JP5847192B2 - エンケファリナーゼ阻害剤の新規投与形態 - Google Patents
エンケファリナーゼ阻害剤の新規投与形態 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5847192B2 JP5847192B2 JP2013542560A JP2013542560A JP5847192B2 JP 5847192 B2 JP5847192 B2 JP 5847192B2 JP 2013542560 A JP2013542560 A JP 2013542560A JP 2013542560 A JP2013542560 A JP 2013542560A JP 5847192 B2 JP5847192 B2 JP 5847192B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aqueous suspension
- suspending agent
- racecadotril
- suspension
- suspension according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 title claims description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 52
- ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]acetic acid (phenylmethyl) ester Chemical group C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(CSC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 108700040249 racecadotril Proteins 0.000 claims description 35
- 229960002281 racecadotril Drugs 0.000 claims description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 32
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 18
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 17
- 229940122586 Enkephalinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 7
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 7
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical group [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- -1 xanthan Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012873 acute gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 claims description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 201000009840 acute diarrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- ODUOJXZPIYUATO-IBGZPJMESA-N benzyl 2-[[(2r)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]acetate Chemical compound C([C@@H](CSC(=O)C)C(=O)NCC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODUOJXZPIYUATO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 108700010883 dexecadotril Proteins 0.000 claims description 2
- 229950008996 dexecadotril Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- KVPOMJICPSINDO-UHFFFAOYSA-N S=S(SCC1=CC=CC=C1)=S Chemical compound S=S(SCC1=CC=CC=C1)=S KVPOMJICPSINDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は、ラセカドトリルまたはデキセカドトリルなどのエンケファリナーゼ阻害剤の新規な製剤、その調製方法、および下痢治療におけるその使用に関する。
ラセカドトリルおよびデキセカドトリルは、特有の腸における分泌抑制作用を有する強力なエンケファリナーゼ阻害剤である。乳児および小児を含めて、ラセカドトリルは興味深い下痢止め作用を示す。この化合物は水に不溶性であり、こうした幼い患者については顆粒状散剤から即席で調製される懸濁剤の形態で投与される必要があると記載されている（例えば、特許文献１参照）。これは、開発されて以来、何百万人もの患者に既に使用されている市販の小児用製剤である。
