体的には、T2強調FSEシーケンスに対しては、以下のパラメーターを使用した:FOVが4.94×5.46cm、マトリックスサイズ
が512×512、スライス厚が0.5mm、RAREファクターが8、TE(有効)が40ms、TRが2811ms、全収集時間2時間29分に対するNEXが50。T2*強調GEシーケンスに対するパラメーターは:FOVが3×3cm、マトリックスサイズが512×512、スライス厚が0.5mm、TEが6.8ms、TRが398ms、フリップ角が30度、全収集時間2時間49分に対するNEXが50であった。次いで、基準マーカーを含めて高解像度のMRIデータのセットと組織切片とを共記載した。
すでに記載されている通りに(Bardeesyら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:5947−5952(2006))、膵臓およびPDACの標本を単離して、10%パラホルムアルデヒドで固定するか、または最適切削温度(O.C.T.)コンパウンド中で凍結させた。組織学的および免疫組織化学的解析を、すでに記載されている通りに行った(Bardeesyら,(2006)同上)。
E400正立顕微鏡(×20および×43対物レンズ)を用いてデジタル画像を撮影した。連続凍結切片をHEで染色するか、または512 Photometrics Cascade CCDカメラ(Nikon)を装着したNikon Eclipse 80i倒立顕微鏡(203対物レンズ)を用いてPTPNP−Cy5.5の存在の有無に関して蛍光顕微鏡でイメージングした。
PDAC特異的ペプチドのインビトロでの選択および検証
ヒト疾患の多くの病理組織学的、ゲノム的および分子的な特徴を再現する遺伝子操作PDACマウスモデルを使用した(Carri閧窒・轣CProc.Natl.Acad.
Sci.USA.104(11):4437〜42(2007);およびBardeesyら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:5947−5952(2006))。Kras/p53 L/Lモデル(Bardeesyら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:5947−5952(2006))および野生型対照はそれぞれ、PDAC細胞に特異的なファージペプチドプールを同定するためのファージディスプレイ選択および除去手順での使用のための、明確な初期継代PDAC細胞および正常膵管細胞の供給源として役立った。選択手順に続いて、本発明者らは、30の個々のファージプラークを単離し、ELISAを行ってPDAC細胞に対して最も選択的なファージを同定した。三重反復で行われた2つの実験の結果を、図1Aで示されるヒートマップおよび図9で示される棒グラフで表す。ヒートマップは、親和性(表示のクローンのELISAアッセイによる平均吸光度値)および特異性(PDAC細胞対正常導管細胞の吸光度比)を表す。解析した30個のファージクローンのうち、16個のファージクローン(53%)がPDAC細胞に対して2倍を超える特異性を有した。ELISAおよび多次元解析に基づき、7個のクローン(番号1、5、9、15、17、22および27)が配列決定用に選択された。ELISAおよび配列決定法の例に関しては、例えば、Kellyら,Circ.Res.96:327−336(2005);Kellyら,Neoplasia 8:1011−1018(2006)を参照されたい。配列決定の結果により、クローン27および5が同一のペプチド配列(KTLLPTP、配列番号1)を共有することが示され、かつ標的PDAC細胞に対する望ましい高い親和性および特異性が実証された。
VNDRNVK、配列番号8)の試験に加え、PDACマーカーとしてのクローン27の検証(図1B)を本明細書に記載の実験において行った。ファージコートタンパク質をフルオレセイン標識し、次いでフローサイトメトリーによりマウスPDACおよび正常導管細胞に対するファージクローンの結合および特異性の程度を定量化した(図1B)。この結果により、クローン27がマウスPDAC細胞に対して高度に特異的であり、正常導管細胞よりも112倍高い特異性を有することが示された(図1C)。このように、クローン27(配列番号1−KTLLPTP)は、標的PDAC細胞に対する望ましい親和性および特異性を明確に示した(Kellyら,(2006)Neoplasia 8:1011−1018;Kellyら,(2005)Circ.Res.96:327−336、これらは、すべてその内容が参照により本明細書に援用される)。ファージクローン15は2番目に高い親和性であり、残りはほぼ同じ特異性を有していた。
ペプチドのヒトPDACに対する特異性の判定
