JP5854390B2 - 新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途 - Google Patents
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Description
本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体及びその用途に関する。より詳細には、本発明は、Prostate Cancer Antigen-1（ＰＣＡ−１）阻害活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体及び当該化合物を含有するＰＣＡ−１阻害剤、医薬等に関する。
欧米において罹患率、死亡率のトップを占める前立腺癌は、本邦においても食生活の欧米化により急激な罹患率の上昇が認められている。この前立腺癌の早期癌は手術療法等で根治可能となっているが、手術療法が難しい高齢者の前立腺癌や進行癌に対してはホルモン療法が行われる。しかし、この治療中に、ホルモン療法抵抗性前立腺癌の出現が認められ、従って前立腺癌に対しては現在有効な治療法が確立されていないのが現状である。
一方、膵臓癌は現在治療がもっとも困難な癌の一つとされている。膵臓癌において腫瘍切除手術が行われても約９割が再発を来して死亡する。局所進行切除不能膵癌にはゲムシタビン塩酸塩や５−ＦＵを、遠隔転移が認められた場合、ゲムシタビン塩酸塩を中心として多剤併用療法等が進められているが、それでも予後は中央値で４〜６ヶ月である。
また、肺癌は本邦におけるがん死亡者数のトップを占めている。なかでも非小細胞肺癌は肺癌の中でも最も患者数が多い。治療薬としてはタキサン系等の化学療法剤が使用されているが、約３０％の退縮しか認められないとされる。また、分子標的薬としてゲフィチニブがＥＧＦＲに変異が認められる患者には適応となっている。
よってこれらの癌に対する有効な治療薬の開発が切望され、早期に創薬基盤を確立する必要がある。
前立腺癌で高発現し、正常前立腺上皮細胞や良性腫瘍である前立腺肥大では高発現が認められない新規遺伝子（Prostate Cancer Antigen-1：ＰＣＡ−１）が報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。ＰＣＡ−１の発現状況を前立腺癌の診断に用いる方法（特許文献１）やＰＣＡ−１の発現又は機能を抑制する化合物を有効成分として含むアポトーシス促進剤、細胞増殖阻害剤、癌の予防・治療剤等（特許文献２）が報告されている。またＰＣＡ−１は膵臓癌（特許文献３）や非小細胞肺癌（非特許文献３）においても高発現している。これらの癌細胞におけるＰＣＡ−１発現をｓｉＲＮＡを用いて抑制した結果、前立腺癌細胞（特許文献２）、膵臓癌細胞（特許文献３）、非小細胞肺癌の顕著な増殖抑制作用が認められた（非特許文献３）。また、癌細胞をマウスに移植して形成させた腫瘍は、ＰＣＡ−１に対するｓｉＲＮＡ投与により退縮が認められた。これらの結果より、ＰＣＡ−１が前立腺癌、膵臓癌等の癌治療の新たな分子標的となることが示唆されている。
また、ＰＣＡ−１より脱メチル化されたｔＲＮＡは蛋白翻訳効率を上昇させることから、ＰＣＡ−１は異常タンパク質がその発症原因となり得る疾患（例、脳神経変性疾患、動脈硬化）に対しても有用である。
一方、下記構造を有するベンズイミダゾール誘導体が報告されている（特許文献４、５）が、いずれも、ＰＣＡ−１の酵素活性に及ぼす作用については知られていない。
第１２３回日本薬学会年会要旨集４、ｐ．１５，２００３
Konishi N et al., Clin Cancer Res. 2005 Jul 15;11(14):5090-7.
Tasaki M et al., Br J Cancer. 2011 104(4):700-6.
本発明は、癌、特に前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌といった有効な治療方法が確立されていない、及び／又は予後不良な癌に有効な化合物を提供すること、及び当該化合物を有効成分として含有する抗癌剤等を提供することを目的とする。さらに、本発明は、種々の疾患に対する新規な治療方法の標的となり得るＰＣＡ−１を阻害し得る化合物を提供すること、及び当該化合物の医薬用途を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行った。具体的には、前立腺癌、膵臓癌等の癌治療の新たな分子標的となることが示唆されているＰＣＡ−１に着目した。ＰＣＡ−１が有するメチル化シトシンを脱メチル化する酵素活性を測定するスクリーニング系を用いて当該酵素活性阻害物質の探索を進めた。その結果、ＰＣＡ−１の酵素活性を阻害し、さらにｉｎ ｖｉｔｒｏで前立腺癌細胞や膵臓癌細胞の増殖も抑制する化合物を得た。さらに当該化合物をシード化合物とし、構造活性相関研究を遂行して有益な一連の化合物を創製することに成功して本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下を提供する。
［１］式（Ｉ）：
［１］式（Ｉ）：
[式中、Ｒ１は水素原子又は置換基を示し；Ｒ２は置換基を示し；Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；Ｒ４は水素原子又は置換基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩；但し、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ３はメチルではなく；Ｒ１が置換基の場合、Ｒ３は水素原子ではない。
［２］Ｒ１が、
水素原子；
置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［３］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［４］Ｒ２が、
置換されていても良いＣ１−６アルキル基；又は
置換されていても良いＣ６−１０アリール基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［５］Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［６］Ｒ３が、
水素原子；
置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
置換されていても良いＣ１−６アルキル基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［７］Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［８］Ｒ４が、
水素原子；又は
置換されていても良いＣ１−６アルキル基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［９］Ｒ４が、水素原子である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１０］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１１］下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［２］Ｒ１が、
水素原子；
置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［３］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［４］Ｒ２が、
置換されていても良いＣ１−６アルキル基；又は
置換されていても良いＣ６−１０アリール基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［５］Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［６］Ｒ３が、
水素原子；
置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
置換されていても良いＣ１−６アルキル基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［７］Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［８］Ｒ４が、
水素原子；又は
置換されていても良いＣ１−６アルキル基である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［９］Ｒ４が、水素原子である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１０］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子である、
上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１１］下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。
［１２］式（Ｉ）：
[式中、Ｒ１は水素原子又は置換基を示し；Ｒ２は置換基を示し；Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；Ｒ４は水素原子又は置換基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１阻害剤。
［１３］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子である、
上記［１２］記載の阻害剤。
［１４］下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１阻害剤：
［１３］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子である、
上記［１２］記載の阻害剤。
［１４］下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１阻害剤：
［１５］式（Ｉ）：
[式中、Ｒ１は水素原子又は置換基を示し；Ｒ２は置換基を示し；Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；Ｒ４は水素原子又は置換基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含む、ＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療薬。
［１６］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子である、
上記［１５］記載の予防及び／又は治療薬。
［１７］下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１が関与する疾患の予防及び／又は治療薬：
［１６］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子である、
上記［１５］記載の予防及び／又は治療薬。
［１７］下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１が関与する疾患の予防及び／又は治療薬：
［１８］ＰＣＡ−１が関与する疾患が、癌、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択される、上記［１７］記載の予防及び／又は治療薬。
［１９］癌が、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも１種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記［１８］記載の予防及び／又は治療薬。
［２０］式（Ｉ）：
［１９］癌が、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも１種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記［１８］記載の予防及び／又は治療薬。
［２０］式（Ｉ）：
[式中、Ｒ１は水素原子又は置換基を示し；Ｒ２は置換基を示し；Ｒ３は水素原子又は置換基を示し；Ｒ４は水素原子又は置換基を示す]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療方法。
［２１］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子である、
上記［２０］記載の予防及び／又は治療方法。
［２２］下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、ＰＣＡ−１が関与する疾患の予防及び／又は治療方法：
［２１］Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が水素原子である、
上記［２０］記載の予防及び／又は治療方法。
［２２］下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、ＰＣＡ−１が関与する疾患の予防及び／又は治療方法：
［２３］ＰＣＡ−１が関与する疾患が、癌、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択される、上記［２２］記載の予防及び／又は治療方法。
［２４］癌が、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも１種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記［２３］記載の予防及び／又は治療方法。
［２５］ＰＣＡ−１が関与する疾患の予防又は治療のための、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
［２６］ＰＣＡ−１が関与する疾患が、癌、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択される、上記［２５］記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
［２７］癌が、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも１種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記［２６］記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
以下、式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ）とも称する）及びその医薬上許容される塩を本発明化合物と総称する場合がある。
［２４］癌が、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも１種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記［２３］記載の予防及び／又は治療方法。
［２５］ＰＣＡ−１が関与する疾患の予防又は治療のための、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
［２６］ＰＣＡ−１が関与する疾患が、癌、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択される、上記［２５］記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
［２７］癌が、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも１種である、上記の癌に対して抗癌作用を有する、上記［２６］記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
以下、式（Ｉ）で表される化合物（化合物（Ｉ）とも称する）及びその医薬上許容される塩を本発明化合物と総称する場合がある。
