EA022730B1 - Новая форма введения ингибитора энкефалиназы - Google Patents

Новая форма введения ингибитора энкефалиназы Download PDF

Info

Publication number
EA022730B1
EA022730B1 EA201300688A EA201300688A EA022730B1 EA 022730 B1 EA022730 B1 EA 022730B1 EA 201300688 A EA201300688 A EA 201300688A EA 201300688 A EA201300688 A EA 201300688A EA 022730 B1 EA022730 B1 EA 022730B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aqueous suspension
suspension according
cellulose
preceding paragraphs
suspension
Prior art date
Application number
EA201300688A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300688A1 (ru
Inventor
Жан-Стефан Жюльен
Марк Мори
Жанн-Мари Лёкомт
Ксавье Линьо
Филипп Робер
Жан-Шарль Шварц
Original Assignee
Биопроже
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биопроже filed Critical Биопроже
Publication of EA201300688A1 publication Critical patent/EA201300688A1/ru
Publication of EA022730B1 publication Critical patent/EA022730B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к водной суспензии ингибитора энкефалиназы, подходящей для перорального введения, в которой pH находится в диапазоне от 3,5 до 5 и ингибитор энкефалиназы представлет собой рацекадотрил или дексекадотрил. Изобретение также относится к способу получения предложенной водной суспензии и ее применению для лечения или профилактики диареи, острого гастроэнтерита и/или острой диареи, ассоциированной с рвотой.

Description

Изобретение относится к новому составу ингибитора энкефалиназы, такому как рацекадотрил или дексекадотрил, к способу его получения и к его применению при лечении диареи.
Рацекадотрил и дексекадотрил являются мощными ингибиторами энкефалиназы с уникальной кишечной противосекреторной активностью. Рацекадотрил демонстрирует интересную противодиарейную активность, в том числе у младенцев и детей. Соединение является нерастворимым в воде, и молодым пациентам соединение может быть введено в форме суспензий, которую готовят из гранулированного порошка, как описано в \УО 01/97801; соединение является составной частью коммерческого педиатрического состава, который уже применялся миллионами пациентов с момента его разработки.
Тем не менее, этот коммерческий педиатрический состав демонстрирует некоторые недостатки. Вопервых, при использовании в качестве исходного материала порошка нелегко соблюсти дозировку в точном отношении к возрасту и массе детей или младенцев, что требуется в оптимальном случае. Применение порошка для приготовления суспензий требует комбинированных дозировок, коммерчески представленных в саше, содержащих различные массы рацекадотрила, которые следует использовать в различном количестве для приготовления суспензий с концентрациями, адаптированными к возрасту/массе юных пациентов.
Это привносит трудности в способ приготовления родителями, осложняет запоминание дозировки лечащим врачом и приводит к риску возникновения ошибок. Кроме того, цена таких сложных составов по своей природе выше, чем, например, сиропа, формы, часто используемой в педиатрии. Кроме того, суспензия, полученная ресуспендированием порошка в воде, может потребовать сильного перемешивания и быстрого введения для гарантии полного введения активного ингредиента; также гранулы рацекадотрила могут осесть, что приводит к тому, что пациенту не вводится полная доза. И, наконец, точная дозировка согласно возрасту/массе пациента не может быть соблюдена в текущем коммерческом педиатрическом составе.
Следовательно, существует потребность в обеспечении водных суспензий ингибиторов энкефалиназы, таких как рацекадотрил или дексекадотрил.
Тем не менее, до сих пор существовало предубеждение о водных суспензиях рацекадотрила из-за его горького вкуса и из-за профиля его деградации в водных средах. В частности, одна из сложностей при приготовлении стабильных суспензий рацекадотрила заключается в риске гидролиза этого соединения по эфирной группе в легкоокисляемые и менее активные соединения.