クローン27のヒトPDAC細胞に対する特異性を、この実施例に記載されている通りに評価した。クローン27および無関係ファージクローンをFITCで標識して、FITC−27およびFITC−無関係ファージクローン(ネガティブ対照)を作成した。5つのヒトPDAC細胞株および正常ヒト導管細胞に加え、ポジティブ対照としてのマウスPDAC細胞を、各タイプのクローンと共にインキュベートし、次いで、クローンの取込みを蛍光活性化セルソーター(FACS)により解析した。FITC−27(クローン27)は、無関係ファージと比べた場合、PDAC細胞株に対して平均141(平均蛍光度のクローン27/無関係クローン比)の特異性を有していた。さらに、この2つのファージクローン(FITC−27およびFITC−無関係)は、正常ヒト導管細胞に対してほぼ同じ弱い結合(特異性=0.85)を示した(図1C)。
ヒトPDAC同定のためのペプチドの使用
マウスおよびヒトPDACの検出に対する同定されたファージの有用性を以下のように実証した。蛍光色素で標識したファージ27をプローブとして用いて、正常な膵臓、局所性PanINを含む膵臓およびPDACを有する膵臓の凍結切片との結合を試験した。野生型マウス膵臓においてまたは病変に隣接する正常な領域においては結合が全く見られなかったのに対し、PanINおよびPDAC病変においては顕著な結合が見られた。対照ファージは病変を全く検出できなかった(図2、最下列)。意義深いことに、ファージクローン27がヒトPDACを特異的に検出できたのに対し、対照ファージはヒトPDAC標本を染色することができなかった(図2、右端)。これらの結果は、ファージプローブが、発達中のマウスおよびヒトPDACと結合することを実証し、PDAC特異的診断の候補剤を作成するための本発明者らのマウスモデルに基づくスクリーニング法の有用性を支持するものである。
PDAC標的化ファージの腫瘍局在性
ファージクローン27および15は、インビトロにおいて最も好ましい結合特性を有したため、野生型動物、PanINを有する動物および触知可能な膵臓腫瘍を有する動物におけるインビボでの結合に関して、これらのクローンをさらに試験した。蛍光標識したファージクローン27およびファージクローン15(単独または組み合わせたもの)1ナノモルを、上記動物に尾部から注射し、注射の4時間後に共焦点生体顕微鏡によりイメージ
ングを行った(図10A)。クローン27は、PanINおよびPDACで強い蛍光シグナルを発して、ファージと腫瘍細胞との結合を示唆したのに対し、野生型マウスの膵臓においては、散在する弱いシグナルのみ見られた(図3A、3Bおよび図10C)。新生および進展したPDACを有する動物に対照ファージを注射した場合、蛍光シグナルは実質的に存在しなかった(図10B)。クローン15および27は、明確に異なる膵臓内分布をまた異なるペプチド配列を示し(図10A)、これらが固有のタンパク質を標的にすることを示唆していた。しかし、クローン15が確かに膵臓に局在したのにもかかわらず、総シグナルはクローン27のものよりも少なかったため、さらなる実験ではクローン27に焦点を当てた。
ペプチド27に対する結合パートナーとしてのプレクチン−1同定
クローン27がインビトロおよびインビボでのヒトおよびマウスPDACに対する特異性を示したため、次の段階はその細胞結合パートナーを決定することであった。ファージをアフィニティーリガンドとして用いて、プルダウンアッセイによりマウスPDAC細胞溶解物中に固有の500kDaバンドを同定した(図4A、左パネル)。さらに、ビオチン化ファージをプローブとしたPDAC溶解物のファーウェスタン解析では、対照ファージでは認識されなかったものと同程度の分子量のバンドが同定された(図4A、右パネル)。単離したバンドの質量分光分析では、細胞骨格の、介在する、線維状の重要な架橋の要素である、プレクチン−1が明らかとなった。(図4B)(Sonnenbergら,(2007)Exp.Cell.Res.313:2189〜2203)。ファージプルダウンからの溶解物を用いたウェスタンブロットにより、プレクチン−1抗体と交差反応するバンドの存在が確認された(図4C)。プレクチン−1は、マウスおよびヒトPDAC細胞両方の核および細胞質のみならず、細胞膜中にも存在することがわかった(図4D)。正常マウス膵管細胞が低レベルのプレクチン−1発現を示したのに対し、正常ヒト膵管細胞は、細胞質および核においてプレクチン−1発現を示したが、膜上では示さなかった(図4D)。これに対し、HUVECは核において非常に低レベルのプレクチン−1発現を示した。NIH−3T3細胞は、プレクチン−1を細胞質および核内に有するが、細胞表面には有しないことが知られている(Sonnenbergら,Exp.Cell.Res.313:2189−2203(2007))ため、これらをプレクチン−1発現の細胞内位置の対照として使用した。予期されたように、対照細胞において、プレクチン−1は線維芽細胞の膜の画分には存在しなかったが、細胞質および核の画分には存在していた(図4D)。