それにもかかわらず、この市販の小児用製剤はいくつかの不都合を示す。第一に、小児または乳児の年齢または体重に厳密に釣り合った用量が最適には必要とされるが、散剤から出発する場合これを容易には順守することができない。懸濁剤を調製するための散剤の使用には、多数の単位投薬量を必要とする。商業的には、幼い患者の年齢／体重に合わせた強さの懸濁剤を調製するために一様でない数で使用しなければならない、異なる重量のラセカドトリルを含有するサシェ剤として提供されている。
このことによって、医師の処方による用量を念頭に置いて親が調製する方法が難しくなるため、間違いの危険性が生じる。加えて、こうした多数の製剤の価格は、例えば小児科で使用されることが多い形態であるシロップ剤の価格よりも本質的に高くなる。さらに、散剤を水に再懸濁させることにより調製された懸濁剤は、有効成分全部を確実に投与するために激しい混合および迅速な投与が要求され得る。さもなければ、ラセカドトリルの顆粒剤は沈澱する可能性があるため、用量全部は患者に投与されない恐れがある。最後に、患者の年齢／体重に準じた厳密な用量は、現在の市販の小児用製剤では順守することができない。
したがって、ラセカドトリルまたはデキセカドトリルなどのエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤を提供する必要がある。
しかし、その苦味および水性媒体中のその分解プロファイルゆえに、ラセカドトリルの水性懸濁剤を提供することに対してこれまで先入観があった。特に、ラセカドトリルの安定的な懸濁剤を調製することの難しさの一つとして、この化合物の加水分解のリスクがある。この化合物はエステル基を有し、易酸化性の活性が低い化合物へ容易に加水分解され得る。
５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、特にオンダンセトロンおよびグラニセトロンなどの制吐剤は、急性胃腸炎治療のためのエンケファリナーゼ阻害剤と共に使用されてきた（例えば、特許文献２参照）。実際には、オンダンセトロンは、成人に関してはコーティング錠剤、非経口形態または坐剤の形態で、乳児および小児に関しては非経口形態またはシロップ剤の形態で投与される。したがって、エンケファリナーゼ阻害剤と５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとの両方を同時に投与するために単一製剤を提供することが望ましい。しかし、非常に異なる濃度で２つの有効成分を混合した均一な散剤は、一般に得られ難い。
今驚くべきことに、本発明者らは、ラセカドトリルまたはデキセカドトリルなどのエンケファリナーゼ阻害剤のいくつかの水性懸濁剤が予想外に上記の要件を満たすことができることを発見した。
本発明の製剤は、乳児または小児の年齢または体重によって変動する量で便宜的に投与できるエンケファリナーゼ阻害剤の安定的な水性懸濁剤を含む。さらに、オンダンセトロンが懸濁剤の水相に可溶性であるため、２つの有効成分の濃度が大きく異なるにもかかわらず均一な製剤を容易に得ることができる。
本発明の安定的な水性懸濁剤は、特に懸濁剤のｐＨを慎重に調整することによって可能になる。本発明の水性懸濁剤は、予想外なことに、安定性、散剤から構成される既知の懸濁剤を超える経口バイオアベイラビリティの改善を示し、かつ、げっ歯類において無毒性である。
したがって第一の目的によれば、本発明は、３．５から５の間に含まれるｐＨを有する、経口投与に適したエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤に関する。
前記エンケファリナーゼ阻害剤は、ラセカドトリルまたはデキセカドトリルとされ得る。
前記ｐＨは、４から４．５の間、より好ましくは４から４．２の間に含まれ、さらにより詳細には約４である。
前記ｐＨは所望のｐＨ範囲内に水性懸濁剤のｐＨを調整することができる適切な緩衝剤、特にクエン酸ナトリウム、希釈乳酸（例えば５％乳酸）を含めた乳酸および／またはそれらの混合物の存在によって達成されてもよい。
前記緩衝剤は、所望のｐＨを達成するのに十分な濃度で一般に存在する。
前記懸濁剤は、一般に、少なくとも１種の増粘剤および／または懸濁化剤（複数可）、好ましくは少なくとも１種の増粘剤を含む。
前記増粘剤は、セルロースおよびその誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース混合物；合成ポリマー、例えば架橋ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマーおよびカルボマーから選択されてもよい。
前記懸濁化剤は、ショ糖；または他の天然ポリマー、例えばアルギン酸、ガム（キサンタン、グアー、寒天、ローカストビーン、アラビアゴム、トラガント、カラギーナンが含まれる）；クレー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルミニウム・メタヒドロキシド、ベントナイト、マグネシウム・ヘクトライト；エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルから選択されてもよい。
好ましくは、本発明の懸濁剤は、少なくとも１種のセルロース誘導体および少なくとも１種の天然ポリマー、好ましくはヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムを含む。
本発明の水性懸濁剤は、薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクル、例えば保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤を含む群から選択される一成分を追加的に含んでもよい。
微生物の活動の阻止は、様々な抗菌性および抗真菌性の薬剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。