本発明化合物は優れたＰＣＡ−１の酵素活性阻害作用を有するので、ＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療に有用である。特に本発明化合物は、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌等に対する抗癌剤として有用である。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前立腺癌細胞や膵臓癌細胞、非小細胞肺癌細胞の増殖を抑制する。
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味を有する。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
「Ｃ７−１１アラルキル基」とは、炭素数７〜１１のアリールアルキル基（アリール基で置換されているアルキル基）を意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基−カルボニル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ基（上述）で置換されたカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ６−１０アリール基」、及び「Ｃ７−１１アラルキル基」が有しても良い置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基など）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、
（６）アラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７−１２アラルキル基など）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基など、好ましくはフェニル基）、
（８）低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシなどのＣ６−１０アリールオキシ基など）、
（１０）ホルミル基または低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６−１０アリール−カルボニル基など）、
（１２）ホルミルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基など）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどのモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基など）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、
（２４）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、オキソ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニルなど）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどのモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、
（３６）ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイルなどのジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基など）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６−１０アリールチオ基など）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、
（４１）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、
（４２）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６−１０アリールスルホニル基など）、
（４３）低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノなどのＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基など）などからなる群（本明細書中、置換基群Ａという）から選択される置換基が用いられる。
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；好ましくはフッ素）、
（２）低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基など）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル基など）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル基など）、
（６）アラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７−１２アラルキル基など）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール基など、好ましくはフェニル基）、
（８）低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１−６アルコキシ基など）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシなどのＣ６−１０アリールオキシ基など）、
（１０）ホルミル基または低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル基など）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６−１０アリール−カルボニル基など）、
（１２）ホルミルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基など）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ基など）、
（１４）カルボキシル基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル基など）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基など）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどのモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基など）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、
（２４）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基など）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、オキソ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニルなど）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ１−３アルキレンジオキシ基など）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどのモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、
（３６）ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイルなどのジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基など）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基など）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６−１０アリールチオ基など）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１−６アルキルスルフィニル基など）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６−１０アリールスルフィニル基など）、
（４１）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基など）、
（４２）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６−１０アリールスルホニル基など）、
（４３）低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノなどのＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基など）などからなる群（本明細書中、置換基群Ａという）から選択される置換基が用いられる。
以下、式（Ｉ）で表される化合物について説明する。尚、特に記載のない限り、各基の定義は上述したものと同義である。
式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子又は置換基を示す。ここで、「置換基」としては、置換されていても良いＣ１−６アルキル基、置換されていても良いＣ６−１０アリール基、ハロゲン原子等が挙げられる。また、Ｒ１としての置換基は、上記置換基群Ａとして例示されたものであってもよい。Ｒ１は好ましくは、水素原子；ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）；ハロゲン原子（例、塩素原子）及びＣ１−６アルキル基（例、メチル）からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基（例、フェニル）；又はハロゲン原子（例、塩素原子）である。より好ましくはＲ１はメチルである。
式（Ｉ）において、Ｒ２は置換基を示す。ここで、「置換基」としては、置換されていても良いＣ１−６アルキル基、置換されていても良いＣ６−１０アリール基等が挙げられる。また、Ｒ２としての置換基は、上記置換基群Ａとして例示されたものであってもよい。Ｒ２は好ましくは、無置換のＣ１−６アルキル基（例、メチル）又は無置換のＣ６−１０アリール基（例、フェニル）である。より好ましくはＲ２はメチルである。
式（Ｉ）において、Ｒ３は水素原子又は置換基を示す。ここで、「置換基」としては、置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基、置換されていても良いＣ６−１０アリール基、置換されていても良いＣ１−６アルキル基等が挙げられる。また、Ｒ３としての置換基は、上記置換基群Ａとして例示されたものであってもよい。Ｒ３は好ましくは、水素原子；ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）、及びＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル、ナフチルメチル）；Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）；又はＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、ヘキシル）である。より好ましくはＲ３はベンジルである。
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素原子又は置換基を示す。ここで、「置換基」としては、置換されていても良いＣ１−６アルキル基等が挙げられる。また、Ｒ４としての置換基は、上記置換基群Ａとして例示されたものであってもよい。Ｒ４は好ましくは水素原子である。
式（Ｉ）で表される化合物のうち、特に好ましくは
Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル）；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基（例、フェニル、メチルフェニル、クロロフェニル）；又は
ハロゲン原子（例、塩素原子）であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）又はＣ６−１０アリール基（例、フェニル）であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル、ナフチルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、メトキシベンジル）；
Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）；又は
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、ヘキシル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、ジフェニルメチル）であり、
Ｒ４が、水素原子である化合物である。
Ｒ１が、
水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル）；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基（例、フェニル、メチルフェニル、クロロフェニル）；又は
ハロゲン原子（例、塩素原子）であり、
Ｒ２が、
Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）又はＣ６−１０アリール基（例、フェニル）であり、
Ｒ３が、
水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル、ナフチルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ジクロロベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、メトキシベンジル）；
Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）；又は
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基（例、メチル、ヘキシル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、ジフェニルメチル）であり、
Ｒ４が、水素原子である化合物である。
化合物（Ｉ）のうち、いっそう好ましくは、下記式：
で表される化合物である。
又、化合物（Ｉ）の中でも特に、Ｒ１が水素原子の場合にＲ３がメチルではない化合物、及びＲ１が置換基の場合にＲ３が水素原子ではない化合物は新規な化合物である。
化合物（Ｉ）の塩としては、医薬上許容され得る塩等が挙げられ、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩；例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。また、化合物（Ｉ）には、互変異性体等の構造異性体及び幾何異性体が存在し、かかる異性体も本発明の範囲内である。
互変異性体としては、例えば、下記の構造が挙げられる。
（式中、各記号の定義は前述と同義）
化合物（Ｉ）は、結晶であっても無晶形であってもよい。化合物（Ｉ）が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
本発明化合物は、Prostate Cancer Antigen-1（ＰＣＡ−１）結合活性を有し、ＰＣＡ−１の酵素活性を阻害する作用を有する。ＰＣＡ−１とは、前立腺癌で特異的に高発現していることから本発明者らによって同定された遺伝子である。当該遺伝子はＤＮＡ，ＲＮＡアルキル化損傷修復酵素である大腸菌蛋白質ＡｌｋＢと高い相同性を有することから、ヒトＡｌｋＢホモログ３（human AlkB homolog 3：ｈＡＬＫＢＨ３）とも呼ばれ、近年、ＡｌｋＢ同様ＤＮＡ，ＲＮＡ脱メチル化を触媒することが確認されている。ＰＣＡ−１の酵素活性を阻害するとは、ＰＣＡ−１が有するＤＮＡ，ＲＮＡ脱メチル化反応を直接的及び／又は間接的に阻害することであり、例えばＰＣＡ−１に特異的に結合することによって、酵素活性を阻害する。当該酵素活性は、当分野で通常実施されている方法に準じて、あるいは当該方法を必要に応じて改変することによって測定することができる。例えば、メチル化された基質ＤＮＡを用いてその脱メチル化の程度を測定することによって評価することができる。
