JP5868841B2 - 飼料添加剤としてのジペプチド - Google Patents
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Description
必須アミノ酸(EAA)メチオニン、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン及びアルギニン、及び2種の硫黄含有アミノ酸システイン及びシスチンは、飼料における極めて重要な成分であり、有用動物、例えば、鶏、豚及び反芻動物の経済的飼育で重要な役割を果たす。この際、特に、EAAsの最適分配及び十分な供給が決定的である。天然たんぱく質給源、例えば、大豆、トウモロコシ及び小麦からの飼料は、大抵、一定のEAAsが欠失しているので、一方で、動物のより早い成長又は高生産乳牛におけるより高い乳生産のために、しかしまた他方で全飼料のより有効な利用のために、合成のEAAs、例えば、DL‐メチオニン、L‐リジン、L‐スレオニン又はL‐トリプトファンを照準的に補充することが可能である。このことは極めて大きな経済的利点である。飼料添加剤の市場は、大きな工業的及び経済的な重要性を有する。更にこれは、特に、例えば、中国及びインドのような国の増大する重要性に帰し得る強力な成長市場である。
一般的課題は、新規のメチオニン含有補充物質をベースとする、動物飼育用の飼料又は飼料添加剤を製造することであり、この際、メチオニンは、必須及び制限アミノ酸、例えば、L‐リジン、L‐スレオニン及びL‐トリプトファンに結合していて、かつこの物質は、有用動物、例えば、鶏、豚、反芻動物、しかし殊にまた水産養殖の魚及び甲殻類の飼育用の飼料添加剤として使用され得る。
この課題は、ジペプチド又はその塩を含有する飼料添加剤によって解明され、この際、ジペプチドの1個のアミノ酸残基は、DL‐メチオニル基であり、かつジペプチドの他のアミノ酸残基は、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン及びシスチンの群から選択されるL‐立体配置のアミノ酸である。
Ia又はIIa:R=1‐メチルエチル‐ (バリン)
Ib又はIIb:R=2‐メチルプロピル‐ (ロイシン)
Ic又はIIc:R=(1S)‐1‐メチルプロピル‐ (イソロイシン)
Id又はIId:R=(1R)‐1‐ヒドロキシエチル‐ (スレオニン)
Ie又はIIe:R=4‐アミノブチル‐ (リジン)
If又はIIf:R=3‐[(アミノイミノメチル)‐アミノ]プロピル‐
(アルギニン)
Ig又はIIg:R=ベンジル‐ (フェニルアラニン)
Ih又はIIh:R=(1H‐イミダゾル‐4‐イル)メチル‐ (ヒスチジン)
Ij又はIIj:R=(1H‐インドル‐3‐イル)メチル‐ (トリプトファン)。
Ia〜Va: R=1‐メチルエチル‐ (バリン)
Ib〜Vb: R=2‐メチルプロピル‐ (ロイシン)
Ic〜Vc: R=(1S)‐1‐メチルプロピル‐ (イソロイシン)
Id〜Vd: R=(1R)‐1‐ヒドロキシエチル‐ (スレオニン)
Ie〜Ve: R=4‐アミノブチル‐ (リジン)
If〜Vf: R=3‐[(アミノイミノメチル)‐アミノ]プロピル‐
(アルギニン)
Ig〜Vg: R=ベンジル‐ (フェニルアラニン)
Ih〜Vh: R=(1H‐イミダゾル‐4‐イル)メチル‐ (ヒスチジン)
Ij〜Vj: R=(1H‐インドル‐3‐イル)メチル‐ (トリプトファン)
Ik〜Vk: R=‐CH2‐SH (システイン)
Im〜Vm: R=‐CH2‐S‐S‐CH2‐CNH2‐COOH (シスチン)
IIIn〜Vn: R=‐CH2‐CH2‐S‐CH3 (メチオニン)、
この際、尿素誘導体III、IV及びV中の基R1及びR2は、次のように定義される:
IIIa‐n:R1=COOH、R2=NHCONH2
IVa‐n:R1=CONH2、R2=NHCONH2
Va‐n:R1‐R2=‐CONHCONH‐
及び
この際、Rはメチオニル基を表わし、かつ添加されるアミノ酸は、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン又はシスチンの群から選択されるか、又は、
添加されるアミノ酸はメチオニンであり、かつRは、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン又はシスチンの群から選択されるアミノ酸残基である]。
a)式IIIa‐n、IVa‐n又はVa‐nによる尿素誘導体とアミノ酸との、式:
b)ジケトピペラジンVIの、式 DD/LL/DL/LD‐I及びDD/LL/DL/LD‐II:
保護基技法の使用下での、非天然ジペプチドL‐EAA‐D‐メチオニンIa‐Ij又はD‐メチオニル‐L‐EAAIIa‐IIjの一般的合成法