Противорвотные средства, такие как антагонисты 5-НТ3 рецептора и, в частности, ондансетрон и гранисетрон, были использованы с рецептором энкефалиназы при лечении острого гастроэнтерита, как описано в РСТ/1В2005/000351. В практическом плане ондансетрон вводят в форме покрытых таблеток, парентеральных форм или суппозиториев для взрослых и в форме парентеральных форм или сиропов для младенцев и детей. Следовательно, существует потребность в простом составе для одновременного введения как ингибитора энкефалиназы, так и антагониста 5-НТ3 рецептора. Однако гомогенное смешивание порошков двух действующих начал с очень разными концентрациями, как правило, труднодостижимо.
Авторы в настоящее время неожиданно обнаружили, что некоторые водные суспензии ингибитора энкефалиназы, например рацекадотрила или дексекадотрила, непредвиденно могут удовлетворять вышеуказанным требованиям.
Состав изобретения содержит стабильную водную суспензию ингибитора энкефалиназы, которая может быть удобным образом введена в различных объемах согласно возрасту или массе младенцев или детей. Более того, из-за растворимости ондансетрона в водной фазе суспензии легко можно получить гомогенный состав, несмотря на большие различия в концентрациях двух действующих начал.
Стабильные водные суспензии изобретения становятся возможными, в частности, из-за тщательной корректировки рН суспензии. Водные суспензии изобретения непредвиденно демонстрируют стабильность, улучшенную пероральную биодоступность по сравнению с известной суспензией, сделанной из порошка, и утрату токсичности для грызунов.
Согласно первой цели настоящее изобретение, таким образом, касается водной суспензии ингибитора энкефалиназы подходящего для перорального введения, где указанная суспензия имеет рН в диапазоне от 3,5 до 5.
Указанным ингибитором энкефалиназы может быть рацекадотрил или дексекадотрил.
Указанное значение рН находится в диапазоне от 4 до 4,5, более предпочтительно от 4 до 4,2, конкретнее около 4.
Указанное значение рН может быть достигнуто в присутствии подходящих буферных веществ, способных корректировать рН водной суспензии в пределах искомого диапазона рН, в частности цитрат натрия, молочной кислоты, включая разведенную молочную кислоту (например, 5%-ную молочную кислоту) и/или их смеси.
Указанное буферное вещество, в общем, присутствует в концентрации, достаточной для достижения искомого значения рН.
Указанная суспензия, в общем, содержит по меньшей мере один загуститель и/или суспендирующее вещество, предпочтительно по меньшей мере один загуститель.
Указанные загустители могут быть выбраны из целлюлозы и ее производных, таких как гидрокси- 1 022730 этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, смеси микрокристаллической целлюлозы; синтетические полимеры, такие как перекрестно-связанный полиакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полоксамер и карбомеры.
Указанные суспендирующие агенты могут быть выбраны из числа сахарозы; или других природных полимеров, таких как альгинаты, камеди, включая ксантановую камель, гуаровую камедь, агар-агар, камедь рожкового дерева, акациевую камедь, трагакантовую камедь, каррагенан; глин, таких как силикат магния-алюминия, метагидроксид алюминия, гекторит магния; этоксилированных изостеариловых спиртов, полиоксиэтиленсорбита и эфиров сорбитана.
Предпочтительно, если суспензия изобретения содержит по меньшей мере одно производное целлюлозы и по меньшей мере один природный полимер; предпочтительно гидроксиэтилцеллюлозу и ксантановую камедь.
Водная суспензия изобретения дополнительно может содержать один компонент, выбранный из группы, содержащей фармацевтически приемлемые основы, разбавители, адъюванты, вспомогательные вещества или носители, такие как консерванты, наполнители, вещества для улучшения распадаемости, увлажняющие вещества, эмульгирующие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки, противобактериальные агенты, противогрибковые агенты.
Предотвращение действия микроорганизмов может быть осуществлено различными противобактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлоробутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п.
Примеры подходящих основ, разбавителей, растворителей или носителей помимо воды включают этанол, полиолы, их подходящие смеси, растительные масла (например, оливковое масло).
Как правило, водная суспензия изобретения содержит по меньшей мере один консервант, в частности, выбранный из бензоата натрия, бензойной кислоты, сорбиновой кислоты и их солей, более предпочтительно бензоата натрия.