水に加えて、適切な担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例としては、エタノール、ポリオール、それらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）が挙げられる。
一般に本発明の水性懸濁剤は、少なくとも１種の保存剤、特に安息香酸ナトリウム、安息香酸、ソルビン酸およびそれらの塩から選択される保存剤、より好ましくは安息香酸ナトリウムを含む。
一般に本発明の水性懸濁剤は、ショ糖などの少なくとも１種の甘味剤を含む。
一般に本発明の水性懸濁剤は、人工香料などの少なくとも１種の着香剤を含む。
本発明は、オンダンセトロンを追加的に含む上で定義された水性懸濁剤をさらに包含する。
本発明の典型的な水性懸濁剤は、
− 少なくとも１種のエンケファリナーゼ阻害剤：２から５ｇ／ｌの懸濁剤、好ましくは約４ｇ／ｌ、
− 少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）、好ましくは少なくとも１種の増粘剤：４から１６ｇ／ｌの懸濁剤、
− 所望のｐＨに調整するための緩衝剤
を含んでもよい。
− 少なくとも１種のエンケファリナーゼ阻害剤：２から５ｇ／ｌの懸濁剤、好ましくは約４ｇ／ｌ、
− 少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）、好ましくは少なくとも１種の増粘剤：４から１６ｇ／ｌの懸濁剤、
− 所望のｐＨに調整するための緩衝剤
を含んでもよい。
水性懸濁剤は、以下の成分のうちの一つを追加的に含んでもよい。
− 保存剤：１から６ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
− 甘味剤：５５０から６５０ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
− 着香剤：０．８から５、好ましくは０．８から１．２ｇ／ｌの懸濁剤。
− 保存剤：１から６ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
− 甘味剤：５５０から６５０ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
− 着香剤：０．８から５、好ましくは０．８から１．２ｇ／ｌの懸濁剤。
本発明の特定の水性懸濁剤は、
− オンダンセトロン：０．１から０．８ｇ／ｌの懸濁剤、好ましくは０．０５から０．５、より好ましくは約０．４ｇ／ｌ
をさらに含んでもよい。
− オンダンセトロン：０．１から０．８ｇ／ｌの懸濁剤、好ましくは０．０５から０．５、より好ましくは約０．４ｇ／ｌ
をさらに含んでもよい。
組成物は、製薬分野で周知である任意の方法によって調製することができる。そのような方法は、水性懸濁剤の成分を混ぜ合わせることを含み、有効成分と１種または複数の補助成分を構成する担体とを組み合わせるステップを含む。一般に組成物は、一様にかつ密接に有効成分と液体担体もしくは微粉砕固形担体またはその両方とを組み合わせ、次に必要ならば生成物を成形して調製される。
本発明の方法は、３．５から５の間にｐＨを調整するために、緩衝剤をエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤へ添加するステップを含む。
調製方法は、以下の予備ステップをさらに含んでもよい。
− 任意選択の甘味剤および／または保存剤を、任意選択で水へ添加するステップ、
− エンケファリナーゼ阻害剤ならびに少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）ならびに任意選択のオンダンセトロン、着香剤（複数可）および／または保存剤（複数可）を、任意選択の甘味剤を含有していてもよい水に分散させるステップ。
− 任意選択の甘味剤および／または保存剤を、任意選択で水へ添加するステップ、
− エンケファリナーゼ阻害剤ならびに少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）ならびに任意選択のオンダンセトロン、着香剤（複数可）および／または保存剤（複数可）を、任意選択の甘味剤を含有していてもよい水に分散させるステップ。
また、調製方法は以下の予備ステップをさらに含んでもよい。
− 任意選択の甘味剤（複数可）、着香剤（複数可）、保存剤（複数可）および／またはオンダンセトロンを有するエンケファリナーゼ阻害剤を水に分散させるステップ、ならびに
− 少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）を添加するステップ。
− 任意選択の甘味剤（複数可）、着香剤（複数可）、保存剤（複数可）および／またはオンダンセトロンを有するエンケファリナーゼ阻害剤を水に分散させるステップ、ならびに
− 少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤（複数可）を添加するステップ。
最終的な懸濁剤を得るために分散物を攪拌してもよい。
ｐＨは、第一の緩衝剤とエンケファリナーゼ阻害剤分散物とを混合し、次いで最終懸濁剤へ第二の緩衝剤を添加することにより調整してもよい。
前記分散は、一般に、室温から７０℃の間に含まれる温度で攪拌しながら行う。
好ましくは、前記分散ステップは、任意の保存剤を水に溶解するステップに続いて行う。
この方法は、懸濁剤を粉砕することによって懸濁化粒子のサイズを均質化する追加的なステップをさらに含んでもよい。
別の好ましい態様によれば、本発明の水性懸濁剤によって、小児または赤ん坊に関して６ｍｇ未満の用量の投与を可能にする１．５ｍｇ／ｋｇ体重の正確な投与が可能になる。
一般に２．５ｍｌの水性懸濁剤は、市販品として入手可能なラセカドトリルコーティング顆粒のサシェ剤と同一用量（１０ｍｇ）のラセカドトリルを送達する。