この際、ジペプチドL‐EAA‐D‐メチオニン(LD‐I)の合成のために、遊離L‐EAAのアミノ基を先ずBOC‐保護基(t‐ブトキシカルボニル‐)で保護した。択一的に、Z‐保護基(ベンゾキシカルボニル‐)も効果的に使用することができた。D‐メチオニンをメタノールでエステル化させ、それによって、酸官能基を保護した。続いて、BOC‐保護又はZ‐保護のL‐EAAとD‐メチオニンメチルエステルとのカップリング反応を、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)の使用下に実施した(図式5参照)。
a)Z‐D‐Metの合成法
D‐メチオニン30.0g(0.201モル)及びNa2CO3 42.4g(0.4モル)を、水200ml中に前以て入れ、氷浴中0℃に冷却した。その後に、カルボキシベンジルオキシクロリド(Cbz‐Cl)51.2g(0.3モル)を徐々に添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。引き続き、希塩酸で酸性化させ、反応溶液を各々MTBE50mlで3回抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮させた。取得した残渣をジエチルエーテル/エチルアセテートから再結晶させ、真空中30℃で乾燥させた。カルボキシベンジルオキシ‐D‐メチオニン(Z‐D‐Met)36.4g(64%)を、白色結晶性固体として単離した。
L‐EAA50ミリモル及びNa2CO3 10.6g(100ミリモル)を、水50ml中に前以て入れ、氷浴中0℃に冷却した。その後に、カルボキシベンジルオキシクロリド(Cbz‐Cl)12.8g(75ミリモル)を徐々に添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。引き続き、希塩酸で酸性化させ、反応溶液を各々MTBE25mlで3回抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮させた。取得した残渣を再結晶させ、真空中30℃で乾燥させた。
D‐Met‐OMe x HClの合成法
D‐メチオニン50.0g(0.335モル)を、メタノール500ml中に懸濁させ、適度な速度のHClガスを飽和まで流通させた。この際、メチオニンが溶解し、溶液は55℃に発熱した。引き続き、反応混合物を1晩室温で攪拌した。翌朝に、混合物を回転蒸発器上40℃で濃縮乾固させ、取得した残渣をジエチルエーテルから2回再結晶させた。D‐メチオニンメチルエステル塩酸塩47.1g(86%)を白色結晶性固体として単離した。
L‐EAA‐OMe x HClの一般的合成法
L‐EAA0.3モルを、メタノール500ml中に懸濁させ、適度な速度のHClガスを飽和まで流通させた。この際、アミノ酸が溶解し、溶液は50〜60℃に発熱した。引き続き、反応混合物を1晩室温で攪拌した。翌朝に、混合物を回転蒸発器上40℃で濃縮乾固させ、取得した残渣をジエチルエーテル又はジエチルエーテル/メタノール混合物から2回再結晶させた。
PG‐D‐Met‐L−EAA‐OMe(PG‐DL‐II‐OMe)群の化合物の一般的合成法(カップリング反応)
L‐EAA‐OMe塩酸塩20.0ミリモルを、クロロホルム30ml及びメタノール5mlを含む混合物中に懸濁させ、K2CO3 4.15g(30ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。引き続いて、塩を濾過し、少量のクロロホルムで洗浄した。濾液の濃縮後に、取得した残渣をテトラヒドロフラン50ml中に入れ、DCC4.37g(21.0ミリモル;1.05当量(eq.))及びZ‐D‐メチオニン5.66g(20.0ミリモル)を加え、室温で16時間(h)に渡り攪拌した。その後に、反応混合物に氷酢酸3mlを加え、30分間攪拌し、生じた白色固体(N,N’‐ジシクロヘキシル尿素)を濾過した。濾液を回転蒸発器で濃縮させ、場合により生じるN,N’‐ジシクロヘキシル尿素を濾過した。引き続いて、油状残渣をクロロホルム/n‐ヘキサンから再結晶させ、油ポンプ真空中で乾燥させた。
PG‐L‐EAA‐D‐Met‐OMe(PG‐LD‐I‐OMe)群の化合物の一般的合成法(カップリング反応)
D‐メチオニンメチルエステル塩酸塩3.99g(20.0ミリモル)を、クロロホルム30ml及びメタノール5mlを含む混合物中で懸濁させ、K2CO3 4.15g(30ミリモル)を加え、室温で1時間攪拌した。引き続いて、塩を濾過し、少量のクロロホルムで洗浄した。濾液の濃縮後に、取得した残渣をテトラヒドロフラン50ml中に入れ、DCC4.37g(21.0ミリモル;1.05当量)及び相応するPG‐L‐EAA(PG‐L‐アミノ酸)20.0ミリモルを加え、室温で16時間に渡り攪拌した。その後に、反応混合物に氷酢酸3mlを加え、30分間攪拌し、生じた白色固体(N,N’‐ジシクロヘキシル尿素)を濾過した。濾液を回転蒸発器で濃縮させ、場合により生じるN,N’‐ジシクロヘキシル尿素を濾過した。引き続いて、油状残渣をクロロホルム/n‐ヘキサンから2回再結晶させ、油ポンプ真空中で乾燥させた。