Как правило, водная суспензия изобретения содержит по меньшей мере один подсластитель, такой как сахароза.
Как правило, водная суспензия изобретения содержит по меньшей мере один ароматизатор, например искусственные вкусовые ароматизирующие вещества.
Настоящее изобретение, кроме того, охватывает определенную выше водную суспензию, дополнительно содержащую ондансетрон.
Типичная водная суспензия изобретения может содержать по меньшей мере один ингибитор энкефалиназы: от 2 до 5 г/л суспензии, предпочтительно около 4 г/л;
по меньшей мере один загуститель и/или суспендирующий агент, предпочтительно по меньшей мере один загуститель: от 4 до 16 г/л суспензии;
буферное вещество для коррекции до искомого значения рН.
Она может дополнительно содержать один из представленных ниже ингредиентов:
консервант от 1 до 6 г/л суспензии; и/или подсластитель от 550 до 650 г/л суспензии; и/или ароматизатор от 0,8 до 5, предпочтительно от 0,8 до 1,2 г/л суспензии.
Конкретные водные суспензии изобретения могут дополнительно содержать ондансетрон от 0,1 до 0,8 г/л суспензии, предпочтительно от 0,05 до 0,5, более предпочтительно около 0,4 г/л.
Композиции могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в данной области фармакологии. Такие способы включают смешивание друг с другом ингредиентов водной суспензии и включают стадию ассоциации активного ингредиента с основой, которая состоит из одного или большего количества вспомогательных ингредиентов. В общем, композиции получают однообразной и тщательной ассоциацией активного ингредиента с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями или и с тем и с другим, а затем, при необходимости, приданием формы продукту.
Способ изобретения включает стадию добавления буферного вещества к водной суспензии ингибитора энкефалиназы для коррекции значения рН в пределах от 3,5 до 5.
Способ получения может дополнительно включать предварительные стадии необязательного добавления оптимального подсластителя и/или консерванта к воде; диспергирования ингибитора энкефалиназы и по меньшей мере одного загустителя и/или суспендирующего вещества и необязательного ондансетрона, ароматизатора(ов) и/или консерванта(ов) в воде, которая может содержать необязательный подсластитель.
В ином случае, способ получения может дополнительно содержать предварительные стадии диспергирования ингибитора энкефалиназы с необязательными подсластителем(ями), ароматизатором(ами), консервантом(ами) и/или ондансетроном в воде, и добавления по меньшей мере одного загустителя и/или суспендирующего вещества.
Дисперсия может быть перемешана для получения конечной суспензии.
Значение рН может быть скорректировано смешиванием первого буферного вещества с дисперсией
- 2 022730 ингибитора энкефалиназы, после чего к конечной суспензии может быть добавлено второе буферное вещество.
Указанное диспергирование, в общем, проводят в условиях перемешивания при температуре в диапазоне между комнатной температурой и 70°С.
Предпочтительно, если указанная стадия диспергирования проводится после стадии растворения любого консерванта в воде.
Способ может дополнительно включать дополнительную стадию гомогенизации размера суспендированных частиц путем размалывания суспензии.
Согласно другому предпочтительному аспекту водная суспензия изобретения позволяет осуществить точное введение 1,5 мг/кг массы тела, что делает возможным введение дозы меньше чем 6 мг детям или младенцам.
В общем, 2,5 мл водной суспензии доставляет такую же дозу (10 мг) рацекадотрила, что и коммерчески доступные саше покрытых гранул рацекадотрила.
Согласно другому предпочтительному аспекту водная суспензия изобретения позволяет осуществить введение от 1 до 8 мг, предпочтительно от 2 до 8 мг ондансетрона в единице дозирования взрослым и от 0,2 до 4 мг детям или младенцам.
В общем, 2,5 мл водной суспензии доставляет от 0,25 до 2 мг ондансетрона, предпочтительно около 0,5 мг ондансетрона.
