JP5881729B2 - 高感度を有する競合的バイオセンサー - Google Patents
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Description
(a)サンプル中に含有されるグルコースとデバイス由来のグルコース結合性タンパク質との結合を可能にする条件下で、本発明のデバイスをサンプルと一定時間接触させるステップ;および
(b)デバイス中でグルコースから置換された(displaced)リガンドの量を測定し、それによりグルコースの量を測定するステップ。
ヒドロゲル粒子(富化マトリックス)の作製
1gのアルギン酸ナトリウムを、撹拌しながら100gの水に溶解させる。66.2gのCaCl2・2H2Oを、5Lビーカー中の4931.3gの水に溶解させる。
ロード(loading)のために、アルギン酸塩ビーズを、色素標識コンカナバリンA溶液および色素標識デキストラン溶液中で順々にインキュベートする。ロードされたビーズを、続いて遠心沈殿し、上清溶液をデカントにより除去する。ロードされたビーズを、任意により、次に、第2のポリマー(例えば、PVAまたはPEGベース)の溶液中で一晩インキュベートし、任意により遠心分離により単離する。続いてビーズを、光化学的に架橋可能なポリマーの水溶液中で混合する。アルギン酸塩ビーズからセンサー構成要素が浸出するのを防ぐために、この混合物を次にUV光を用いて架橋させる。
色素標識コンカナバリンA溶液および色素標識デキストラン溶液を、水性プレポリマー混合物に順々に加え、3時間撹拌する。これに関する量は、測定対象のアナライトの濃度に依存し、標識度は蛍光シグナルの所望の強度に応じて選択される。光化学的に架橋可能なポリマーとしては、例えば、アクリルアミド基で修飾されたポリビニルアルコールであるNelfilconポリマーを用いることができる。光化学的架橋のために、0.1%のIrgacure 2959も添加することができる。出来上がった溶液を好適な型の中に分注し、UV光を用いて硬化させる。
センサー中のグルコース活性の測定:
センサーの蛍光スペクトルを、様々なグルコース濃度で測定する。グルコース含有量の増加に伴うドナーの蛍光強度の変化が、グルコースセンサーの品質の尺度として機能する。in vivoグルコースセンサーの場合、50〜500mg/dLのグルコース濃度を測定しなければならないため、グルコース活性は、以下のように算出される:
GA=(強度500mg/dL−強度50mg/dL)/強度50mg/dL
よりよい比較のために、すべての応答値を、溶液中の同じシステムの応答に対して標準化する。相対的グルコース活性の測定のために、センサー(マトリックス中)のグルコース活性を、溶液中のグルコース活性によって除算する。
溶液中のグルコース活性の測定:
Con A溶液およびデキストラン溶液をバッファー溶液で希釈し、数時間撹拌する。溶液の蛍光スペクトルを、様々なグルコース濃度で測定する。グルコース含有量の増加に伴うドナーの蛍光強度の変化が、システムの品質の尺度として機能する。in vivoグルコースセンサーの場合、50〜500mg/dLのグルコース濃度を測定しなければならないため、グルコース活性は、以下のように算出される:
GA=(強度500mg/dL−強度50mg/dL)/強度50mg/dL
本発明によれば、グルコース結合性タンパク質およびリガンドが、グルコース結合性タンパク質との特定の相互作用を示すヒドロゲルマトリックス中に組み込まれる。この目的で、第一に、グルコース結合性タンパク質とヒドロゲルマトリックスとの相互作用が、グルコース結合性タンパク質と水溶液との相互作用よりも大きくなるように、ヒドロゲルマトリックスを選択する(センサー構成要素の富化)。しかしながら、一方で、グルコース結合性タンパク質とアナライト(グルコース)との相互作用は、グルコース結合性タンパク質とヒドロゲルマトリックスとの相互作用によって影響されないか、または有意には影響されてはならない。
より長い波長での組織の内在性蛍光の低下のために、in vivo用途では、長波長蛍光色素を用いなければならない。これらの蛍光色素は、大きなコンジュゲート系を理由として、典型的にはまったく無極性である。グルコース結合性タンパク質をそのような色素で標識する場合、その溶解度は減少し、それにより、沈殿のために多くの場合高い標識度は不可能である。グルコース結合性タンパク質の溶解度を増大させるために、例えば、ポリエチレングリコールを用いて、これを官能化することが有利である。それにより、グルコース結合性タンパク質の溶解度が増大し、その結果として、より高い標識度の合成が可能である。