PG‐L‐EAA‐D‐Met(PG‐LD‐I)及びPG‐D‐Met‐L‐EAA(PG‐DL‐II)群の化合物の一般的合成法(メチルエステル分離)
PG‐L‐EAA‐D‐Met‐OMe(PG‐LD‐I‐OMe)又はPG‐D‐Met‐L‐EAA‐OMe(PG‐DL‐II‐OMe)10.0ミリモルを、水15ml及びメタノール200ml中で懸濁させ、NaOH1.2当量(12.0ミリモル)を加える(1N NaOH12.0ml)。2時間の攪拌後に、均質の反応溶液を希塩酸で酸性化させ、メタノールを回転蒸発器で溜去させる。ここで晶出する白色固体を濾過し、水20mlで洗浄しかつ再結晶させる。
例8:
L‐EAA‐D‐Met(LD‐I)及びD‐Met‐L‐EAA(DL‐II)群の化合物の一般的合成法(N‐末端のZ‐保護基分離)
Z‐L‐EAA‐D‐Met(Z‐LD‐I)又はZ‐D‐Met‐L‐EAA(Z‐LD‐II)5.0ミリモルを、氷酢酸50ml中に溶かし、ジメチルスルフィド18.5ml(15.6g;250ミリモル;50当量)及び酢酸中33%のHBr(1.65g;4.0当量)5.0g(3.6ml)を加えた。反応の終了後に、反応溶液を回転蒸発器で濃縮させた。残渣をメタノール約50ml中に溶かし、ナトリウムメタンチオレート3.5g(50ミリモル;10当量)を加えた。室温で20分間攪拌後に、溶液を濃塩酸で中和させ、溶液を回転蒸発器で濃縮させた。残渣を水40ml中に入れ、各ジエチルエーテル40mlで3回抽出した。水相を回転蒸発器で濃縮させ、この際、嵩張った白色固体が生じた。ジペプチドを吸引濾過し、少量の水で洗浄しかつ真空で乾燥させた。
L‐EAA‐D‐Met(LD‐I)及びD‐Met‐L‐EAA(DL‐II)群の化合物の一般的合成法(N‐末端のBOC‐保護基分離)
BOC‐L‐EAA‐D‐Met(BOC‐LD‐I)又はBOC‐D‐Met‐L‐EAA(BOC‐LD‐II)5.0ミリモルを、氷酢酸50ml中に溶かし、酢酸中33%のHBr(1.65g;4.0当量)5.0g(3.6ml)を加えた。反応の終了後に、反応溶液を回転蒸発器で濃縮させた。残渣を水40ml中に入れ、各ジエチルエーテル40mlで3回抽出した。水相を氷浴中での連続冷却中に徐々に20%のNaOH溶液で中和した。溶液を各ジエチルエーテル40mlで3回洗浄し、水相を回転蒸発器で濃縮させ、この際、嵩張った白色固体が生じた。ジペプチドを吸引濾過し、少量の水で洗浄しかつ真空で乾燥させた。
KOHを用いた、5‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐2,4‐イミダゾリジンジオン(メチオニンヒダントイン)(Vn)及びL‐イソロイシンからMet‐Ile(IIc)のジアステレオマー混合物の化学合成
L‐イソロイシン11.8g(0.09モル)、5‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐2,4‐イミダゾリジンジオン(Vn)17.2g(0.09モル、純度:91%)及び85%のKOH11.9g(0.8モル)を水150ml中に溶かし、磁気攪拌を伴うRoth社の200ml入り鋼製オートクレーブ中150℃で5時間攪拌し、この際、圧力は8バールに上昇した。反応の終了後に、オートクレーブを冷却し、生じた固体を濾過し、少量の水で洗浄した。濾液に、適度なCO 2 流を流通させた。ここで生じる固体を再び吸引濾過し、少量の冷水で洗浄し、油ポンプ真空中30℃で数時間乾燥させた。秤量:白色固体7.3g(理論値の31%)。1H‐NMRは、L‐Met‐L‐Ile(LL‐IIc)及びD‐Met‐L‐Ile(DL‐IIc)の重層した1H‐NMRスペクトルと一致した。(例9b参照)。
KOHを用いた、N‐カルバモイルメチオニン(IIIn)及びL‐イソロイシンから、Met‐Ile(IIc)のジアステレオマー混合物の化学合成
L‐イソロイシン11.8g(0.09モル)、N‐カルバモイルメチオニン(IIIn)17.5g(0.09モル、純度:99%)及び85%のKOH11.9g(0.18モル)を水150ml中に溶かし、磁気攪拌を伴うRoth社の200ml入り鋼製オートクレーブ中150℃で5時間攪拌し、この際、圧力は7バールに上昇した。反応の終了後に、オートクレーブを冷却し、生じた固体を濾過し、少量の水で洗浄した。濾液を10%の硫酸で中和し、ここで生じる固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄しかつ油ポンプ真空中30℃で数時間乾燥させた。秤量:白色固体6.4g(理論値の27%)。1H‐NMRは、L‐Met‐L‐Ile(LL‐IIc)及びD‐Met‐L‐Ile(DL‐IIc)の重層した1H‐NMRスペクトルと一致した。(例9b参照)。