よる観察とほぼ同じであった。最後に、競合実験である、抗プレクチン−1抗体およびFITC標識ファージクローン27のPDAC細胞との共インキュベーションでは、96.9%の結合阻害という結果が得られた(図4F)。
プレクチン−1標的化PDACイメージング剤の開発
トランスレーショナルな可能性を有する非生物学的な合成イメージング剤を開発するために、本発明者らは、PTPを化学的に合成して、磁性蛍光ナノ粒子に付着させた(PTP−NP)(図5A、模式図)。
において試験した(図6A)。この週齢では、これらのマウスは疾患の外的徴候を示さないが、通常、正常な膵臓、導管化生および線維症の部位のみならず、小型の病巣PDACも有する。標的化ナノ粒子静注投与の24時間後、これらのマウスの腹部領域において、薬剤取り込みを示唆する分散した蛍光領域が共焦点生体顕微鏡により検出された(図5B左上および図6B左)。薬剤は腫瘍組織に特異的に存在していたが、注射の10分前に投与された血管系薬剤は共存できなかった(図5B右上および図6B右)。インビボでの蛍光は、分散した病巣シグナルが見られる摘出膵臓の表面反射イメージングと相関していた(図5C、6Cおよび6D)。これに対し、対照−NPは、これらの腫瘍が同様に血管新生されていたにもかかわらず(図5B、右下)、膵臓のどの部位も表示できなかった(図5B、左下)。
上記明細書で挙げられたすべての刊行物および特許は、その内容全体が参照により本明細書に援用される。記載されている本発明の方法およびシステムの様々な修正および変更が、本発明の範囲および精神を逸脱することなく当業者には明白であろう。本発明は、特定の好適な実施形態と関連して記載されているが、特許請求される本発明は、このような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないということを理解するべきである。実際、医学、治療学、製薬、MRI、インビボイメージング、分子生物学、生化学、化学および細胞生物学あるいは関連分野の当業者には明らかである、本発明を実施するための記載された様式の様々な修正は、以下の特許請求の範囲内にあるものとする。本明細書に引用されるすべての参考文献は、その内容全体が本明細書に援用される。
Claims (15)
- 検出可能部分または治療剤を含む第二部分と結合された、プレクチン−1結合部分を含む第一部分を含む、ペプチドリガンド。
- 前記プレクチン−1結合部分が、配列番号1、2または4〜8からなる群より選択されるアミノ酸配列あるいはそのペプチド模倣物である、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- 前記検出可能部分が、放射性同位元素、磁性化合物、X線吸収剤、化学的化合物、生物学的標識および蛍光分子からなる群より選択される、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- 前記治療剤が、細胞毒性部分または免疫調節性部分である、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- 前記第一部分と前記第二部分との間にリンカーをさらに含む、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- 前記リンカーが、可動性のアミノ酸配列である、請求項5に記載のペプチドリガンド。
- 前記リンカーが、フォトリンカーである、請求項4に記載のペプチドリガンド。
- 前記第二部分が、生理学的に不活性なナノ粒子をさらに含む、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- 前記ナノ粒子が、磁性、蛍光性または放射性である、請求項8に記載のペプチドリガンド。
- 前記第二部分が、蛍光色素を含む、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- 前記蛍光色素が、近赤外蛍光色素である、請求項10に記載のペプチドリガンド。
- 前記第二部分が、NIRFとコンジュゲートされた架橋酸化鉄ナノ粒子を含む、請求項1に記載のペプチドリガンド。
- ナノ粒子と結合された配列番号1を含む、ペプチドリガンド。
- 前記磁性蛍光ナノ粒子が、近赤外(NIR)蛍光色素(NIRF)を含む、請求項16に記載のペプチドリガンド。
- 膵管腺癌の診断または治療のためのあるいは膵管腺癌の診断または治療用の薬剤製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載のペプチドリガンドの使用。
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