В соответствии с другим объектом изобретения настоящее изобретение также относится к водным суспензиям ингибитора энкефалиназы для применения при лечении и/или профилактике диареи и/или острого гастроэнтерита.
Согласно предпочтительному аспекту, если водная суспензия дополнительно содержит ондансетрон, то изобретение также касается указанной водной суспензии для применения при лечении и/или профилактике острой диареи, ассоциированной с рвотой.
Согласно еще одному предпочтительному аспекту указанная диарея является химически индуцированной диареей, диареей при карциноидном синдроме, диареей путешественников, диареей, вызванной различными бактериями, вирусами или паразитами у взрослых, детей или младенцев.
Согласно другому предпочтительному аспекту указанное лечение включает пероральное введение, предпочтительно, от двух до четырех раз в день.
На фиг. 1 проиллюстрирован фармакокинетический профиль биологически активного составляющего рацекадотрила после перорального введения водной суспензии рацекадотрила (48 мг/кг) самцам мышей §№155 (п=4).
На фиг. 2 проиллюстрирована стабильность водной суспензии рацекадотрила (10 мг/2,5 мл) и показан эффект рН водной суспензии рацекадотрила на концентрацию продукта деградации рацекадотрила (бензилтиорфандисульфида).
На фиг. 3 проиллюстрирована стабильность водной суспензии рацекадотрила и онданстетрона (10 мг/1 мг/2,5 мл) и показано влияние рН водной суспензии рацекадотрила/ондансетрона на концентрацию продукта деградации рацекадотрила (бензилтиорфандисульфида), проявляющуюся в ходе хранения.
Следующие примеры представлены в качестве неограничивающей иллюстрации настоящего изобретения.
Пример 1. Получение водной суспензии рацекадотрила.
На 500 мл пероральной суспензии.
В 175 мл очищенной воды медленно добавляли при перемешивании до полного растворения 2,500 г бензоата натрия. Раствор нагревали до около 60°С при непрерывном перемешивании и добавляли 300,000 г сахарозы. При постоянном медленном перемешивании раствор затем охлаждали до около 30°С и медленно добавляли представленные ниже материалы при высокой скорости диспергирования:
Рацекадотрил 2,000 г
Камедь ксантановая 2,500 г
Г идроксиэтилцеллюлоза 2,500 г
Клубничный ароматизатор 0,500 г
Медленное перемешивание поддерживали около 30 мин, затем при медленном перемешивании добавляли 3,750 г цитрата натрия. Медленное перемешивание продолжалось около 20 мин. Значение рН полученной таким образом суспензии затем корректировали до 4,0 с помощью 5% мас./об. раствора молочной кислоты.
Конечный объем (500 мл) суспензии корректировали с помощью очищенной воды при постоянном медленном перемешивании.
Составляющее Количество (состав единичной дозы) Количество (на 100 мл пероральной суспензии) Функция
Рацекадотрил 0,16000 г 0,4000 г Активный ингредиент
Наполнители:
- 3 022730
бензоат натрия 0,20000 г 0,5000 г Консервант
Гидроксиэтил целлюлоза 0,20000 г 0,5000 г Загуститель
Камедь ксантановая 0,20000 г 0,5000 г Суспендирующее средство
Клубничный ароматизатор 0,04000 г 0,1000 г Ароматизатор
Сахароза 1,50000 г 60,0000 г Подсластитель и суспендирующее средство
Цитрат натрия 0,30000 г 0,7500 г Буферное вещество
Молочная кислота дост. кол-во до рН 4,0 ±0,2 дост. кол-во до рН 4,0 ±0,2 Буферное вещество
Очищенная вода дост. кол-во до 40 мл дост. кол-во до 100 мл Растворитель
Пример 2а. Водная суспензия рацекадотрила/ондансетрона.
На 500 мл пероральной суспензии.