本発明化合物の有する優れたＰＣＡ−１阻害活性により、本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、ＰＣＡ−１がその発症や進行に関与する疾患（発症又は進行が促進される疾患）の予防又は治療薬として有用である。
このような疾患としては、例えば、癌（例、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌）、脳神経変性疾患（例、アルツハイマー、パーキンソン）、動脈硬化症等が挙げられる。
このような疾患としては、例えば、癌（例、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌）、脳神経変性疾患（例、アルツハイマー、パーキンソン）、動脈硬化症等が挙げられる。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬（例えば抗癌剤等）中における本発明化合物の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％である。
本発明化合物の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を化合物（Ｉ）の量として、１日量約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、更に好ましくは約１〜３ｍｇ／ｋｇ（体重）程度を１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を化合物（Ｉ）の量として、１日量約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、更に好ましくは約１〜３ｍｇ／ｋｇ（体重）程度を１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物は、対象となる疾患に応じて、他の薬剤と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでも良い。この場合、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
本発明化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；シロップ剤、注射剤等の液状製剤；貼付剤、軟膏剤、硬膏剤等の経皮吸収剤；吸入剤；坐剤として、適宜製剤化することができる。
本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を１種単独で用いてもよく、又は２種以上を併用して用いてもよい。
本発明化合物を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を１種単独で用いてもよく、又は２種以上を併用して用いてもよい。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質を用いることができる。具体的には、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を配合することができる。又、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
等張化剤の好適な例として、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例として、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩及びクエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例として、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
製造法
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの医薬上許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。例えば以下の合成法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その異性体、溶媒和物及びそれらの医薬上許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。例えば以下の合成法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばT. Greene and P. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” (3rded.), John Wiley & Sons NY (1999)に詳述されている。
原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
又、各反応および原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２，２−ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２，２−ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
又、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を共存させて行なう場合がある。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。
製法１
本発明化合物の合成スキームを以下に示す（詳細な反応は実施例に準じる）。尚、スキーム中、具体的な基、化合物で記載されている場合があるが、代替可能な基、化合物が用いられ得ることは当業者には明らかである。
本発明化合物の合成スキームを以下に示す（詳細な反応は実施例に準じる）。尚、スキーム中、具体的な基、化合物で記載されている場合があるが、代替可能な基、化合物が用いられ得ることは当業者には明らかである。
式中、Ｅｔはエチルを意味し、それ以外の各記号の定義は上述の通りである。
工程１は、環化反応を経てベンズイミダゾロン骨格を形成する工程である。当該環化反応にはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の試薬を作用させることにより実施することができる。
工程２及び３は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。
工程４は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
工程１は、環化反応を経てベンズイミダゾロン骨格を形成する工程である。当該環化反応にはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の試薬を作用させることにより実施することができる。
工程２及び３は、ベンズイミダゾール骨格にヒドラジノ基を導入する工程である。当該反応は塩化ホスホリル等の塩素化剤を用いて塩素化した後、ヒドラジンを作用させることにより実施することができる。
工程４は、ヒドラジン誘導体とケトンとの反応よりさらに環を形成する工程である。
いずれも当分野で通常実施される方法及びそれらを適宜組み合わせて実施される。
以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。また、使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。
実施例１
１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの合成
１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの合成
（工程１）
５−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２）の合成
４−メチル−１，２−フェニレンジアミン（１）（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３６．５ｇ）のジクロロメタン（３７５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６．５時間撹拌した後、反応混合物にジイソプロピルエーテル（３７５ｍＬ）を加えた。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して５−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２）（２４．６ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H8N2ONa([M+Na]+) 171.0529; found 171.0529
NMR (DMSO-d6,δ): 2.27 (3H, s), 6.70-6.81 (3H, m), 10.46 (2H, br s)
（工程２）
２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３）の合成
５−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２）（２４．４ｇ）及び塩化ホスホリル（２４５ｍＬ）の混合物を５時間、９０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物にクロロホルム（２５０ｍＬ）を添加した。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取し、クロロホルム（１００ｍＬ）で５回洗浄した。その沈殿に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物を添加した。室温で撹拌後、有機相を水、食塩水で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンとジイソプロピルエーテルで粉末化して２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３）（２０．４ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H8ClN2([M+H]+) 167.0371; found 167.0391
NMR (DMSO-d6,δ): 2.40 (3H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.2Hz)
（工程３）
２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）の合成
２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３）（１０．２ｇ）及びヒドラジン１水和物（５９ｍＬ）の混合物を１００℃、４時間で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。氷冷下で撹拌した後、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物を３回洗浄し、その後で減圧乾燥して２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）（８．４ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H11N4([M+H]+) 163.0978; found 163.0985
NMR (DMSO-d6,δ): 2.30 (3H, s), 4.39 (2H, br s), 6.63-6.70 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 7.69 (1H, br s), 10.87 (1H, br s)
（工程４）
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（５）の合成
酢酸（２０ｍＬ）中の２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）（１．０ｇ）及び２−アセチル−３−フェニルプロパン酸エチル（１．４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合物に反応混合物を添加した。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取し、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物で洗浄した。沈殿をエタノール（９５ｍＬ）から再結晶して３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（５）（０．６４ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H19N4O([M+H]+) 319.1559; found 319.1588
NMR (DMSO-d6,δ): 2.15 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.59 (2H, s), 6.96-7.00 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.23-7.29 (4H, m), 7.31 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=8.2Hz)
IR(KBr): 3312, 3024, 2936, 2915, 1653, 1553 cm-1
Melting point: 205-208℃
HPLC retention time: 11.2 min
HPLC gradient condition: CH3CN/ 0.1%TFA; CH3CN(%)/ min: 10/0, 10/1, 90/11, 90/15, 10/15.1, 10/20
５−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２）の合成
４−メチル−１，２−フェニレンジアミン（１）（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３７５ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３６．５ｇ）のジクロロメタン（３７５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６．５時間撹拌した後、反応混合物にジイソプロピルエーテル（３７５ｍＬ）を加えた。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して５−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２）（２４．６ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H8N2ONa([M+Na]+) 171.0529; found 171.0529
NMR (DMSO-d6,δ): 2.27 (3H, s), 6.70-6.81 (3H, m), 10.46 (2H, br s)
（工程２）
２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３）の合成