別の好ましい態様によれば、本発明の水性懸濁剤は、投薬単位あたり１および８ｍｇ、好ましくは、成人に関しては２から８ｍｇの間の、小児または赤ん坊に関しては０．２から４ｍｇのオンダンセトロン投与を可能にする。
一般に２．５ｍｌの水性懸濁剤は、０．２５ｍｇから２ｍｇのオンダンセトロン、好ましくは約０．５ｍｇのオンダンセトロンを送達する。
別の主題によれば、本発明は、下痢および／または急性胃腸炎の治療および／または予防に使用するためのエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤にも関する。
好ましい態様によれば、水性懸濁剤がオンダンセトロンをさらに含む場合、本発明は嘔吐を伴う急性の下痢の治療および／または予防に使用するための前記水性懸濁剤にも関する。
さらに好ましい態様によれば、前記下痢は、成人、小児または赤ん坊の化学療法誘導性下痢、カルチノイド性下痢、旅行者の下痢、様々な細菌、ウイルスまたは寄生虫によって誘発される下痢である。
別の好ましい態様によれば、前記治療は、好ましくは１日あたり２から４回の経口投与を含む。
以下の実施例を本発明の非限定的な例示として提供する。
実施例１：ラセカドトリル水性懸濁剤の調製
経口懸濁剤５００ｍＬあたりとして：
１７５ｍＬの精製水に、２．５００ｇの安息香酸ナトリウムを完全に溶解するまで撹拌しながらゆっくりと添加した。この溶液を連続的に攪拌しながら約６０℃に加熱し、３００．０００ｇのショ糖を添加した。ゆっくりと連続して攪拌しながら、次にこの溶液を約３０℃に冷却し、以下の材料を高速分散しながらゆっくりと添加した。
ラセカドトリル ２．０００ｇ
キサンタンガム ２．５００ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ２．５００ｇ
イチゴフレーバー ０．５００ｇ
経口懸濁剤５００ｍＬあたりとして：
１７５ｍＬの精製水に、２．５００ｇの安息香酸ナトリウムを完全に溶解するまで撹拌しながらゆっくりと添加した。この溶液を連続的に攪拌しながら約６０℃に加熱し、３００．０００ｇのショ糖を添加した。ゆっくりと連続して攪拌しながら、次にこの溶液を約３０℃に冷却し、以下の材料を高速分散しながらゆっくりと添加した。
ラセカドトリル ２．０００ｇ
キサンタンガム ２．５００ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ２．５００ｇ
イチゴフレーバー ０．５００ｇ
ゆっくりとした攪拌を約３０分間継続し、次にゆっくりと混合しながら３．７５０ｇのクエン酸ナトリウムを添加した。ゆっくりした攪拌を約２０分間続けた。次に、そうして得られた懸濁剤のｐＨを乳酸溶液５％ｍ／ｖで４．０に調整した。
連続してゆっくりと攪拌しながら、最終容積（５００ｍＬ）の懸濁剤を精製水で調整した。
実施例２ａ：ラセカドトリル／オンダンセトロン水性懸濁剤
経口懸濁剤５００ｍＬあたりとして：
１７５ｍＬの精製水に、２．５００ｇの安息香酸ナトリウムを完全に溶解するまで攪拌しながらゆっくりと添加した。この溶液を、連続的に攪拌しながら約６０℃に加熱し、３００．０００ｇのショ糖を添加した。ゆっくりと連続して攪拌しながら、次にこの溶液を約３０℃に冷却し、以下の材料を高速分散しながらゆっくりと添加した。
ラセカドトリル ２．０００ｇ
オンダンセトロン ０．１００ｇ
キサンタンガム ２．５００ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ２．５００ｇ
イチゴフレーバー ０．５００ｇ
経口懸濁剤５００ｍＬあたりとして：
１７５ｍＬの精製水に、２．５００ｇの安息香酸ナトリウムを完全に溶解するまで攪拌しながらゆっくりと添加した。この溶液を、連続的に攪拌しながら約６０℃に加熱し、３００．０００ｇのショ糖を添加した。ゆっくりと連続して攪拌しながら、次にこの溶液を約３０℃に冷却し、以下の材料を高速分散しながらゆっくりと添加した。
ラセカドトリル ２．０００ｇ
オンダンセトロン ０．１００ｇ
キサンタンガム ２．５００ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ２．５００ｇ
イチゴフレーバー ０．５００ｇ
ゆっくりとした攪拌を約３０分間継続し、次にゆっくりと混合しながら３．７５０ｇのクエン酸ナトリウムを添加した。ゆっくりした攪拌を約２０分間続けた。次に、そうして得られた懸濁剤のｐＨを乳酸溶液５％ｍ／ｖで４．０に調整した。
連続してゆっくりと攪拌しながら、最終容積（５００ｍＬ）の懸濁剤を精製水で調整した。
実施例２ｂ：ラセカドトリル／オンダンセトロン水性懸濁剤
経口懸濁剤２５００Ｌあたりとして
約３１５Ｌの精製水に、約６７％で溶液中にあるショ糖１５００ｋｇを攪拌しながら添加した。連続的に攪拌しながら、完全に溶解／分散するまで投入する。
− 安息香酸ナトリウム ７．５０ｋｇ
− オンダンセトロン ０．５ｋｇ
− ラセカドトリル １０ｋｇ
− ヒドロキシエチルセルロース １２．５０ｋｇ
− キサンタンガム １２．５０ｋｇ
− クエン酸ナトリウム １８．７５ｋｇ
− イチゴフレーバー ７．７０ｋｇ
経口懸濁剤２５００Ｌあたりとして
約３１５Ｌの精製水に、約６７％で溶液中にあるショ糖１５００ｋｇを攪拌しながら添加した。連続的に攪拌しながら、完全に溶解／分散するまで投入する。
− 安息香酸ナトリウム ７．５０ｋｇ
− オンダンセトロン ０．５ｋｇ
− ラセカドトリル １０ｋｇ
− ヒドロキシエチルセルロース １２．５０ｋｇ
− キサンタンガム １２．５０ｋｇ
− クエン酸ナトリウム １８．７５ｋｇ
− イチゴフレーバー ７．７０ｋｇ
次に、攪拌しながら、そうして得られた懸濁剤のｐＨを乳酸溶液６０％ｍ／ｖで４．０から４．２以内に調整する。
連続して攪拌しながら、精製水で最終容積（２５００Ｌ）の懸濁剤を調整する。
懸濁剤を８時間連続的に粉砕することによって懸濁化粒子のサイズを均質化し、次いで、ゆっくりと攪拌しながらおよび真空下で懸濁剤を４０℃の温度に加熱して、気泡を懸濁剤から移動させる。