К 175 мл очищенной воды медленно добавляли 2,500 г бензоата натрия при перемешивании до полного растворения. Раствор нагревали до около 60°С при непрерывном перемешивании и добавляли 300,000 г сахарозы. При постоянном медленном перемешивании раствор затем охлаждали до около 30°С и медленно добавляли следующие материалы при высокой скорости дисперсии:
Рацекадотрил 2,000 г
Ондансетрон 0,100 г
Камедь ксантановая 2,500 г
Гидроксиэтилцеллюлоза 2,500 г
Клубничный ароматизатор 0,500 г
Медленное перемешивание поддерживали около 30 мин, затем при медленном перемешивании добавляли 3,750 г цитрата натрия. Медленное перемешивание продолжалось около 20 мин. Значение рН полученной таким образом суспензии затем корректировали до 4,0 с помощью 5% мас./об. раствора молочной кислоты.
Конечный объем (500 мл) суспензии корректировали с помощью очищенной воды при постоянном медленном перемешивании.
Составляющее Количество (состав единичной дозы) Количество (на 100 мл пероральной суспензии) Функция
Рацекадотрил Ондансетрон 0,16000 т 0,008000 0,4000 г 0,0200 г Активный ингредиент Активный ингредиент
Наполнители:
бензоат натрия 0,20000 г 0,5000 г Консервант
Г ицроксиэтилцеллюлоза 0,20000 г 0,5000 г Загуститель
Камедь ксантановая 0,20000 г 0,5000 г Суспендирующее средство
Клубничный ароматизатор 0,04000 т 0,1000 г Ароматизатор
Сахароза 1,50000 г 60,0000 г Подсластитель и суспендирующее средство
Цитрат натрия 0,30000 г 0,7500 г Буферное вещество
Молочная кислота дост. кол-во до рН 4,0 ±0,2 дост. кол-во до рН 4,0 ±0,2 Буферное вещество
Очищенная вода дост. кол-во до 40 мл дост. кол-во до 100 мл Растворитель
Пример 2Ь. Водная суспензия рацекадотрила/ондансетрона.
На 2500 л перорального суспензии.
В около 315 л очищенной воды добавляли 1500 кг сахарозы в 67%-ном растворе при перемешивании. При непрерывном перемешивании вносили до полного растворения/диспергирования
- Бензоат натрия 7,50 кг
- Ондансетрон 0,5 кг
- Рацекадотрил 10 кг
- Гидроксиэтилцеллюлоза 12,50 кг
- Камедь ксантановая 12,50 кг
- Цитрат натрия 18,75 кг
- Клубничный ароматизатор 7,70 кг
Затем при перемешивании корректировали рН суспензии до 4,0-4,2 с помощью 60% мас./об. раствора молочной кислоты.
Корректировали конечный объем (2500 л) суспензии очищенной водой при непрерывном перемешивании.
- 4 022730
Гомогенизировали размер суспендированных частиц непрерывным размалыванием суспензии в течение 8 ч, затем нагревали суспензию до температуры 40°С при медленном перемешивании и в вакууме, чтобы дать возможность воздушным пузырям мигрировать из суспензии.
Пример 3. Фармакинетический профиль.
Рацекадотрил вводили перорально (48 мг/кг) 24 мышам (п=4 на значение) в форме порошка, ресуспендированного в воде и в форме водной суспензии примера 1. Измеряли концентрацию в плазме активного составляющего рацекадотрила (ΌΤ326). Результаты проиллюстрированы на фиг. 1. Они демонстрируют, что биодоступность рацекадотрила при введении водной суспензии повышена на 50% по сравнению с концентрацией введенного в форме порошка, ресуспендированного в воде.
Пример 4. Стабильность.
рН суспензий примера 1 (10 мг рацекадотрила/2,5 мл) и 2 (10 мг рацекадотрила/1 г ондансетрона /2,5 мл) корректировали до 4, 4,5 и 5. Три образца для каждой суспензии хранили в представленных ниже условиях ускоренных испытаний при 40°С/75% относительной влажности в течение 6 недель.
После хранения для каждого значения рН измеряли % продукта деградации рацекадотрила (бензилтиорфандисульфида). Результаты представлены на фиг. 2 и 3. Они демонстрируют, что деградация неожиданно снижается при снижении рН, хотя гидролиз, как правило, возрастает в кислых условиях. В свете этих результатов и технических характеристик рацекадотрила в качестве оптимального может рассматриваться диапазон рН между 3,5 и 5.