KOHを用いた、2‐[(アミノカルボニル)アミノ]‐4‐(メチルチオ)ブタン酸アミド(N‐カルバモイルメチオニンアミド)(IVn)及びL‐イソロイシンから、Met‐Ile(IIc)のジアステレオマー混合物の化学合成
L‐イソロイシン11.8g(0.09モル)、2‐[(アミノカルボニル)アミノ]‐4‐(メチルチオ)ブタン酸アミド(IVn)17.4g(90ミリモル、純度:98.5%)及び85%のKOH11.9g(0.8モル)を水150ml中に溶かし、磁気攪拌を伴うRoth社の200ml入り鋼製オートクレーブ中150℃で5時間攪拌し、この際、圧力は7バールに上昇した。反応の終了後に、オートクレーブを冷却し、生じた固体を濾過し、少量の水で洗浄した。濾液を半濃塩酸で中和し、ここで生じる固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄し、油ポンプ真空中30℃で数時間乾燥させた。秤量:白色固体8.0g(理論値の34%)。1H‐NMRは、L‐Met‐L‐Ile(LL‐IIc)及びD‐Met‐L‐Ile(DL‐IIc)の重層した1H‐NMRスペクトルと一致した。(例9b参照)。
5‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐2,4‐イミダゾリジンジオン(メチオニンヒダントイン)(Vn)及びL‐イソロイシンから、3‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐6‐(1‐メチル)プロピル)‐2,5‐ピペラジンジオン(VIc)の化学合成
L‐イソロイシン11.8g(0.09モル)、5‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐2,4‐イミダゾリジンジオン(Vn)17.2g(0.09モル、純度:91%)及び(NH4)HCO3 7.1g(0.9モル)を、水150ml中に溶かし、磁気攪拌を伴うRoth社の200ml入り鋼製オートクレーブ中150℃で5時間攪拌し、この際、圧力は上昇した。時折、ガスを放出させることによって、圧力を8バールに一定保持した。反応の終了後に、オートクレーブを氷浴中で冷却した。得られる懸濁液を引き続いて濾過し、濾過した固体を水で数回洗浄し、油ポンプ真空中30℃で数時間乾燥させた。秤量:白色固体としてVIc9.9g(理論値の45%)。
N‐カルバモイルメチオニン(IIIn)及びL‐イソロイシンから、3‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐6‐(1‐メチル)プロピル)‐2,5‐ピペラジンジオン(VIc)の化学合成
L‐イソロイシン11.8g(0.09モル)、N‐カルバモイルメチオニン(IIIn)17.5g(0.09モル、純度:99%)及び(NH4)HCO3 7.1g(0.9モル)を、水150ml中に溶かし、磁気攪拌を伴うRoth社の200ml入り鋼製オートクレーブ中150℃で5時間攪拌し、この際、圧力は上昇した。時折、ガスを放出させることによって、圧力を8バールに一定保持した。反応の終了後に、オートクレーブを氷浴中で冷却した。得られる懸濁液を引き続いて濾過し、濾過した固体を水で数回洗浄し、油ポンプ真空中30℃で数時間乾燥させた。秤量:白色固体として化合物VIc9.1g(理論値の41.3%)。NMRは、例13からのNMRと一致した。
2‐[(アミノカルボニル)アミノ]‐4‐(メチルチオ)ブタン酸アミド(N‐カルバモイルメチオニンアミド)(IVn)及びL‐イソロイシンから、3‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐6‐(1‐メチル)プロピル)‐2,5‐ピペラジンジオン(VIc)の化学合成
L‐イソロイシン11.8g(0.09モル)、2‐[(アミノカルボニル)アミノ]‐4‐(メチルチオ)ブタン酸アミド(IVn)17.4g(90ミリモル、純度:98.5%)及び(NH4)HCO3 7.1g(0.9モル)を、水150ml中に溶かし、磁気攪拌を伴うRoth社の200ml入り鋼製オートクレーブ中150℃で5時間攪拌し、この際、圧力は上昇した。時折、ガスを放出させることによって、圧力を8バールに一定保持した。反応の終了後に、オートクレーブを氷浴中で冷却した。得られる懸濁液を引き続いて濾過し、濾過した固体を水で数回洗浄し、油ポンプ真空中30℃で数時間乾燥させた。秤量:白色固体IVc10.3g(理論値の47%)。NMRは、例13からのNMRと一致した。
濃塩酸を用いた、3‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐6‐(1‐メチル)プロピル)‐2,5‐ピペラジンジオン(VIc)から、Ile‐Met(Ic)Met‐Ile(IIc)のジアステレオマー混合物の合成
3‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐6‐(1‐メチル)プロピル)‐2,5‐ピペラジンジオン(VIc)24.4g(100ミリモル)を、水66gと懸濁させる。攪拌下に濃塩酸11gを徐々に滴加して、引き続いて慎重に、強力な攪拌下に還流加熱した。反応混合物を8時間還流加熱し、それによって全ての固体は溶解した。引き続いて冷却する間に、少量の未反応のジケトピペラジンが生じ、それを濾過した。引き続いて、濾液を、氷浴を備えたフラスコ中で32%のアンモニア水でpH5〜6に調整した。この際、DL‐Met‐DL‐Ile(IIcのジアステレオマー混合物)及びDL‐Ile‐DL‐Met(Icのジアステレオマー混合物)の混合物が嵩張った白色固体として生じた。固体を乾燥箱中水流ポンプ真空で40℃で乾燥させた。収量21.5g(82.0%)。
アンモニアを用いたアルカリ条件で、3‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐6‐(1‐メチル)プロピル)‐2,5‐ピペラジンジオン(VIc)から、Ile‐Met(Ic)及びMet‐Ile(IIc)のジアステレオマー混合物の合成
3‐[2‐(メチルチオ)エチル]‐6‐(1‐メチル)プロピル)‐2,5‐ピペラジンジオン(VIc)19.6g(0.8モル)、25%のアンモニア溶液22.4ml及び水160mlを、オートクレーブ中150℃に2時間加熱する。冷却後に、未反応のジケトピペラジンを濾過する。これを次の成分に再び使用することができる。濾液を回転蒸発器中水温80℃で、最初の結晶が生じるまで濃縮させた。冷却及び1晩放置後に、濾過及び乾燥後に、DL‐Met‐DL‐Ile(IIcのジアステレオマー混合物)及びDL‐Ile‐DL‐Met(Icのジアステレオマー混合物)の混合物を、嵩張った白色固体として分離することができた。収量:12.2g(58%)。
雑食性コイからの消化酵素を用いた、L‐EAA‐L‐Met(LL‐I)又はL‐Met‐L‐EAA(LL‐II)の試験管内消化試験
a)カガミゴイ(Cyprinus carpio morpha noblis)から消化酵素の分離
消化酵素の分離は、EID及びMATTYの方法(Aquaculture 1989, 79, 111-119)により実施した。そのために、一年生のカガミゴイ(Cyprinus carpio morpha noblis)5匹の腸を取り出し、水で洗浄し、縦に切開し、かつ各々腸粘膜をかき取った。これを砕氷と一緒に混合機で砕細した。未だ完全な細胞を砕解するために、得られた懸濁液を超音波棒で処理した。細胞成分及び脂肪の分離のために、懸濁液を4℃で30分間遠心分離にかけ、均質液をデカントし、チメロサールの痕跡量で滅菌した。カガミゴイ5匹から腸粘膜の酵素溶液296.3mlを取得した。溶液を4℃の暗所で貯蔵した。
L‐Met‐L‐EAA(LL‐II)又はL‐EAA‐L‐Mt(LL‐I)を、TRIS/HCl緩衝液に入れ、酵素溶液を加えた。比較として、及び純化学的分離速度の評価のために、各々酵素溶液を含まない盲値を設定した(表3参照)。時折、試料を取り出し、その組成を目盛付きHPLCで検定し、かつ量定した。変換率を、メチオニンの含量及びL‐Met‐L‐EAA(LL‐II)又はL‐EAA‐L‐Met(LL‐I)の含量の商として測定した(図1及び2参照)。
雑食性コイからの消化酵素を用いた、L‐EAA‐D‐Met(LD‐I)又はD‐Met‐L‐EAA(DL‐II)の試験管内消化試験
a)カガミゴイ(Cyprinus carpio morpha noblis)から消化酵素の分離
消化酵素の分離は、EID及びMATTYの方法(Aquaculture 1989, 79, 111-119)により実施した。そのために、一年生のカガミゴイ(Cyprinus carpio morpha noblis)5匹の腸を取り出し、例18に記載したように処理した。
D‐Met‐L‐EAA(DL‐II)又はL‐EAA‐D‐Mt(LD‐I)を、TRIS/HCl緩衝液に入れ、酵素溶液を加えた。比較として、及び純化学的分離速度の評価のために、各々酵素溶液を含まない盲値を設定した(表4参照)。時折、試料を取り出し、その組成を目盛付きHPLCで検定し、かつ量定した。変換率を、メチオニンの面積及びD‐Met‐L‐EAA(DL‐II)又はL‐EAA‐D‐Met(LD‐I)の面積の商として測定した(図7参照)。
肉食性マスからの消化酵素を用いた、L‐EAA‐L‐Met(LL‐I)又はL‐Met‐L‐EAA(LL‐II)の試験管内消化試験
a)ニジマス(Oncorhynchus mykiss)からの消化酵素の分離
消化酵素の分離は、EID及びMATTYの方法(Aquaculture 1989, 79, 111-119)により実施した。そのために、一年生のニジマス(Oncorhynchus mykiss)6匹の腸を取り出し、例18に記載したように処理した。