グルコース結合性タンパク質およびリガンドにそれぞれ結合している蛍光色素の構造もまた、グルコース活性に対する影響を有する。ローダミンとオキサジン色素との組み合わせが特に好適であることが実証されている。Con A-デキストラン系の場合、ローダミンドナー(例えば、ATTO590-もしくはATTO610-デキストランまたはROX-デキストラン)およびオキサジンアクセプター(例えば、ATTO655-もしくはATTO680-Con A、またはEvoblue30-Con A)が、特に好ましい。それにより、慣用されているTMR-Con A/FITC-デキストラン系(キサンテン-ローダミンの組み合わせ)とは対照的に、溶液中で2.1倍のグルコース活性および富化マトリックス中では2.6倍さえも得られる。ローダミン-オキサジン色素ペアを用いると、色素間のヘテロ二量体相互作用が生じ、これがグルコース活性を増強する(表5および6を参照されたい)。
グルコース活性はまた、ヒドロゲルマトリックスの性質にも依存する。ヒドロゲルマトリックスは、1種類のポリマーからなるか、または数種類のポリマーの混合物からなることができる。アルギネートからつくられたヒドロゲルマトリックスまたはアルギネートとポリビニルアルコールヒドロゲルとの混合物は、有利であることが実証されている。Con Aおよびデキストランとのその相互作用を通して、アルギネートヒドロゲルは、高濃度でのセンサー構成要素の富化を可能にする。
1 その中に組み込まれたグルコース結合性タンパク質および該グルコース結合性タンパク質のリガンドを有するヒドロゲルを含むデバイスであって、該ヒドロゲルが、アルギネートからつくられた第1のヒドロゲルマトリックス、および該第1のヒドロゲルマトリックス内で相互貫入(interpenetrating)ネットワークを形成する第2のヒドロゲルマトリックスを含む、上記デバイス。
2 第2のヒドロゲルマトリックスが、1分子あたり少なくとも1つの架橋基を有し、かつ最大で500,000の分子量を有する水溶性ポリマーからなる、上記1に記載のデバイス。
3 第2のヒドロゲルマトリックスが、ポリビニルアルコール(PVA;酢酸ビニルおよび/またはエチレンとのコポリマーを含む)、ポリエチレングリコール(PEG)、およびポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ(2-メチル-2 オキサゾリン)、ポリ(2-エチル-2 オキサゾリン)、ポリ(2-ヒドロキシエチル-2 オキサゾリン)、ポリ(2-(1-(ヒドロキシメチル)-エチル)-2 オキサゾリン)、ポリ-(ヒドロキシエチルメタクリレート)(PHEMA)、ポリ-(ヒドロキシエチルアクリレート)(PHEA)、ポリ-ビニルピロリドン、ポリ-(ジメチル)アクリルアミド、ポリ-(ヒドロキシエチル)アクリルアミド、ポリ-(エチレン-コ-ビニルアルコール)、ポリ(酢酸ビニル-コ-ビニルアルコール)、ポリ(エチレン-コ-酢酸ビニル-コ-ビニルアルコール)およびポリ(エチレングリコール-コ-プロピレングリコール)からなる群より選択される、上記1または2に記載のデバイス。
4 第1および/または第2のヒドロゲルマトリックスが、グルコース結合性タンパク質と相互作用することが可能である、上記1〜3のいずれかに記載のデバイス。
5 グルコース結合性タンパク質が、レクチン、基質としてのグルコースに結合する酵素、グルコースを特異的に認識する抗体、およびグルコースを特異的に認識するアプタマーからなる群より選択される、上記1〜4のいずれかに記載のデバイス。
6 グルコース結合性タンパク質のリガンドが、オリゴ糖、グリコシル化高分子またはグリコシル化ナノ粒子である、上記1〜5のいずれかに記載のデバイス。
7 グルコース結合性タンパク質がコンカナバリンAである、上記1〜6のいずれかに記載のデバイス。
8 コンカナバリンA濃度が0.5mg/(gマトリックス)超である、上記7に記載のデバイス。
9 コンカナバリンA濃度が2〜60mg/(gマトリックス)である、上記8に記載のデバイス。
10 コンカナバリンAが、化学的修飾により、非修飾型コンカナバリンAと比較して上昇した水溶性を示す、上記7〜9のいずれかに記載のデバイス。
11 修飾が、PEG化、アセチル化、スクシニル化およびポリオキサゾリニル化からなる群より選択される、上記10に記載のデバイス。
12 グルコース結合性タンパク質がオキサジン色素に連結され、グルコース結合性タンパク質のリガンドがローダミン色素に連結されている、上記1〜11のいずれかに記載のデバイス。
13 サンプル中のグルコース含有量を測定するための、上記1〜12のいずれかに記載のデバイスの使用。
14 サンプルが、グルコース代謝障害を示すか、またはおそらくグルコース代謝障害を示す被験体から取得したものである、上記13に記載の使用。
15 被験体でのグルコース代謝障害の診断での使用のための、上記1〜12のいずれかに記載のデバイス。
16 グルコース代謝障害が、糖尿病またはメタボリック症候群により引き起こされる、上記13もしくは14に記載の使用または上記15に記載のデバイス。