５−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２）（２４．４ｇ）及び塩化ホスホリル（２４５ｍＬ）の混合物を５時間、９０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物にクロロホルム（２５０ｍＬ）を添加した。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取し、クロロホルム（１００ｍＬ）で５回洗浄した。その沈殿に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物を添加した。室温で撹拌後、有機相を水、食塩水で順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンとジイソプロピルエーテルで粉末化して２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３）（２０．４ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H8ClN2([M+H]+) 167.0371; found 167.0391
NMR (DMSO-d6,δ): 2.40 (3H, s), 7.00-7.06 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.2Hz)
（工程３）
２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）の合成
２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３）（１０．２ｇ）及びヒドラジン１水和物（５９ｍＬ）の混合物を１００℃、４時間で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水（６０ｍＬ）を添加した。氷冷下で撹拌した後、生じた沈殿物を濾取した。沈殿物を３回洗浄し、その後で減圧乾燥して２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）（８．４ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H11N4([M+H]+) 163.0978; found 163.0985
NMR (DMSO-d6,δ): 2.30 (3H, s), 4.39 (2H, br s), 6.63-6.70 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 7.69 (1H, br s), 10.87 (1H, br s)
（工程４）
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（５）の合成
酢酸（２０ｍＬ）中の２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）（１．０ｇ）及び２−アセチル−３−フェニルプロパン酸エチル（１．４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合物に反応混合物を添加した。室温で撹拌後、生じた沈殿物を濾取し、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物で洗浄した。沈殿をエタノール（９５ｍＬ）から再結晶して３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（５）（０．６４ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H19N4O([M+H]+) 319.1559; found 319.1588
NMR (DMSO-d6,δ): 2.15 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.59 (2H, s), 6.96-7.00 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.23-7.29 (4H, m), 7.31 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=8.2Hz)
IR(KBr): 3312, 3024, 2936, 2915, 1653, 1553 cm-1
Melting point: 205-208℃
HPLC retention time: 11.2 min
HPLC gradient condition: CH3CN/ 0.1%TFA; CH3CN(%)/ min: 10/0, 10/1, 90/11, 90/15, 10/15.1, 10/20
実施例２
３−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１０）の合成
３−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１０）の合成
（工程１）
４−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（７）の合成
３−メチル−１，２−フェニレンジアミン（６）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により４−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（７）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H8N2ONa([M+Na]+) 171.0529; found 171.0529
NMR (MeOH-d4,δ): 2.33 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.89-6.95 (1H, m)
（工程２）
２−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８）の合成
４−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（７）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H7ClN2([M+H]+) 167.0370; found 167.0375
NMR (MeOH-d4,δ): 2.50 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.2 Hz)
（工程３）
２−ヒドラジノ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９）の合成
２−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により２−ヒドラジノ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H10N4([M+H]+) 163.0978; found 163.1009
NMR (MeOH-d4,δ): 2.43 (3H, s), 6.79 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.84-6.91 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=7.8 Hz)
（工程４）
３−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１０）
２−ヒドラジノ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９）を用いて実施例１の工程４と同様にして３−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１０）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H19N4O([M+H]+) 319.1559; found 319.1562
NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.61 (2H, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.05 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz)
IR(KBr): 3272, 3027, 1667, 1628, 1575 cm-1
HPLC retention time: 11.9 min
４−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（７）の合成
３−メチル−１，２−フェニレンジアミン（６）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により４−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（７）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H8N2ONa([M+Na]+) 171.0529; found 171.0529
NMR (MeOH-d4,δ): 2.33 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.89-6.95 (1H, m)
（工程２）
２−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８）の合成
４−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（７）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H7ClN2([M+H]+) 167.0370; found 167.0375
NMR (MeOH-d4,δ): 2.50 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.2 Hz)
（工程３）
２−ヒドラジノ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９）の合成
２−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により２−ヒドラジノ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H10N4([M+H]+) 163.0978; found 163.1009
NMR (MeOH-d4,δ): 2.43 (3H, s), 6.79 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.84-6.91 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=7.8 Hz)
（工程４）
３−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１０）
２−ヒドラジノ−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９）を用いて実施例１の工程４と同様にして３−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１０）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H19N4O([M+H]+) 319.1559; found 319.1562
NMR (DMSO-d6,δ): 2.18 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.61 (2H, s), 6.95-6.99 (1H, m), 7.05 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.13-7.21 (1H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz)
IR(KBr): 3272, 3027, 1667, 1628, 1575 cm-1
HPLC retention time: 11.9 min
実施例３
１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１５）の合成
１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１５）の合成
（工程１）
５−クロロ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１２）の合成
４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１１）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により５−クロロ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１２）を得た。
ESI Mass: 191.0[M+Na]+(positive)
NMR(DMSO-d6,δ): 6.89-6.97 (3H, m), 10.75 (2H, br s)
（工程２）
２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３）の合成
５−クロロ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１２）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３）を得た。
ESI Mass: 187.0[M+H]+(positive)
NMR (MeOH-d4,δ): 7.26 (1H, dd, J=1.8 and 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz)
（工程３）
５−クロロ−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４）の合成
２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により５−クロロ−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C7H8ClN4([M+H]+) 183.0432; found 183.0442
NMR (DMSO-d6,δ): 4.49 (2H, br s), 6.76-6.93 (1H, m), 7.03-7.14 (2H, m), 7.98 (1h, br s), 11.15 (1H, br s)
（工程４）
１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１５）の合成
５−クロロ−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４）を用いて実施例１の工程４と同様にして１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１５）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C18H16ClN4O([M+H]+) 339.1007; found 339.0978
NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 3.59 (2H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.24-7.30 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.3 Hz)
IR(KBr): 3263, 3031, 2914, 2842, 1654, 1623, 1556 cm-1
HPLC retention time: 13.1 min
５−クロロ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１２）の合成
４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１１）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により５−クロロ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１２）を得た。
ESI Mass: 191.0[M+Na]+(positive)
NMR(DMSO-d6,δ): 6.89-6.97 (3H, m), 10.75 (2H, br s)
（工程２）