試験管内試験を、例18と同様に実施した(表5、図3及び4参照)。
肉食性マスからの消化酵素を用いた、L‐EAA‐D‐Met(LD‐I)又はD‐Met‐L‐EAA(DL‐II)の試験管内消化試験
a)ニジマス(Oncorhynchus mykiss)からの消化酵素の分離
消化酵素の分離は、EID及びMATTYの方法(Aquaculture 1989, 79, 111-119)により実施した。そのために、一年生のニジマス(Oncorhynchus mykiss)6匹の腸を取り出し、例18に記載したように処理した。
試験管内試験を、例19と同様に実施した(表6、図11参照)。
雑食性の小エビからの消化酵素を用いた、L‐EAA‐L‐Met(LL‐I)又はL‐Met‐L‐EAA(LL‐II)の試験管内消化試験
a)バナメイ(Litopenaeus Vannamei)からの消化酵素の分離
消化酵素の分離は、Ezquerra及びGarcia-Carrenoの方法(J. Food Biochem. 1999, 23, 59-74)により実施した。そのために、バナメイ(Litopenaeus Vannamei)5kgから肝膵臓を取り出し、砕氷と一緒に混合機で砕細した。更なる処理は、例18と同様に実施した。
試験管内試験を、例18と同様に実施した(表7、図5及び6参照)。
雑食性小エビからの消化酵素を用いた、L‐EAA‐D‐Met(LD‐I)又はD‐Met‐L‐EAA(DL‐II)の試験管内消化試験
a)バナメイ(Litopenaeus Vannamei)からの消化酵素の分離
消化酵素の分離は、Ezquerra及びGarcia-Carrenoの方法(J. Food Biochem. 1999, 23, 59-74)により実施した。そのために、バナメイ(Litopenaeus Vannamei)5kgから肝膵臓を取り出し、砕氷と一緒に混合機で砕細した。更なる処理は例18と同様に実施した。
試験管内試験を、例19と同様に実施した(表8、図10参照)。
鶏からの消化酵素を用いた、L‐EAA‐L‐Met(LL‐I)又はL‐Met‐L‐EAA(LL‐II)の試験管内消化試験
a)消化酵素の分離は、EID及びMATTYの方法(Aquaculture 1989, 79, 111-119)により実施した。そのために、鶏の腸を取り出し、水で洗浄し、縦に切開し、かつ各々腸粘膜をかき取った。これを砕氷と一緒に混合機で砕細した。未だ完全な細胞を砕解するために、得られた懸濁液を超音波棒で処理した。細胞成分及び脂肪の分離のために、懸濁液を4℃で30分間遠心分離にかけ、均質液をデカントし、チメロサールの痕跡量で滅菌した。鶏から腸粘膜の酵素溶液118.9mlを取得し、溶液を4℃の暗所で貯蔵した。
L‐Met‐L‐EAA(LL‐II)又はL‐EAA‐L‐Met(LL‐I)を、TRIS/HCl緩衝液に入れ、酵素溶液を加えた。比較として、及び純化学的分離速度の評価のために、各々酵素溶液を含まない盲値を設定した。時折、試料を取り出し、その組成を目盛付きHPLCで検定し、かつ量定した。変換率を、メチオニンの含量及びL‐Met‐L‐EAA(LL‐II)又はL‐EAA‐L‐Met(LL‐I)の含量の商として測定した(図9、図16参照)。
鶏からの消化酵素を用いた、L‐EAA‐D‐Met(LD‐I)又はD‐Met‐L‐EAA(DL‐II)の試験管内消化試験
a)鶏からの消化酵素の分離
消化酵素の分離は、EID及びMATTYの方法(Aquaculture 1989, 79, 111-119)により実施した。そのために、鶏の腸を取り出し、例24に記載したように処理した。
D‐Met‐L‐EAA(DL‐II)又はL‐EAA‐D‐Met(LD‐I)を、TRIS/HCl緩衝液に入れ、酵素溶液を加えた。比較として、及び純化学的分離速度の評価のために、各々酵素溶液を含まない盲値を設定した。時折、試料を取り出し、その組成を目盛付きHPLCで検定し、かつ量定した。変換率を、メチオニンの面積及びD‐Met‐L‐EAA(DL‐II)又はL‐EAA‐D‐Met(LD‐I)の面積の商として測定した(表10、図17参照)。
[態様1]
ジペプチド又はその塩を含有する飼料添加剤において、ジペプチドの1個のアミノ酸残基はDL‐メチオニル基であり、かつジペプチドの他のアミノ酸残基は、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン及びシスチンの群から選択される、L‐立体配置のアミノ酸である飼料添加剤。
[態様2]
一般式 DL‐メチオニル‐L‐EAA及び/又はL‐EAA‐DL‐メチオニン のジペプチドを含有する飼料添加剤において、L‐EAAは、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン及びシスチンの群から選択される、L‐立体配置のアミノ酸である、前記態様1に記載の飼料添加剤。