実施例３：薬物動態プロファイル
ラセカドトリルを、水に再懸濁した散剤の形態および実施例１の水性懸濁剤の形態で２４匹のマウス（値あたりｎ＝４）へ経口投与した（４８ｍｇ／ｋｇ）。ラセカドトリル（ＤＴ３２６）の有効成分の血漿中濃度を測定する。図１に結果を示す。この結果は、水性懸濁剤で投与された場合のラセカドトリルのバイオアベイラビリティが、水に再懸濁した散剤の形態で投与した場合のものと比較して５０％増加することを示す。
ラセカドトリルを、水に再懸濁した散剤の形態および実施例１の水性懸濁剤の形態で２４匹のマウス（値あたりｎ＝４）へ経口投与した（４８ｍｇ／ｋｇ）。ラセカドトリル（ＤＴ３２６）の有効成分の血漿中濃度を測定する。図１に結果を示す。この結果は、水性懸濁剤で投与された場合のラセカドトリルのバイオアベイラビリティが、水に再懸濁した散剤の形態で投与した場合のものと比較して５０％増加することを示す。
実施例４：安定性
実施例１の懸濁剤（１０ｍｇラセカドトリル／２．５ｍＬ）および実施例２の懸濁剤（１０ｍｇラセカドトリル／１ｍｇオンダンセトロン／２．５ｍｌ）のｐＨを４、４．５および５に調整した。各懸濁剤に対するこの３つの試料を、次の促進条件下、４０℃／７５％の相対湿度で６週間貯蔵した。
実施例１の懸濁剤（１０ｍｇラセカドトリル／２．５ｍＬ）および実施例２の懸濁剤（１０ｍｇラセカドトリル／１ｍｇオンダンセトロン／２．５ｍｌ）のｐＨを４、４．５および５に調整した。各懸濁剤に対するこの３つの試料を、次の促進条件下、４０℃／７５％の相対湿度で６週間貯蔵した。
貯蔵に引き続いて、ラセカドトリルの分解生成物（二硫化ベンジルチオルファン）％を各ｐＨ値について測定した。図２および図３に結果を示す。加水分解は一般に酸性条件で増大するため、これらの結果は、分解は、ｐＨが低下するにしたがって予想外に低下することを示す。これらの結果およびラセカドトリルの特性の点から見て、ｐＨの最適範囲は３．５から５の間に含まれると考えることができる。
実施例５：懸濁剤の粒子サイズ分布プロファイル
実施例２ｂで得られた懸濁剤中のラセカドトリルの粒子サイズ分布プロファイルを、レーザー回折測定を用いて決定し、上限が約７５０μｍであり、１μｍから約７０μｍの範囲内の粒子が容積で５０％に相当する２モード分布が示される。このプロファイルは、懸濁剤が（小さな粒子による）バイオアベイラビリティの改善、および（大きな粒子による）安定性の改善の両方を示すという点で有利である。
実施例２ｂで得られた懸濁剤中のラセカドトリルの粒子サイズ分布プロファイルを、レーザー回折測定を用いて決定し、上限が約７５０μｍであり、１μｍから約７０μｍの範囲内の粒子が容積で５０％に相当する２モード分布が示される。このプロファイルは、懸濁剤が（小さな粒子による）バイオアベイラビリティの改善、および（大きな粒子による）安定性の改善の両方を示すという点で有利である。
Claims (16)
- ３．５から５の間に含まれるｐＨを有し、エンケファリナーゼ阻害剤がラセカドトリルまたはデキセカドトリルである経口投与に適したエンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤。
- 前記ｐＨが４から４．５の間に含まれる、請求項１に記載の水性懸濁剤。
- １種または複数の緩衝剤をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の水性懸濁剤。
- 前記緩衝剤がクエン酸ナトリウム、乳酸およびそれらの混合物から選択される、請求項３に記載の水性懸濁剤。
- １種または複数の増粘および／または懸濁化剤をさらに含む、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
- 前記増粘および／または懸濁化剤が、セルロースおよびその誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース混合物；合成ポリマー、例えば架橋ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマーおよびカルボマー；ショ糖；または他の天然ポリマー、例えばアルギン酸、ガム（キサンタン、グアー、寒天、ローカストビーン、アラビアゴム、トラガント、カラギーナンが含まれる）；クレー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルミニウム・メタヒドロキシド、ベントナイト、マグネシウム・ヘクトライト；エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル；ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の水性懸濁剤。
- 前記増粘および／または懸濁化剤（複数可）がヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、およびそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の水性懸濁剤。
- 少なくとも１種の保存剤をさらに含む、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
- 前記保存剤が安息香酸ナトリウム、安息香酸、ソルビン酸およびそれらの塩、より好ましくは安息香酸ナトリウムから選択される、請求項８に記載の水性懸濁剤。
- 少なくとも１種の甘味剤および／または着香剤をさらに含む、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
- オンダンセトロンをさらに含む、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。
- − 少なくとも１種のエンケファリナーゼ阻害剤：２から５ｇ／ｌの懸濁剤、
− 少なくとも１種の増粘および／または懸濁化剤：４から１６ｇ／ｌの懸濁剤、