２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３）の合成
５−クロロ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１２）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３）を得た。
ESI Mass: 187.0[M+H]+(positive)
NMR (MeOH-d4,δ): 7.26 (1H, dd, J=1.8 and 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=1.8 Hz)
（工程３）
５−クロロ−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４）の合成
２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により５−クロロ−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C7H8ClN4([M+H]+) 183.0432; found 183.0442
NMR (DMSO-d6,δ): 4.49 (2H, br s), 6.76-6.93 (1H, m), 7.03-7.14 (2H, m), 7.98 (1h, br s), 11.15 (1H, br s)
（工程４）
１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１５）の合成
５−クロロ−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４）を用いて実施例１の工程４と同様にして１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（１５）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C18H16ClN4O([M+H]+) 339.1007; found 339.0978
NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 3.59 (2H, s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.24-7.30 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.3 Hz)
IR(KBr): 3263, 3031, 2914, 2842, 1654, 1623, 1556 cm-1
HPLC retention time: 13.1 min
実施例４
３−メチル−４−（フェニルメチル）−１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２０）の合成
３−メチル−４−（フェニルメチル）−１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２０）の合成
（工程１）
５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１７）の合成
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（１６）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１７）を得た。
ESI Mass: 225.0[M+Na]+(positive)
NMR (DMSO-d6,δ): 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.99 (2H, br s)
（工程２）
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１８）の合成
５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１７）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１８）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H5ClF3N2([M+H]+) 221.0088; found 221.0098
NMR (DMSO-d6,δ): 7.54 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (1H, s)
（工程３）
２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９）の合成
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１８）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate); calcd for C8H8F3N4([M+H]+) 217.0696; found 217.0692
NMR (MeOH-d4,δ): 7.25-7.39 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m)
（工程４）
３−メチル−４−（フェニルメチル）−１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２０）の合成
２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９）を用いて実施例１の工程４と同様にして３−メチル−４−（フェニルメチル）−１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２０）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate); calcd for C19H16F3N4O([M+H]+) 373.1271; found 373.1259
NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 3.60 (2H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.24-7.31 (4H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.84 (1H, s)
IR(KBr): 3033, 2935, 2901, 1637, 1551 cm-1
HPLC retention time: 13.6 min
５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１７）の合成
４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（１６）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１７）を得た。
ESI Mass: 225.0[M+Na]+(positive)
NMR (DMSO-d6,δ): 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 10.99 (2H, br s)
（工程２）
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１８）の合成
５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（１７）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１８）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C8H5ClF3N2([M+H]+) 221.0088; found 221.0098
NMR (DMSO-d6,δ): 7.54 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (1H, s)
（工程３）
２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９）の合成
２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１８）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate); calcd for C8H8F3N4([M+H]+) 217.0696; found 217.0692
NMR (MeOH-d4,δ): 7.25-7.39 (2H, m), 7.48-7.53 (1H, m)
（工程４）
３−メチル−４−（フェニルメチル）−１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２０）の合成
２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９）を用いて実施例１の工程４と同様にして３−メチル−４−（フェニルメチル）−１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２０）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate); calcd for C19H16F3N4O([M+H]+) 373.1271; found 373.1259
NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 3.60 (2H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.24-7.31 (4H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.84 (1H, s)
IR(KBr): 3033, 2935, 2901, 1637, 1551 cm-1
HPLC retention time: 13.6 min
実施例５
１−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２５）の合成
１−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２５）の合成
（工程１）
５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２２）の合成
４−（１，１−ジメチルエチル）−１，２−フェニレンジアミン（２１）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２２）を得た。
ESI Mass: 191.1[M+H]+(positive)
NMR (DMSO-d6,δ): 1.26 (9H, s), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.94-6.97 (1H, m), 10.44 (2H, br s)
（工程２）
２−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３）の合成
５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２２）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３）を得た。
ESI Mass: 209.1[M+H]+(positive)
NMR (DMSO-d6,δ): 1.31 (9H, s), 7.25-7.44 (3H, m)
（工程３）
５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４）の合成
２−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C11H17N4([M+H]+) 205.1448; found 205.1458
NMR (DMSO-d6,δ): 1.29 (9H, s), 6.87-7.95 (3H, m)
（工程４）
１−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２５）の合成
５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４）を用いて実施例１の工程４と同様にして１−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２５）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C22H25N4O([M+H]+) 361.2023; found 361.2029
NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (9H, s), 2.15 (3H, s), 3.59 (2H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 7.22-7.30 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, br s)
IR(KBr): 3026, 2961, 2903, 1655, 1558 cm-1
HPLC retention time: 12.5 min
５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２２）の合成
４−（１，１−ジメチルエチル）−１，２−フェニレンジアミン（２１）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２２）を得た。
ESI Mass: 191.1[M+H]+(positive)
NMR (DMSO-d6,δ): 1.26 (9H, s), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.94-6.97 (1H, m), 10.44 (2H, br s)
（工程２）
２−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３）の合成
５−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２２）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３）を得た。
ESI Mass: 209.1[M+H]+(positive)
NMR (DMSO-d6,δ): 1.31 (9H, s), 7.25-7.44 (3H, m)
（工程３）
５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４）の合成
２−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C11H17N4([M+H]+) 205.1448; found 205.1458
NMR (DMSO-d6,δ): 1.29 (9H, s), 6.87-7.95 (3H, m)
（工程４）
１−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２５）の合成
５−（１，１−ジメチルエチル）−２−ヒドラジノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４）を用いて実施例１の工程４と同様にして１−［５−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（２５）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C22H25N4O([M+H]+) 361.2023; found 361.2029
NMR (DMSO-d6,δ): 1.33 (9H, s), 2.15 (3H, s), 3.59 (2H, s), 7.13-7.20 (1H, m), 7.22-7.30 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, br s)
IR(KBr): 3026, 2961, 2903, 1655, 1558 cm-1