[態様3]
前記態様1又は2に記載の飼料添加剤を含有する飼料混合物。
[態様4]
DL‐メチオニル‐L‐EAA及び/又はL‐EAA‐DL‐メチオニンを、単独でD‐メチオニル‐L‐EAA、L‐メチオニル‐L‐EAA、L‐EAA‐D‐メチオニン又はL‐EAA‐L‐メチオニンとして、相互の混合物として又は同様にD‐メチオニル‐D‐EAA、L‐メチオニル‐D‐EAA、D‐EAA‐D‐メチオニン又はD‐EAA‐L‐メチオニンとの混合物として含有する、前記態様3に記載の飼料混合物。
[態様5]
さらに、DL‐メチオニン0.01〜90質量%の割合と混合された、前記態様4に記載の飼料混合物。
[態様6]
さらに、L‐EAA0.01〜90質量%の割合と混合された、前記態様4又は5に記載の飼料混合物。
[態様7]
一般式 DL‐メチオニル‐DL‐EAA又はDL‐EAA‐DL‐メチオニン [式中、EAAは、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン及びシスチンの群から選択されるL‐立体配置のアミノ酸である]のジペプチド又はその塩。
[態様8]
式 DD/LL/DL/LD‐I又はDD/LL/DL/LD‐II:
Ib〜Vb: R=2‐メチルプロピル‐ (ロイシン)
Ic〜Vc: R=(1S)‐1‐メチルプロピル‐ (イソロイシン)
Id〜Vd: R=(1R)‐1‐ヒドロキシエチル‐ (スレオニン)
Ie〜Ve: R=4‐アミノブチル‐ (リジン)
If〜Vf: R=3‐[(アミノイミノメチル)‐アミノ]プロピル‐
(アルギニン)
Ig〜Vg: R=ベンジル‐ (フェニルアラニン)
Ih〜Vh: R=(1H‐イミダゾル‐4‐イル)メチル‐ (ヒスチジン)
Ij〜Vj: R=(1H‐インドル‐3‐イル)メチル‐ (トリプトファン)
Ik〜Vk: R=‐CH 2 ‐SH (システイン)
Im〜Vm: R=‐CH 2 ‐S‐S‐CH 2 ‐CNH 2 ‐COOH (シスチン)
IIIn〜Vn: R=‐CH 2 ‐CH 2 ‐S‐CH 3 (メチオニン)、
この際、尿素誘導体III、IV及びV中の基R 1 及びR 2 は、次のように定義される:
IIIa‐n:R 1 =COOH、R 2 =NHCONH 2
IVa‐n:R 1 =CONH 2 、R 2 =NHCONH 2
Va‐n:R 1 ‐R 2 =‐CONHCONH‐
及び
この際、Rはメチオニル基を表わし、かつ添加されるアミノ酸は、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン及びシスチンの群から選択されるか、又は、
添加されるアミノ酸はメチオニンであり、かつRは、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン及びシスチンの群から選択されるアミノ酸残基である]の尿素誘導体との反応によって製造するための方法。
[態様9]
出発生成物として、メチオニンヒダントイン又はリジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン、及びシスチンの群から選択されるアミノ酸のヒダントインを使用する又は中間生成物として中間的に生成させる、前記態様8に記載の方法。
[態様10]
メチオニンヒダントイン及び水を含有する溶液を、アミノ酸と、塩基性条件下に反応させる、又はリジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン、及びシスチンの群から選択されるアミノ酸のヒダントイン及び水を含有する溶液を、メチオニンと、塩基性条件下に反応させる、前記態様8又は9に記載の方法。
[態様11]
尿素誘導体を含有する溶液のpH値を、7〜14に調整し、及び/又は反応を30〜200℃の温度で実施し、及び/又は反応を2〜100バールの圧力で実施する、前記態様8から10までのいずれかに記載の方法。
[態様12]
メチオニンヒダントイン及び水を含有する溶液又はリジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン、及びシスチンの群から選択されるアミノ酸のヒダントイン及び水を含有する溶液を、前以て、1種以上の化合物III、IV及びVから生成させる、前記態様8から11までのいずれかに記載の方法。
[態様13]
次の段階を包含する、前記態様8に記載の方法:
a)式III、IV又はVによる尿素誘導体と、アミノ酸との、式:
b)ジケトピペラジンVIの、式 DD/LL/DL/LD‐I及びDD/LL/DL/LD‐II:
[態様14]
尿素誘導体とアミノ酸とのジケトピペラジンへの反応は、20℃〜200℃の温度で及び/又は加圧下に行なわれる、前記態様13に記載の方法。
[態様15]
尿素誘導体とアミノ酸とのジケトピペラジンへの反応は、塩基が存在して行なわれる、前記態様13又は14に記載の方法。
[態様16]
前記塩基が、窒素含有塩基、NH 4 HCO 3 、(NH 4 ) 2 CO 3 、KHCO 3 、K 2 CO 3 、NH 4 OH/CO 2 混合物、カルバメート塩、アルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基の群から選択される、前記態様15に記載の方法。
[態様17]
ジケトピペラジンへの反応は、式:
式:
[態様18]
ジケトピペラジンの、式I及びIIのジペプチドを含む混合物への反応は、酸性加水分解によって行なわれる、前記態様13から17までのいずれかに記載の方法。
[態様19]
酸が、鉱酸、HCl、H 2 CO 3 、CO 2 /H 2 O、H 2 SO 4 、燐酸、カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸の群から選択される、前記態様18に記載の方法。
[態様20]
ジケトピペラジンの、式I及びIIのジペプチドを含む混合物への反応は、塩基性加水分解によって行われる、前記態様13から17までのいずれかに記載の方法。
[態様21]
前記塩基性加水分解が、NH 4 HCO 3 、(NH 4 ) 2 CO 3 、窒素含有塩基、NH 4 OH、カルバメート塩、KHCO 3 、K 2 CO 3 、カルボネート、アルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基の群から選択される塩基を用いて行われる、前記態様20に記載の方法。
[態様22]
尿素誘導体III〜Vは、D‐立体配置で、L‐立体配置で又はD‐立体配置及びL‐立体配置を含む混合物で存在し、尿素誘導体がメチオニン(IIIn〜Vn)から誘導されている場合には、D‐立体配置及びL‐立体配置を含む混合物で存在し、又は
この際、尿素誘導体III〜Vは、D‐立体配置で、L‐立体配置で又はD‐立体配置及びL‐立体配置を含む混合物で存在し、尿素誘導体III〜Vが、リジン、スレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アルギニン、システイン、及びシスチンの群から選択されるアミノ酸から誘導されている場合には、L‐立体配置で存在する、前記態様8から21までのいずれかに記載の方法。
[態様23]
前記態様20に記載の方法により取得した塩基性反応溶液から、結晶化によって、式I及びIIのジペプチドのジアステレオマー混合物を分離するために、溶液を、酸でpH値2〜10に調整する方法。
[態様24]
前記溶液を酸により、式I又はIIの各ジペプチドの相応する等電点に調整する、前記態様23に記載の方法。
[態様25]
前記態様18に記載の方法により取得した酸性反応溶液から、結晶化によって、式I及びIIのジペプチドのジアステレオマー混合物を分離するために、溶液を塩基の添加によりpH値2〜10に調整することによる方法。
[態様26]
前記溶液を塩基の添加により、式I又はIIの各ジペプチドの相応する等電点に調整する、前記態様25に記載の方法。
[態様27]
有用動物用の飼料添加剤としての、前記態様8に記載の化合物I及びIIの使用。
[態様28]
家禽、豚、反芻動物、淡水魚又は海水魚、甲殻類又は家畜用の飼料添加剤としての、前記態様27に記載の化合物I及びIIの使用。
Claims (6)
- ジペプチド又はその塩を含有する飼料添加剤において、ジペプチドの1個のアミノ酸残基はDL‐メチオニル基であり、かつジペプチドの他のアミノ酸残基は、ロイシン及びフェニルアラニンの群から選択される、L‐立体配置のアミノ酸であるバナメイ又はカガミゴイ用の飼料添加剤。
- 一般式 DL‐メチオニル‐L‐EAA及び/又はL‐EAA‐DL‐メチオニン のジペプチドを含有する飼料添加剤において、L‐EAAは、ロイシン及びフェニルアラニンの群から選択される、L‐立体配置のアミノ酸である、請求項1に記載の飼料添加剤。
- 請求項1又は2に記載の飼料添加剤を含有する飼料混合物。
- DL‐メチオニル‐L‐EAA及び/又はL‐EAA‐DL‐メチオニンを、単独でD‐メチオニル‐L‐EAA、L‐メチオニル‐L‐EAA、L‐EAA‐D‐メチオニン又はL‐EAA‐L‐メチオニンとして、相互の混合物として又は同様にD‐メチオニル‐D‐EAA、L‐メチオニル‐D‐EAA、D‐EAA‐D‐メチオニン又はD‐EAA‐L‐メチオニンとの混合物として含有する、請求項3に記載の飼料混合物。
- さらに、DL‐メチオニン0.01〜90質量%の割合と混合された、請求項4に記載の飼料混合物。
- さらに、L‐EAA0.01〜90質量%の割合と混合された、請求項4又は5に記載の飼料混合物。
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