− 所望のｐＨに調整するための緩衝剤
を含む、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。 - 以下の成分
− 保存剤：１から６ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
− 甘味剤：５５０から６５０ｇ／ｌの懸濁剤、および／または
− 着香剤：０．８から５ｇ／ｌの懸濁剤
のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。 - − オンダンセトロン：０．１から０．５ｇ／ｌの懸濁剤
をさらに含む、請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の水性懸濁剤。 - ｐＨを３．５から５の間に調整するために、エンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤に緩衝剤を添加するステップを含む、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の水性懸濁剤の調製方法。
- 下痢、急性胃腸炎、および／または嘔吐を伴う急性下痢の治療および／または予防に使用するための、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の前記エンケファリナーゼ阻害剤の水性懸濁剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10306397A EP2462922A1 (en) | 2010-12-10 | 2010-12-10 | New form of administration of enkephalinase inhibitor |
| EP10306397.0 | 2010-12-10 | ||
| PCT/EP2011/072315 WO2012076691A1 (en) | 2010-12-10 | 2011-12-09 | New form of administration of enkephalinase inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014503512A JP2014503512A (ja) | 2014-02-13 |
| JP5847192B2 true JP5847192B2 (ja) | 2016-01-20 |
Family
ID=45092498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013542560A Active JP5847192B2 (ja) | 2010-12-10 | 2011-12-09 | エンケファリナーゼ阻害剤の新規投与形態 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9439853B2 (ja) |
| EP (2) | EP2462922A1 (ja) |
| JP (1) | JP5847192B2 (ja) |
| KR (1) | KR101837685B1 (ja) |
| CN (1) | CN103338749B (ja) |
| AP (1) | AP3787A (ja) |
| AU (1) | AU2011340500B2 (ja) |
| BR (1) | BR112013014388A2 (ja) |
| CA (1) | CA2820835C (ja) |
| CO (1) | CO6731092A2 (ja) |
| CY (1) | CY1123056T1 (ja) |
| DK (1) | DK2648696T3 (ja) |
| EA (1) | EA022730B1 (ja) |
| EC (1) | ECSP13012665A (ja) |
| ES (1) | ES2791710T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20200555T1 (ja) |
| HU (1) | HUE049273T2 (ja) |
| IL (1) | IL226775A (ja) |
| LT (1) | LT2648696T (ja) |
| MA (1) | MA34724B1 (ja) |
| ME (1) | ME03769B (ja) |
| MX (1) | MX354858B (ja) |
| NZ (1) | NZ611597A (ja) |
| PL (1) | PL2648696T3 (ja) |
| PT (1) | PT2648696T (ja) |
| RS (1) | RS60197B1 (ja) |
| SG (1) | SG191068A1 (ja) |
| SI (1) | SI2648696T1 (ja) |
| TN (1) | TN2013000239A1 (ja) |
| UA (1) | UA111835C2 (ja) |
| WO (1) | WO2012076691A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2987268B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-07-11 | Ammtek | Formulations liquides de sulfamides hypoglycemiants |
| US9114171B2 (en) * | 2012-06-28 | 2015-08-25 | Mcneil-Ppc, Inc. | Racecadotril liquid compositions |
| KR20150023876A (ko) | 2012-06-28 | 2015-03-05 | 맥네일-피피씨, 인코포레이티드 | 라세카도트릴 지질 조성물 |