Пример 5. Профиль распределения частиц по размеру в суспензии.
Профиль распределения частиц рацекадотрила по размеру в суспензии, полученной в примере 2Ь, определили путем измерения лазерной дифракцией и показали бимодальное распределение, соответствующее 50% частиц в объеме в пределах от 1 до около 70 мкм с верхним пределом около 750 мкм. Этот профиль является эффективным, поскольку суспензия демонстрирует как улучшенную биодоступность (с мелкими частицами), так и стабильность (с большими частицами).

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Водная суспензия ингибитора энкефалиназы, подходящая для перорального введения, которая имеет рН в диапазоне от 3,5 до 5, где указанным ингибитором энкефалиназы является рацекадотрил или дексекадотрил.
  2. 2. Водная суспензия по п.1, в которой указанное значение рН находится между 4 и 4,5.
  3. 3. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая одно или несколько буферных веществ.
  4. 4. Водная суспензия по п.3, в которой указанное буферное вещество выбрано из цитрата натрия, молочной кислоты и их смесей.
  5. 5. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один или несколько загустителей и/или суспендирующих веществ.
  6. 6. Водная суспензия по п.5, в которой указанный загуститель и/или суспендирующее вещество выбрано из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных, выбранных из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, смеси микрокристаллической целлюлозы; синтетических полимеров, выбранных из перекрестно связанного полиакрилата, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полоксамера и карбомеров; сахарозы или других природных полимеров, выбранных из альгинатов, камеди, включая ксантановую камедь, гуаровую камедь, агар-агар, камедь рожкового дерева, акациевой камеди, трагакантовой камеди, каррагенана; глин, выбранных из силиката магния-алюминия, метагидроксида алюминия, бентонита, гекторита магния; этоксилированных изостеариловых спиртов, полиоксиэтиленсорбита и эфиров сорбитана и их смесей.
  7. 7. Водная суспензия по п.6, в которой указанные загустители и/или суспендирующие агенты выбирают из гидроксиэтилцеллюлозы, ксантановой камеди и их смесей.
  8. 8. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая по меньшей мере один консервант.
  9. 9. Водная суспензия по п.8, в которой указанный консервант выбран из бензоата натрия, бензойной кислоты, сорбиновой кислоты и их солей, более предпочтительным является бензоат натрия.
  10. 10. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая по меньшей мере один подсластитель и/или ароматизатор.
  11. 11. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая ондансетрон.
  12. 12. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере один ингибитор энкефалиназы: от 2 до 5 г/л суспензии;
    по меньшей мере один загуститель и/или суспендирующее вещество: от 4 до 16 г/л суспензии; буферное вещество для коррекции до искомого значения рН.
  13. 13. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая один
    - 5 022730 или большее количество следующих ингредиентов: консервант: от 1 до 6 г/л суспензии; и/или подсластитель: от 550 до 650 г/л суспензии; и/или ароматизатор: от 0,8 до 5 г/л суспензии.
  14. 14. Водная суспензия по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая ондансетрон в количестве от 0,1 до 0,5 г/л суспензии.
  15. 15. Способ получения водной суспензии по любому из пп.1-14, включающий стадию добавления буферного вещества к водной суспензии указанного ингибитора энкефалиназы, с тем чтобы скорректировать рН от 3,5 до 5.
  16. 16. Применение водной суспензии по любому из пп.1-14 для лечения или профилактики диареи, острого гастроэнтерита и/или острой диареи, ассоциированной с рвотой.