HPLC retention time: 12.5 min
実施例６
１−（４，５−ジメチル１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３０）の合成
１−（４，５−ジメチル１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３０）の合成
（工程１）
４，５−ジメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２７）の合成
４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン（２６）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により４，５−ジメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２７）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C9H11N2O([M+H]+) 163.0866; found 163.0850
NMR (DMSO-d6,δ): 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.40 (1H, s), 10.55 (1H, s)
（工程２）
２−クロロ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８）の合成
４，５−ジメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２７）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２−クロロ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８）を得た。
NMR (DMSO-d6,δ): 2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.2 Hz)
（工程３）
２−ヒドラジノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９）の合成
２−クロロ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により２−ヒドラジノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C9H13N4([M+H]+) 177.1135; found 177.1169
NMR (DMSO-d6,δ): 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.36 (2H, br s), 6.56-6.73 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, br s), 10.80 (1H, br s)
（工程４）
１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３０）の合成
２−ヒドラジノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９）を用いて実施例１の工程４と同様にして１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３０）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C20H21N4O([M+H]+) 333.1710; found 333.1726
NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.61 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.12-7.30 (6H, m)
IR(KBr): 3026, 2920, 2866, 1677, 1600 cm-1
HPLC retention time: 12.1 min
４，５−ジメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２７）の合成
４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン（２６）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により４，５−ジメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２７）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C9H11N2O([M+H]+) 163.0866; found 163.0850
NMR (DMSO-d6,δ): 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.40 (1H, s), 10.55 (1H, s)
（工程２）
２−クロロ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８）の合成
４，５−ジメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（２７）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により２−クロロ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８）を得た。
NMR (DMSO-d6,δ): 2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.2 Hz)
（工程３）
２−ヒドラジノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９）の合成
２−クロロ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により２−ヒドラジノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C9H13N4([M+H]+) 177.1135; found 177.1169
NMR (DMSO-d6,δ): 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.36 (2H, br s), 6.56-6.73 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, br s), 10.80 (1H, br s)
（工程４）
１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３０）の合成
２−ヒドラジノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９）を用いて実施例１の工程４と同様にして１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３０）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C20H21N4O([M+H]+) 333.1710; found 333.1726
NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.61 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.12-7.30 (6H, m)
IR(KBr): 3026, 2920, 2866, 1677, 1600 cm-1
HPLC retention time: 12.1 min
実施例７
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３２）の合成
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３２）の合成
（工程１）
２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸エチル（３１）の合成
４−クロロベンジルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸エチル（３１）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C13H15ClO3Na([M+Na]+) 277.0602; found 277.0594
NMR (CDCl3,δ):1.19-1.24 (3H, m), 2.20 (3H, s), 3.06-3.18 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m)
（工程２）
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３２）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸エチル（３１）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３２）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H18ClN4O([M+H]+) 353.1164; found 353.1151
NMR (DMSO-d6,δ): 2.15 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=0.9 and 8.2 Hz), 7.27-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz)
IR(KBr): 3032, 2921, 2864, 1665, 1552 cm-1
HPLC retention time: 12.0 min
２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸エチル（３１）の合成
４−クロロベンジルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸エチル（３１）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C13H15ClO3Na([M+Na]+) 277.0602; found 277.0594
NMR (CDCl3,δ):1.19-1.24 (3H, m), 2.20 (3H, s), 3.06-3.18 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m)
（工程２）
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３２）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸エチル（３１）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により４−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３２）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H18ClN4O([M+H]+) 353.1164; found 353.1151
NMR (DMSO-d6,δ): 2.15 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=0.9 and 8.2 Hz), 7.27-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz)
IR(KBr): 3032, 2921, 2864, 1665, 1552 cm-1
HPLC retention time: 12.0 min
実施例８
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３４）の合成
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３４）の合成
（工程１）
２−アセチル−３−（４−フェニルフェニル）プロパン酸エチル（３３）の合成
４−フェニルベンジルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−（４−フェニルフェニル）プロパン酸エチル（３３）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H20O3Na([M+Na]+) 319.1310; found 319.1336
NMR (CDCl3,δ):1.22 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 3.15-3.25 (2H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 4.10-4.23 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m)
（工程２）
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３４）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（４−フェニルフェニル）プロパン酸エチル（３３）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３４）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C25H23N4O([M+H]+) 395.1866; found 395.1834
NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.63 (2H, s), 6.96-7.00 (1H, m), 7.30-7.47 (7H, m), 7.54-7.64 (4H, m)
IR(KBr): 3246, 3031, 2922, 2864, 1656, 1557, 1541 cm-1
HPLC retention time: 12.7 min
２−アセチル−３−（４−フェニルフェニル）プロパン酸エチル（３３）の合成
４−フェニルベンジルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−（４−フェニルフェニル）プロパン酸エチル（３３）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H20O3Na([M+Na]+) 319.1310; found 319.1336
NMR (CDCl3,δ):1.22 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 3.15-3.25 (2H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 4.10-4.23 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m)
（工程２）
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３４）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（４−フェニルフェニル）プロパン酸エチル（３３）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−フェニルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３４）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C25H23N4O([M+H]+) 395.1866; found 395.1834
NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.63 (2H, s), 6.96-7.00 (1H, m), 7.30-7.47 (7H, m), 7.54-7.64 (4H, m)