| JP6282644B2 (ja) * | 2012-06-28 | 2018-02-21 | ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コンシユーマー・インコーポレーテツドＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｉｎｃ． | ラセカドトリル液体組成物 |
| US9801819B2 (en) * | 2012-06-28 | 2017-10-31 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Racecadotril compositions |
| CN105848643A (zh) * | 2013-12-23 | 2016-08-10 | 强生消费者公司 | 消旋卡多曲组合物 |
| ES2549127T1 (es) | 2014-03-10 | 2015-10-23 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas que comprenden un principio activo |
| ES2555484T1 (es) | 2014-05-26 | 2016-01-04 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas que contienen un agente activo |
| MA40859A (fr) | 2014-10-29 | 2017-09-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc | Particules de cadotril |
| CN105125477A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-09 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法 |
| IT201700099690A1 (it) * | 2017-09-06 | 2019-03-06 | Abiogen Pharma Spa | Composizione per l’integrazione di calcio |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| WO2001097801A2 (en) | 2000-06-23 | 2001-12-27 | Societe Civile Bioprojet | Dry powder formulation comprising racecadotril |
| GB0015490D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Smithkline Beecham Lab | Novel formulations |
| UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
| EP1563848A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Bioprojet | New combinations of an anti-emetic agent and an enkephalinase inhibitor |
| WO2007102171A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Panacea Biotec Ltd | Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition |
| CN101103960B (zh) * | 2006-07-14 | 2010-12-08 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种含有消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法 |
| TW201014830A (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-16 | Theravance Inc | Crystalline form of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid |
-
2010
- 2010-12-10 EP EP10306397A patent/EP2462922A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-09-12 UA UAA201308676A patent/UA111835C2/uk unknown
- 2011-12-09 WO PCT/EP2011/072315 patent/WO2012076691A1/en active Application Filing
- 2011-12-09 HU HUE11797216A patent/HUE049273T2/hu unknown
- 2011-12-09 PT PT117972166T patent/PT2648696T/pt unknown
- 2011-12-09 SG SG2013044250A patent/SG191068A1/en unknown
- 2011-12-09 ES ES11797216T patent/ES2791710T3/es active Active
- 2011-12-09 US US13/992,577 patent/US9439853B2/en active Active
- 2011-12-09 RS RS20200446A patent/RS60197B1/sr unknown