EA201300688A 2010-12-10 2011-12-09 Новая форма введения ингибитора энкефалиназы EA022730B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10306397A EP2462922A1 (en) 2010-12-10 2010-12-10 New form of administration of enkephalinase inhibitor
PCT/EP2011/072315 WO2012076691A1 (en) 2010-12-10 2011-12-09 New form of administration of enkephalinase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300688A1 EA201300688A1 (ru) 2014-11-28
EA022730B1 true EA022730B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=45092498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300688A EA022730B1 (ru) 2010-12-10 2011-12-09 Новая форма введения ингибитора энкефалиназы

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9439853B2 (ru)
EP (2) EP2462922A1 (ru)
JP (1) JP5847192B2 (ru)
KR (1) KR101837685B1 (ru)
CN (1) CN103338749B (ru)
AP (1) AP3787A (ru)
AU (1) AU2011340500B2 (ru)
BR (1) BR112013014388A2 (ru)
CA (1) CA2820835C (ru)
CO (1) CO6731092A2 (ru)
CY (1) CY1123056T1 (ru)
DK (1) DK2648696T3 (ru)
EA (1) EA022730B1 (ru)
EC (1) ECSP13012665A (ru)
ES (1) ES2791710T3 (ru)
HR (1) HRP20200555T1 (ru)
HU (1) HUE049273T2 (ru)
IL (1) IL226775A (ru)
LT (1) LT2648696T (ru)
MA (1) MA34724B1 (ru)
ME (1) ME03769B (ru)
MX (1) MX354858B (ru)
NZ (1) NZ611597A (ru)
PL (1) PL2648696T3 (ru)
PT (1) PT2648696T (ru)
RS (1) RS60197B1 (ru)
SG (1) SG191068A1 (ru)
SI (1) SI2648696T1 (ru)
TN (1) TN2013000239A1 (ru)
UA (1) UA111835C2 (ru)
WO (1) WO2012076691A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2987268B1 (fr) 2012-02-28 2014-07-11 Ammtek Formulations liquides de sulfamides hypoglycemiants
US9114171B2 (en) * 2012-06-28 2015-08-25 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril liquid compositions
WO2014005032A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril lipid compositions
CA2877724A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Der-Yang Lee Racecadotril liquid compositions
US9801819B2 (en) 2012-06-28 2017-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril compositions
JP2017500355A (ja) * 2013-12-23 2017-01-05 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・インコーポレイテッド ラセカドトリル組成物
ES2549127T1 (es) 2014-03-10 2015-10-23 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas que comprenden un principio activo
EP2949318A1 (en) 2014-05-26 2015-12-02 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising racecadotril
MA40859A (fr) 2014-10-29 2017-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Particules de cadotril
CN105125477A (zh) * 2015-08-19 2015-12-09 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 一种含消旋卡多曲的药物制剂及制备方法
IT201700099690A1 (it) * 2017-09-06 2019-03-06 Abiogen Pharma Spa Composizione per l’integrazione di calcio

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001097803A1 (en) * 2000-06-23 2001-12-27 Laboratoire Glaxosmithkline Pharmaceutical preparations comprising racecadotril (acetorphan)
WO2003013473A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Pharmacia Corporation Stabilized oral suspension formulation
EP1563848A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-17 Bioprojet New combinations of an anti-emetic agent and an enkephalinase inhibitor
WO2007102171A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Panacea Biotec Ltd Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition
WO2010039719A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Theravance, Inc. Crystalline form of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
WO2001097801A2 (en) 2000-06-23 2001-12-27 Societe Civile Bioprojet Dry powder formulation comprising racecadotril
CN101103960B (zh) * 2006-07-14 2010-12-08 海南盛科生命科学研究院 一种含有消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001097803A1 (en) * 2000-06-23 2001-12-27 Laboratoire Glaxosmithkline Pharmaceutical preparations comprising racecadotril (acetorphan)