17 グルコース代謝障害を有する被験体での治療的処置に対する必要性の決定での使用のための、上記1〜12のいずれかに記載のデバイス。
Claims (18)
- その中に組み込まれたグルコース結合性タンパク質および該グルコース結合性タンパク質のリガンドを有するヒドロゲルを含むデバイスであって、該ヒドロゲルが、アルギネートからつくられた第1のヒドロゲルマトリックス、および該第1のヒドロゲルマトリックス内で相互貫入(interpenetrating)ネットワークを形成する第2のヒドロゲルマトリックスを含む、上記デバイス。
- 第2のヒドロゲルマトリックスが、1分子あたり少なくとも1つの架橋基を有し、かつ最大で500,000の分子量を有する水溶性ポリマーからなる、請求項1に記載のデバイス。
- 第2のヒドロゲルマトリックスが、ポリビニルアルコール(PVA;酢酸ビニルおよび/またはエチレンとのコポリマーを含む)、ポリエチレングリコール(PEG)、およびポリヒドロキシアルカノエート(PHA)、ポリ(2-メチル-2 オキサゾリン)、ポリ(2-エチル-2 オキサゾリン)、ポリ(2-ヒドロキシエチル-2 オキサゾリン)、ポリ(2-(1-(ヒドロキシメチル)-エチル)-2 オキサゾリン)、ポリ-(ヒドロキシエチルメタクリレート)(PHEMA)、ポリ-(ヒドロキシエチルアクリレート)(PHEA)、ポリ-ビニルピロリドン、ポリ-(ジメチル)アクリルアミド、ポリ-(ヒドロキシエチル)アクリルアミド、ポリ-(エチレン-コ-ビニルアルコール)、ポリ(酢酸ビニル-コ-ビニルアルコール)、ポリ(エチレン-コ-酢酸ビニル-コ-ビニルアルコール)およびポリ(エチレングリコール-コ-プロピレングリコール)からなる群より選択される、請求項1または2に記載のデバイス。
- 第1および/または第2のヒドロゲルマトリックスが、グルコース結合性タンパク質と相互作用することが可能である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のデバイス。
- グルコース結合性タンパク質が、レクチン、基質としてのグルコースに結合する酵素、グルコースを特異的に認識する抗体、およびグルコースを特異的に認識するアプタマーからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- グルコース結合性タンパク質のリガンドが、オリゴ糖、グリコシル化高分子またはグリコシル化ナノ粒子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のデバイス。
- グルコース結合性タンパク質がコンカナバリンAである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のデバイス。
- コンカナバリンA濃度が0.5mg/(gマトリックス)超である、請求項7に記載のデバイス。
- コンカナバリンA濃度が2〜60mg/(gマトリックス)である、請求項8に記載のデバイス。
- コンカナバリンAが、化学的修飾により、非修飾型コンカナバリンAと比較して上昇した水溶性を示す、請求項7〜9のいずれか1項に記載のデバイス。
- 修飾が、PEG化、アセチル化、スクシニル化およびポリオキサゾリニル化からなる群より選択される、請求項10に記載のデバイス。
- グルコース結合性タンパク質がオキサジン色素に連結され、グルコース結合性タンパク質のリガンドがローダミン色素に連結されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載のデバイス。
- サンプル中のグルコース含有量を測定するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載のデバイスの使用。
- サンプルが、グルコース代謝障害を示すか、またはおそらくグルコース代謝障害を示す被験体から取得したものである、請求項13に記載の使用。
- 被験体でのグルコース代謝障害の診断での使用のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載のデバイス。
- グルコース代謝障害が、糖尿病またはメタボリック症候群により引き起こされる、請求項13もしくは14に記載の使用。
- グルコース代謝障害が、糖尿病またはメタボリック症候群により引き起こされる、請求項15に記載のデバイス。
- グルコース代謝障害を有する被験体での治療的処置に対する必要性の決定での使用のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載のデバイス。
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