IR(KBr): 3246, 3031, 2922, 2864, 1656, 1557, 1541 cm-1
HPLC retention time: 12.7 min
実施例９
４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３６）の合成
４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３６）の合成
（工程１）
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（３５）の合成
アセト酢酸エチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下窒素雰囲気中で水素化ナトリウム（約６０％オイル懸濁液）（０．３７ｇ）を何度かにわけて添加した。１時間室温で撹拌した後、反応混合物に３，４−ジクロロベンジルブロミド（１．４ｍＬ）を添加した。２時間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との混合液中に注いだ。有機相を水及び食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留し残渣をトルエンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の産物を含有する溶出画分を回収し減圧蒸留して２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（３５）（１．６ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C13H14Cl2O3Na([M+Na]+) 311.0212; found 311.0203
NMR (CDCl3,δ): 1.19-1.25 (3H, m), 2.23 (3H, s), 3.04-3.16 (2H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 6.97-7.05 (1H, m), 7.22-7.36 (2H, m)
（工程２）
４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３６）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（３５）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３６）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H16Cl2N4O([M+H]+) 387.0779; found 387.0748
NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.60 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=0.9 and 8.2Hz), 7.27 (1H, dd, J=1.8 and 8.2 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR(KBr):3050, 2922, 2865, 1665, 1561 cm-1
HPLC retention time: 12.7 min
２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（３５）の合成
アセト酢酸エチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下窒素雰囲気中で水素化ナトリウム（約６０％オイル懸濁液）（０．３７ｇ）を何度かにわけて添加した。１時間室温で撹拌した後、反応混合物に３，４−ジクロロベンジルブロミド（１．４ｍＬ）を添加した。２時間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との混合液中に注いだ。有機相を水及び食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留し残渣をトルエンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の産物を含有する溶出画分を回収し減圧蒸留して２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（３５）（１．６ｇ）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C13H14Cl2O3Na([M+Na]+) 311.0212; found 311.0203
NMR (CDCl3,δ): 1.19-1.25 (3H, m), 2.23 (3H, s), 3.04-3.16 (2H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 6.97-7.05 (1H, m), 7.22-7.36 (2H, m)
（工程２）
４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３６）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（３５）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３６）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C19H16Cl2N4O([M+H]+) 387.0779; found 387.0748
NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.60 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=0.9 and 8.2Hz), 7.27 (1H, dd, J=1.8 and 8.2 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=1.8 Hz)
IR(KBr):3050, 2922, 2865, 1665, 1561 cm-1
HPLC retention time: 12.7 min
実施例１０
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３８）の合成
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３８）の合成
（工程１）
２−アセチル−３−（４−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３７）の合成
４−トリフルオロベンジルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−（４−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３７）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C13H15F3O3Na([M+Na]+) 311.0866; found 311.0878
NMR (CDCl3,δ): 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 3.15-3.27 (2H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.51-7.55 (2H, m)
（工程２）
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３８）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（４−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３７）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３８）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C20H18F3N4O([M+H]+) 387.1433; found 387.1414
NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.69 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J=0.9 and 8.2 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.2 Hz)
IR(KBr):3268, 2923, 2865, 1666, 1552 cm-1
HPLC retention time: 12.4 min
２−アセチル−３−（４−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３７）の合成
４−トリフルオロベンジルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−（４−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３７）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C13H15F3O3Na([M+Na]+) 311.0866; found 311.0878
NMR (CDCl3,δ): 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 3.15-3.27 (2H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.51-7.55 (2H, m)
（工程２）
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３８）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（４−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３７）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−［（４−トリフルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（３８）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C20H18F3N4O([M+H]+) 387.1433; found 387.1414
NMR (DMSO-d6,δ): 2.17 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.69 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J=0.9 and 8.2 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.2 Hz)
IR(KBr):3268, 2923, 2865, 1666, 1552 cm-1
HPLC retention time: 12.4 min
実施例１１
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４０）の合成
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４０）の合成
（工程１）
２−アセチル−３−（２−ナフチル）プロパン酸エチル（３９）の合成
ナフチルメチルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−（２−ナフチル）プロパン酸エチル（３９）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C17H18O3Na([M+Na]+) 293.1148; found 293.1141
NMR (CDCl3,δ): 1.13-1.21 (3H, m), 2.20 (3H, s), 3.27-3.38 (2H, m), 3.88 (1H, t, J=7.8 Hz), 4.08-4.21 (2H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.72-7.82 (3H, m)
（工程２）
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４０）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（２−ナフチル）プロパン酸エチル（３９）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４０）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C23H20N4ONa([M+Na]+) 391.1529; found 391.1516
NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.37-7.50 (4H, m), 7.74 (1H, br s), 7.78-7.88 (3H, m)
IR(KBr):3331, 3057, 2982, 2922, 1636, 1558 cm-1
HPLC retention time: 12.2 min
２−アセチル−３−（２−ナフチル）プロパン酸エチル（３９）の合成
ナフチルメチルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−（２−ナフチル）プロパン酸エチル（３９）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C17H18O3Na([M+Na]+) 293.1148; found 293.1141
NMR (CDCl3,δ): 1.13-1.21 (3H, m), 2.20 (3H, s), 3.27-3.38 (2H, m), 3.88 (1H, t, J=7.8 Hz), 4.08-4.21 (2H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.72-7.82 (3H, m)
（工程２）
３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４０）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−（２−ナフチル）プロパン酸エチル（３９）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４０）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C23H20N4ONa([M+Na]+) 391.1529; found 391.1516
NMR (DMSO-d6,δ): 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.37-7.50 (4H, m), 7.74 (1H, br s), 7.78-7.88 (3H, m)
IR(KBr):3331, 3057, 2982, 2922, 1636, 1558 cm-1
HPLC retention time: 12.2 min
実施例１２
４−［［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４２）の合成
４−［［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４２）の合成
（工程１）
２−アセチル−３−［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］プロパン酸エチル（４１）の合成
４−１，１−ジメチルエチルベンジルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］プロパン酸エチル（４１）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C17H24O3Na([M+Na]+) 299.1617; found 299.1628