- 2011-12-09 LT LTEP11797216.6T patent/LT2648696T/lt unknown
- 2011-12-09 NZ NZ611597A patent/NZ611597A/en unknown
- 2011-12-09 EP EP11797216.6A patent/EP2648696B1/en active Active
- 2011-12-09 CN CN201180064672.3A patent/CN103338749B/zh active Active
- 2011-12-09 MX MX2013006492A patent/MX354858B/es active IP Right Grant
- 2011-12-09 ME MEP-2020-71A patent/ME03769B/me unknown
- 2011-12-09 AU AU2011340500A patent/AU2011340500B2/en active Active
- 2011-12-09 BR BR112013014388A patent/BR112013014388A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-09 SI SI201131867T patent/SI2648696T1/sl unknown
- 2011-12-09 PL PL11797216T patent/PL2648696T3/pl unknown
- 2011-12-09 CA CA2820835A patent/CA2820835C/en active Active
- 2011-12-09 EA EA201300688A patent/EA022730B1/ru unknown
- 2011-12-09 AP AP2013006971A patent/AP3787A/en active
- 2011-12-09 KR KR1020137015290A patent/KR101837685B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-09 JP JP2013542560A patent/JP5847192B2/ja active Active
- 2011-12-09 DK DK11797216.6T patent/DK2648696T3/da active
-
2013
- 2013-06-03 TN TNP2013000239A patent/TN2013000239A1/fr unknown
- 2013-06-06 IL IL226775A patent/IL226775A/en active IP Right Grant
- 2013-06-06 EC ECSP13012665 patent/ECSP13012665A/es unknown
- 2013-06-06 MA MA35980A patent/MA34724B1/fr unknown
- 2013-06-11 CO CO13139839A patent/CO6731092A2/es unknown
-
2020
- 2020-04-06 HR HRP20200555TT patent/HRP20200555T1/hr unknown
- 2020-04-24 CY CY20201100374T patent/CY1123056T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5847192B2 (ja) | エンケファリナーゼ阻害剤の新規投与形態 | |
| JP6339089B2 (ja) | 非晶質トルバプタンを含有する経口投与懸濁剤 | |
| US11771701B2 (en) | Methotrexate formulation | |
| JP5748737B2 (ja) | エトラビリンとニコチンアミドの共結晶 | |
| US11478456B2 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising Zonisamide and process of preparation thereof | |
| AU2008320458A1 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| RU2477133C2 (ru) | Порошки для создания жидкой лекарственной формы | |
| EP3613436B1 (en) | Oral suspension of temozolomide | |
| JP2019530727A (ja) | ラモトリギンを含む経口懸濁液用の粉末 | |
| OA16449A (en) | New form of administration of enkephalinase inhibitor. | |
| EP4153140A1 (en) | Oral liquid formulations of lenvatinib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141121 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151030 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151104 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151124 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5847192 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |