JP5907886B2 - エキソソーム及びコルチコステロイドを有する併用製剤 - Google Patents
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Description
関節症は、独国において"関節摩耗"と呼ばれ、この摩耗は年齢で普通の限度を超える。この摩耗は冒された関節中の軟骨の損失を必然的に伴い、それらから痛み及び機能の悪化がもたされる。原因となるのは、過剰の負荷、先天的な原因又は外傷に関連した原因、例えば関節の位置異常、又は骨粗鬆症のような骨疾患による骨の変形ともされている。これは、同様に、他の疾患、例えば関節の炎症の結果として生じうるか、又は過負荷を原因とする滲出液形成を必然的に伴いうる。
意外なことに、関節症、関節炎及び変形性脊椎症の場合のコルチゾンのようなコルチコステロイドの有効性、特に長期有効性及び作用開始の早さが、エキソソームの付加的な投与により明らかにもしくは相乗的に改善されることができることが今や確かめられた。このことは、特に、処置すべき関節へ直接、治療薬を局所投与する場合に見出される。意外な知見の一つは、例えば、例えば血液試料からオルソキン注射器中で製取されたエキソソームとの組合せでのコルチコステロイド(例えばオルソキンと併せたコルチコステロイド)の使用が、関節症の場合の作用開始の早さに関して、作用物質エキソソームを含まない療法よりも優れているように思われることである。迅速に現れる作用は、それ自体として既に有効な関節症療法(例えばアナキンラと併せたコルチコステロイド)に、付加的な作用物質としてエキソソームを添加する場合にも観察されうる。
本発明は、関節及び脊柱の疾患、例えば関節症、関節炎及び変形性脊椎症の処置が、並びに自己免疫疾患、例えば神経皮膚炎及び円形脱毛症の場合に、エキソソームの付加的な投与によるコルチコステロイドを用いて明らかに改善されることができるという意外な知見に基づくものである。それゆえ、本発明は、エキソソームと併せたコルチコステロイドを用いるそのような疾患の併用療法に向けられている。この療法は、サイトカインアンタゴニスト及び/又は増殖因子の存在下又は不在下で行われることができる。サイトカインアンタゴニスト及び/又は増殖因子の存在が好ましい。
図1A〜図1Cは、事例が以下に事例IXとして記載されている(例4)、神経皮膚炎患者の足の写真を示す。
re 右
li 左
bds 両側
IRO 内転
ARO 外転
VAS 痛みの感覚のビジュアルアナログスケール(0〜10)
WOMAC 関節症についての患者の質問表
CRP c−反応性タンパク質、血液中で検出可能な炎症マーカー
OSG 大腿関節
関節症の場合のオルソキン及びコルチゾンでの治療:
患者数:N=129
平均再診期間:3ヶ月
平均の痛み減少:71%(すなわち処置前の100%の痛みから処置後の29%への減少)
際立って迅速な作用開始。
事例I:T.、56歳、女性
診断:臨床放射線学的には、内側及び膝蓋後の(retropatellare)膝関節症li、グレードIVがある。よそでは、既に左の膝関節全置換術が計画されていた;
治療:膝手術を回避しながら、左膝へのアナキンラ及び10mgのトリアムシノロンと併せたエキソソームの3回の注射(週2回)。
結果:3回目の注射の時点までに100%痛み改善、明らかな機能改善。手術日は取り消され、患者は治療終了の5ヶ月後にもなお痛みがなかった。
事例II:L.、57歳、男性
診断:6ヶ月前からひどい肩痛li(VAS 8);それ以降明らかに損なわれた安眠。患者はこの6ヶ月にわたり殆ど眠ることはできず、故に一般的な健康の障害も。左肩へのコルチゾンの多数の注射は不成功に終わった。左肩の手術日が取り決められていた。ここでは、手術を回避する試みが講じられるべきであった。放射線学的及び臨床的には、左の完全な肩硬直を伴う部分的な回旋筋腱板裂傷及び肩峰下の狭窄の症候;左の手及び前腕の力の衰弱を伴う左腕の感覚異常、グレード4。
治療:注射を、左肩へ背部及び側方に適用した。オルソキン2mlを、アナキンラ10mg及びトリアムシノロン10mgと共に1つの注射器により左肩へ適用した。治療を4日続けて実施した。
結果:既に処置2日目に、患者は、90%の痛み減少を伴う極度の痛み改善を示した。VASは8から1へ低下しており、肩は自由にかつ正常に動かすことができた。患者は、この6ヶ月ではじめて眠り続けることができた。患者は、それにより彼の一般的な健康が明らかに改善されていた。治療の続き 処置日4まで。さらに、処置日2と同じく変わらず明らかな改善を示し、処置6ヶ月後の追跡検査の際に、変わらず肯定的な所見があった。手術は取り消され、可動性は自由であり、患者は、再び問題なくスーツケース及び本を肩の高さを超えて持ち上げることができる。
診断:約8ヶ月前から右の完全な肩硬直。これまでの全ての治療が不成功に終わっており、OPが計画されていた。患者は、新たな保存的処置の試みを望んだ。夜の睡眠は数(einigen)週前からもはや不可能であった。左に始まる肩痛、主所見はしかし右肩、そこで10までの重度の急性発作を伴うVAS 9、それにより全体で減少された一般状態。
治療:6日続けて、オルソキン2mlと別個に適用されるアナキンラ150mg及びトリアムシノロン5mgの組合せからなる他の注射器と併せた組合せの右肩の処置。
結果:5日目から85%痛み改善。夜間に眠り続けることは2回目の処置以来可能であった、それによりかなり改善された一般状態。処置終了の際のVASは1。処置8ヶ月後の追跡検査はさらに、極めて良好な変わらない結果を示した;OPは取り消された。
事例IV:S.、25歳、男性
診断:約15年前から重度の若年性関節リウマチ。
週2回のエンブレル25mg、1日2回のメトトレキセート10mg、デコルチン5mg及びナプロキセンでの処置。広範性(Massive)滑膜炎及び痛み 両OSG及び両肩。処置前の両肩の外転60度。実験室CRP値:5.35(0.5mgまでが正常);白血球増加症。
治療:血液をエキソソームの製造のために6ml注射器(オルソキン注射器)中へ取り出した。その後、37度で24hインキュベーションし、その際に血液を注射器に充填する際に前もってアナキンラ(IL−1Ra)1mg及びプレドニゾロン2mgを注射器へ適用した。遠心分離(100 000gまで)の多様な工程後に、混合物を、ついで患者のOSGe及び肩へ適用した。
結果:開始3日後に関節の明らかな腫脹消失(Abschwellung)。9日後の臨床的及び実験室化学的な検査:80%痛み改善、OSG正常、腫脹なし。CRP値は今や1.93に。局所的に注射しなかった他の冒された関節でも改善。一般的な生活の質はかなり改善される。3ヶ月後の検査の際に、変わらず安定な状況を示す。処置前のVAS 9、注射後最初の週以降VAS 3。患者は極めて満足しており、仕事を再び続けることができる。
事例V:M.、64歳、女性
プレドニゾロン15mg p.d.、ランタレル(Lantarel) 20mg p.W.、ヒュムラでの全2週間の基本治療にも拘わらず、重度の治療耐性RA。手関節への放射線滑膜切除術は最小の効果のみを示し、トリアムシノロン10mg〜40mgの用量での関節内注射は、痛み並びに炎症パラメーターへの極めて弱い(1週間後に20%痛み改善)効果のみを示した。エキソソーム治療のための導入の際に、前記の基本治療にも拘わらずCRP 120mg/l、手及び両肩中の極めてひどい痛み。MCP2−5bds及び両肩へのエキソソーム(IL−1Raと共にインキュベーションした後の)の注射の実施及びトリアムシノロン全量20mgの混合。その後、開始2日後に臨床的の著しい改善(1週間後に80%痛み減少)、連続して3ヶ月にわたり持続する。3ヶ月後のCRP検査 CRP 42.6mg/l、基本治療は変わらないので、前記効果はエキソソームとトリアムシノロンとの組合せに関連づけることができる。前記のように単独のトリアムシノロンのより高い用量は、匹敵しうる作用を示さなかった。
既知の乾癬関節炎;基本治療 プレドニゾロン5mg及びMTX 10mg;基本治療のもとでの主問題 滑膜炎及び反対側と比べて2cmの腫脹を伴う左膝のなお明らかな腫脹。付加的に、実施される基本治療にも拘わらず手関節の範囲内での腫脹。膝及び手関節への20〜40mgの用量での関節内コルチゾン注射は、10〜30%の痛み減少を伴う数日にわたる極めて弱い効果のみを示した。エキソソーム治療のための導入。注射直前のCRP 5.6mg/l。エキソソームの完成後、エキソソーム(前記のようにIL−1Raインキュベーションにより製造される)の、左膝(エキソソーム+トリアムシノロン10mg)及びMCP2+3bds(各関節につきトリアムシノロン各2mgと併せたエキソソーム)への適用。複雑化のない経過、数日後に90%の明らかな痛み緩和;3ヶ月後のCRP 3.0mg/l;膝は1週間後に完全に腫脹消失し、左右の差なし:プレドニゾロン5mgは、基本治療の範囲内で完全に取り消されることができた、それというのも、エキソソーム及びトリアムシノロンの関節内注射の効果は持続的であったからである。
数年来既知の、完全脱毛症、高い全身及び局所的な用量(プレドニゾロン10〜80mg)の全身及び局所的なコルチゾン適用を含めた全ての治療試験 効果なし:エキソソームでの処置のための導入。前記の技術におけるエキソソームの製造、トリアムシノロン10mgと併せたエキソソームの1回の筋肉内注射。経過検査 目立つものなし、3ヶ月後に疾患前に当初に毛の生えていた面積のほぼ半分の毛髪の成長の検出。
軟骨欠損を伴う膝関節症re 関節鏡検により確かめられたアウターブリッジによるグレード2〜4。患者は、OP及び関節置換術の先延ばしを望んでいる。既往歴では関節内の10〜40mgの用量でのトリアムシノロンの注射 効果なし。前記のような技術において製造されたIL−1Raと共にインキュベーションした後のエキソソーム1mlの注射。エキソソーム2mlの1回の関節内注射、4週間後に患者は痛み及び機能に関する臨床効果に不満であった。その後、トリアムシノロン10mgと組み合わせた右膝への関節内注射の決定。複雑化のない経過。1週間後に95%の痛み改善、機能は再び完全に回復し、患者は、何年かではじめて再びテニスの試合に参加できる。
とりわけ手及び足の範囲内での著しい変化を伴う重度の皮膚科学的に確かめられた神経皮膚炎。全ての知られた皮膚科学的な治療は、持続的な改善を示さず、特に、コルチコステロイドの局所的な適用及び筋肉内に80mgの用量のプレドニゾロン及びトリアムシノロンの全身適用1週間後の短時間の効果のみが観察されることができた。前記の技術におけるエキソソームの製造、筋肉内適用;3週間後に、皮膚変化及び病気への満足すべき効果はない。その後、トリアムシノロン20mgと組み合わせたエキソソーム2mlの筋肉内適用の試み。2週間以内に明らかな改善、これはまた6ヶ月にわたって変わらず持続する。その後、軽度の悪化、しかし前所見と比べてさらに改善。図1Aには、処置直前の両足の皮膚科学的な変化、図1B及び図1Cには、右足もしくは左足の1週間処置後の皮膚科学的な変化が記載されている。
左眼の虹彩毛様体炎を伴う重度のベヒテレフ関節炎。患者は、基本治療として変化する用量のプレドニゾロン及びMTXを受ける。CRP 20.3mg/l;左OSG 他の側に比べて+2cmで明らかに腫れている;左MCP及び左第1指の末端関節 明らかに腫れており、痛い、右肩 腫れている、痛い、外転 正常に比べて30度低下している。その後、冒された関節への知られた技術におけるエキソソームの注射 痛み減少及びCRP減少なし、その後、全ての冒された関節への40mgの全用量でのトリアムシノロンの注射、1週間にわたる20%の軽度の改善。4週間後にエキソソーム及びトリアムシノロン全用量20mgの注射、その後、肩80%改善、左手親指周囲MCP関節8.2cmから6.6cmへの腫脹消失を伴う指50%改善。距骨関節はなお明らかな効果なし。CRPは1週間以内に20.3mg/lから2.9mg/lへ減少した。
Claims (27)
- コルチコステロイドを、血液由来のエキソソームと併せて含有する、軟骨欠損を伴う膝関節症、神経皮膚炎又はベヒテレフ関節炎の処置用薬剤学的組成物。
- さらに、IL−1Ra及び抗TNF−α−抗体から成る群から選択されるサイトカインアンタゴニスト及び/又は増殖因子を含有する、請求項1記載の薬剤学的組成物。
- コルチコステロイドと併せた併用療法において使用するための、血液由来のエキソソームを含有する、軟骨欠損を伴う膝関節症、神経皮膚炎又はベヒテレフ関節炎の処置用薬剤学的組成物。
- さらに、IL−1Ra及び抗TNF−α−抗体から成る群から選択されるサイトカインアンタゴニスト及び/又は増殖因子を含有する、請求項3記載の薬剤学的組成物。
- 血液由来のエキソソームと併せた併用療法において使用するための、コルチコステロイドを含有する、軟骨欠損を伴う膝関節症、神経皮膚炎又はベヒテレフ関節炎の処置用薬剤学的組成物。
- さらに、IL−1Ra及び抗TNF−α−抗体から成る群から選択されるサイトカインアンタゴニスト及び/又は増殖因子を含有する、請求項5記載の薬剤学的組成物。