NMR (CDCl3,δ): 1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.28 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.13 (2H, d, J=7.3 Hz), 3.76 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.26-7.37 (2H, m)
（工程２）
４−［［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４２）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］プロパン酸エチル（４１）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により４−［［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４２）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C23H26N4O([M+H]+) 375.2179; found 375.2184
NMR (DMSO-d6,δ): 1.24 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.54 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=0.9 and 8.2 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz)
IR(KBr):3233, 3024, 2961, 2865, 1658, 1558cm-1
HPLC retention time: 13.1 min
２−アセチル−３−［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］プロパン酸エチル（４１）の合成
４−１，１−ジメチルエチルベンジルブロミドを用いて実施例９の工程１と同様にして２−アセチル−３−［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］プロパン酸エチル（４１）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C17H24O3Na([M+Na]+) 299.1617; found 299.1628
NMR (CDCl3,δ): 1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.28 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.13 (2H, d, J=7.3 Hz), 3.76 (1H, t, J=7.3 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.26-7.37 (2H, m)
（工程２）
４−［［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４２）の合成
実施例１の工程３で得られた２−ヒドラジノ−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４）及び２−アセチル−３−［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］プロパン酸エチル（４１）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により４−［［（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−３−メチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４２）を得た。
ESI-HRMS(positive ion, sodium formate): calcd for C23H26N4O([M+H]+) 375.2179; found 375.2184
NMR (DMSO-d6,δ): 1.24 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.54 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=0.9 and 8.2 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz)
IR(KBr):3233, 3024, 2961, 2865, 1658, 1558cm-1
HPLC retention time: 13.1 min
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様にして、実施例１３〜４８の化合物を合成した。下記表に実施例１〜４８の構造とその物理化学的特性についてまとめる。
さらに、対応する原料化合物を用いて実施例１と同様にして、実施例４９〜５７の化合物を合成した。下記表に実施例４９〜５７の構造とその物理化学的特性についてまとめる。
試験例１：ＰＣＡ−１阻害活性の評価方法
８０ｆｍｏｌの３−メチルシトシン含有オリゴＤＮＡを基質として含む酵素反応溶液（５０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ８．０）、２ｍＭアスコルビン酸、１００μＭオキソグルタル酸、４０μＭ硫酸鉄）に、被検化合物（１０μＭ、１μＭ）及び４ｎｇの蚕リコンビナントＰＣＡ−１を添加し、３７℃で１時間インキュベートした。反応終了後、酵素反応溶液を水で２０倍希釈して反応を停止させ、その２μＬを用いて２０μＬ反応系でのｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲ(Bio-Rad iQ SYBR Green Supermix)を行った。検量線は非メチル化オリゴＤＮＡの希釈系列を用いて作成した。使用したプライマーは、ｆｏｒｗａｒｄ ｐｒｉｍｅｒ ２４ｂａｓｅ、ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｒｉｍｅｒ ２２ｂａｓｅとし、反応条件：９５℃１０秒→９５℃５秒、６１℃３０秒、７２℃１５秒を４０サイクル→９５℃１分→５５℃１分→５５℃１０秒から０．５℃ずつ上昇させ９５℃１０秒→２５℃保存とした。
被検化合物の存在下及び非存在下での脱メチル化の程度を比較し阻害活性を評価した。
本発明化合物のＰＣＡ−１阻害活性を表３に示す。
８０ｆｍｏｌの３−メチルシトシン含有オリゴＤＮＡを基質として含む酵素反応溶液（５０ｍＭトリス塩酸バッファー（ｐＨ８．０）、２ｍＭアスコルビン酸、１００μＭオキソグルタル酸、４０μＭ硫酸鉄）に、被検化合物（１０μＭ、１μＭ）及び４ｎｇの蚕リコンビナントＰＣＡ−１を添加し、３７℃で１時間インキュベートした。反応終了後、酵素反応溶液を水で２０倍希釈して反応を停止させ、その２μＬを用いて２０μＬ反応系でのｒｅａｌ−ｔｉｍｅ ＰＣＲ(Bio-Rad iQ SYBR Green Supermix)を行った。検量線は非メチル化オリゴＤＮＡの希釈系列を用いて作成した。使用したプライマーは、ｆｏｒｗａｒｄ ｐｒｉｍｅｒ ２４ｂａｓｅ、ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｒｉｍｅｒ ２２ｂａｓｅとし、反応条件：９５℃１０秒→９５℃５秒、６１℃３０秒、７２℃１５秒を４０サイクル→９５℃１分→５５℃１分→５５℃１０秒から０．５℃ずつ上昇させ９５℃１０秒→２５℃保存とした。
被検化合物の存在下及び非存在下での脱メチル化の程度を比較し阻害活性を評価した。
本発明化合物のＰＣＡ−１阻害活性を表３に示す。
また、実施例番号５２〜５４、５６及び５７についても良好なＰＣＡ−１阻害活性が確認された。
試験例２：癌細胞増殖抑制作用の評価
使用細胞株：ＤＵ１４５（前立腺癌細胞：東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センター）
足場依存性増殖抑制作用評価：
９６穴プレートに細胞を５ｘ１０３個／穴／９０μＬで播種し、一晩培養した。被検化合物（１０μＭ）を添加し、４８時間培養後，1-methoxy-5-methylphenazinium methylsulfate（ＰＭＳ）水溶液と2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salt（ＷＳＴ−１）／２０ｍＭ4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid（ＨＥＰＥＳ）溶液（ＤＯＪＩＮ）を１：９で混合したものを１０μＬ添加し、２時間後に４５０ｎｍの吸光度を測定した。対照波長として６３０ｎｍを使用した。
本発明化合物の癌細胞増殖阻害活性を表４に示す。
使用細胞株：ＤＵ１４５（前立腺癌細胞：東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センター）
足場依存性増殖抑制作用評価：
９６穴プレートに細胞を５ｘ１０３個／穴／９０μＬで播種し、一晩培養した。被検化合物（１０μＭ）を添加し、４８時間培養後，1-methoxy-5-methylphenazinium methylsulfate（ＰＭＳ）水溶液と2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salt（ＷＳＴ−１）／２０ｍＭ4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid（ＨＥＰＥＳ）溶液（ＤＯＪＩＮ）を１：９で混合したものを１０μＬ添加し、２時間後に４５０ｎｍの吸光度を測定した。対照波長として６３０ｎｍを使用した。
本発明化合物の癌細胞増殖阻害活性を表４に示す。
さらに、他の前立腺癌細胞であるＰＣ３、膵臓癌細胞であるＭｉａ−Ｐａｃａ２及びＰａｎｃ−１に対しても本発明化合物は癌細胞増殖阻害活性を示した。
試験例３：前立腺癌xenograftモデルを用いた抗腫瘍作用の評価
前立腺癌ｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルの作製は下記に従った。
４×１０６個のＤＵ１４５細胞を，BD Matrigel Basememt Membrane Matrix High Concentration (Becton, Dickinson and Company)と混合して、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植した。移植後、腫瘍体積が約２００ｍｍ３になった時点で摘出し、別のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植した。この操作を３回繰り返し、安定増殖するＤＵ１４５細胞由来腫瘍を作製した。化合物の評価用のモデルマウスは，このｉｎ ｖｉｖｏ継代腫瘍を約１０ｍｍ３に細断してＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植することにより作製した。
実施例１化合物は０．５ｗ／ｖ％滅菌カルボキシセルロース（和光純薬）に懸濁し、背部皮下に投与した。なお腫瘍体積は（長径）×（短径）２×０．５の式を用いて計算した。腫瘍体積と体重変化割合について評価した結果を図１に表す。
前立腺癌ｘｅｎｏｇｒａｆｔモデルの作製は下記に従った。
４×１０６個のＤＵ１４５細胞を，BD Matrigel Basememt Membrane Matrix High Concentration (Becton, Dickinson and Company)と混合して、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植した。移植後、腫瘍体積が約２００ｍｍ３になった時点で摘出し、別のＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植した。この操作を３回繰り返し、安定増殖するＤＵ１４５細胞由来腫瘍を作製した。化合物の評価用のモデルマウスは，このｉｎ ｖｉｖｏ継代腫瘍を約１０ｍｍ３に細断してＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスの背部皮下に移植することにより作製した。
実施例１化合物は０．５ｗ／ｖ％滅菌カルボキシセルロース（和光純薬）に懸濁し、背部皮下に投与した。なお腫瘍体積は（長径）×（短径）２×０．５の式を用いて計算した。腫瘍体積と体重変化割合について評価した結果を図１に表す。
本発明化合物は優れた、ＰＣＡ−１の酵素活性を阻害する作用を有するので、ＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療に有用である。特に本発明化合物は、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌等に対する抗癌剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１２−０４５２６７（出願日２０１２年３月１日）を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
Claims (7)
- 式（Ｉ）：
[式中、Ｒ１ は
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり；
Ｒ３ は
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子である]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。 - 下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩。
- 式（Ｉ）：
[式中、Ｒ１は水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり；
Ｒ３は水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子である]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１阻害剤。 - 下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１阻害剤：
- 式（Ｉ）：
[式中、Ｒ１は水素原子；
ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ６−１０アリール基；又は
ハロゲン原子であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基であり；
Ｒ３は水素原子；
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ７−１１アラルキル基；
Ｃ６−１０アリール基；又は
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、及びＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子である]で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を有効成分として含む、ＰＣＡ−１が関与している疾患の予防及び／又は治療薬であって、該疾患が癌、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択されるものである、予防及び／又は治療薬。 - 下記式で表される化合物又はその医薬上許容され得る塩を含む、ＰＣＡ−１が関与する疾患の予防及び／又は治療薬であって、該疾患が癌、脳神経変性疾患、及び動脈硬化症からなる群より選択されるものである、予防及び／又は治療薬：
- 癌が、前立腺癌、膵臓癌及び非小細胞肺癌からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項５又は６記載の予防及び／又は治療薬。
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