WO2003013473A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Pharmacia Corporation Stabilized oral suspension formulation
EP1563848A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-17 Bioprojet New combinations of an anti-emetic agent and an enkephalinase inhibitor
WO2007102171A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Panacea Biotec Ltd Novel salts of 1h-1-benzazepine-1-acetic acid, their preparation and pharmaceutical composition
WO2010039719A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Theravance, Inc. Crystalline form of an alkoxyimidazol-1-ylmethyl biphenyl carboxylic acid

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, SONG, TIAN ET AL. "Preparation of racecadotri 1 suspension and preliminary study on its stability", XP002666874, retrieved from STN Database accession no 2008 395801 abstract & SONG, TIAN ET AL. "Preparation of racecadotri 1 suspension and preliminary study on its stability" , YIYA0 DA0BA0 , 26(1), 57-59 C0DEN YDIAAL, ISSN 1004-0781, 2007 *
DATABASE MEDLINE [Online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US, December 2006 (2006-12), REDDY K. MALLI KARJUN ET AL. "Structural studies of racecadotri 1 and its process impurities by NMR and mass spectroscopy", XP9155466, Database accessi on no NLM 17283655 the whole document & REDDY K. MALLI KARJUN ET AL. "Structural studies of racecadotri I and its process impurities by NMR and mass spectroscopy. DI E PHARMAZI E DEC 2006 LNKD-PUBMED: 17283655, vol. 61, no. 12, December 2006 (2006-12), pages 994-998, ISSN: 0031-7144 *

Also Published As

Publication number Publication date
AP2013006971A0 (en) 2013-07-31
CO6731092A2 (es) 2013-08-15
MA34724B1 (fr) 2013-12-03
IL226775A (en) 2017-09-28
AU2011340500A1 (en) 2013-06-27
BR112013014388A2 (pt) 2016-09-27
PT2648696T (pt) 2020-05-13
ME03769B (me) 2021-04-20
ES2791710T3 (es) 2020-11-05
KR101837685B1 (ko) 2018-03-12
TN2013000239A1 (en) 2014-11-10
CN103338749B (zh) 2017-04-26
MX2013006492A (es) 2013-11-01
PL2648696T3 (pl) 2020-07-27
MX354858B (es) 2018-03-23
DK2648696T3 (da) 2020-05-04
SI2648696T1 (sl) 2020-07-31
US9439853B2 (en) 2016-09-13
EP2462922A1 (en) 2012-06-13
JP2014503512A (ja) 2014-02-13
US20130331423A1 (en) 2013-12-12
CN103338749A (zh) 2013-10-02
UA111835C2 (uk) 2016-06-24
CA2820835C (en) 2019-01-08
JP5847192B2 (ja) 2016-01-20
WO2012076691A1 (en) 2012-06-14
NZ611597A (en) 2015-01-30
RS60197B1 (sr) 2020-06-30
HRP20200555T1 (hr) 2020-07-24
AU2011340500B2 (en) 2016-10-20
EA201300688A1 (ru) 2014-11-28
LT2648696T (lt) 2020-05-11
CA2820835A1 (en) 2012-06-14
AP3787A (en) 2016-08-31
SG191068A1 (en) 2013-07-31
CY1123056T1 (el) 2021-10-29
ECSP13012665A (es) 2013-08-30
EP2648696A1 (en) 2013-10-16
HUE049273T2 (hu) 2020-09-28
KR20130124335A (ko) 2013-11-13
EP2648696B1 (en) 2020-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022730B1 (ru) Новая форма введения ингибитора энкефалиназы
US11116724B2 (en) Methotrexate composition
US20050069585A1 (en) Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use
AU2010276741B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer and other diseases or disorders
TW201330873A (zh) 口服溶液
NZ579632A (en) Novel composition based on cholest-4-ene-3-one oxime
AU2004257556C1 (en) A stable clozapine suspension formulation
KR20180066250A (ko) TGF-β1 유전자의 발현을 억제하는 단일-가닥 핵산 분자를 안정적으로 함유하는 조성물
US20130005722A1 (en) Pharmaceutical Composition of Mycophenolate Mofetil and Process for Preparing Thereof
WO2013062497A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations
OA16449A (en) New form of administration of enkephalinase inhibitor.
US20230158012A1 (en) Oral liquid formulations of lenvatinib
KR20160004482A (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 액상제제
US20200297705A1 (en) Oral liquid formulations of tacrolimus and uses thereof
WO2015064680A1 (ja) 服用し易いゼリー状医薬組成物