- コルチコステロイド及び血液由来のエキソソームと併せた併用療法において使用するための、IL−1Ra及び抗TNF−α−抗体から成る群から選択されるサイトカインアンタゴニスト及び/又は増殖因子を含有する、軟骨欠損を伴う膝関節症、神経皮膚炎又はベヒテレフ関節炎の処置用薬剤学的組成物。
- (i)血液由来のエキソソームを含有する薬剤学的組成物と、(ii)コルチコステロイドを含有する薬剤学的組成物とを含有する、軟骨欠損を伴う膝関節症、神経皮膚炎又はベヒテレフ関節炎の処置用キット。
- 前記(i)の薬剤学的組成物および前記(ii)の薬剤学的組成物が、さらに、IL−1Ra及び抗TNF−α−抗体から成る群から選択されるサイトカインアンタゴニスト及び/又は増殖因子を含有する、請求項8記載のキット。
- 1種又はそれ以上の薬剤学的組成物が、エキソソーム及びコルチコステロイドの同時投与又は連続投与のためのものである、請求項3から6までのいずれか1項記載の薬剤学的組成物。
- 1種又はそれ以上の薬剤学的組成物が、エキソソーム及びコルチコステロイドの同時投与又は連続投与のためのものである、請求項8又は9記載のキット。
- コルチコステロイドが、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン又はそれらの塩である、請求項1から7までのいずれか1項又は請求項10記載の薬剤学的組成物。
- コルチコステロイドが、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン又はそれらの塩である、請求項8、9又は11記載のキット。
- コルチコステロイドが1〜80mg/用量の濃度で、コルチコステロイドを含有する薬剤学的組成物中に存在している、請求項1、2、5、6、10又は12記載の薬剤学的組成物。
- コルチコステロイドが1〜80mg/用量の濃度で、コルチコステロイドを含有する薬剤学的組成物中に存在している、請求項8、9、11又は13記載のキット。
- 前記エキソソームが、処置すべき患者に関して、自家又は同種である、請求項1から7までのいずれか1項又は請求項10、12又は14記載の薬剤学的組成物。
- 前記エキソソームが、処置すべき患者に関して、自家又は同種である、請求項8、9、11、13又は15記載のキット。
- 1種又はそれ以上の薬剤学的組成物が局所投与に適している、請求項1から7までのいずれか1項又は請求項10、12、14又は16記載の薬剤学的組成物。
- 1種又はそれ以上の薬剤学的組成物が局所投与に適している、請求項8、9、11、13、15又は17記載のキット。
- IL−1Raが、血液由来のIL−1Ra及びアナキンラからなる群から選択される、請求項2、4、6又は7記載の薬剤学的組成物。
- IL−1Raが、血液由来のIL−1Ra及びアナキンラからなる群から選択される、請求項9記載のキット。
- サイトカインアンタゴニストが0.5〜150mg/用量の濃度で、サイトカインアンタゴニストを含有する薬剤学的組成物中に存在する、請求項2、4、6、7又は20記載の薬剤学的組成物。
- サイトカインアンタゴニストが0.5〜150mg/用量の濃度で、サイトカインアンタゴニストを含有する薬剤学的組成物中に存在する、請求項9又は請求項21記載のキット。
- 増殖因子が存在しており、かつ増殖因子が、TGF−β、IGF、BMP、HGF及びVEGFからなる群から選択されている、請求項2、4、6又は7記載の薬剤学的組成物。
- 増殖因子が存在しており、かつ増殖因子が、TGF−β、IGF、BMP、HGF及びVEGFからなる群から選択されている、請求項9記載のキット。
- 次の工程:血液由来のエキソソームを含有する血液試料を準備する工程及びコルチコステロイドと混合する工程を含む、コルチコステロイド及びエキソソームを含有する、軟骨欠損を伴う膝関節症、神経皮膚炎又はベヒテレフ関節炎の処置用薬剤学的組成物を製造する方法。
- さらに、エキソソームを濃縮する工程を含む、請求項26に記載のコルチコステロイド及びエキソソームを含有する、軟骨欠損を伴う膝関節症、神経皮膚炎又はベヒテレフ関節炎の処置用薬剤学的組成物を製造する方法。
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