JP5847162B2 - 高血圧治療用医薬組成物及び方法 - Google Patents
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Description
高血圧自然発症ラット(高血圧の動物モデル)において、デキストロメトルファン及びアムロジピンによる単一薬物治療及び組み合わせ薬物治療の生体内研究を行って、その血圧降下効果及び耐性を測量して比較した。同様の研究を、その他のNADPHオキシダーゼ阻害剤及びCCBによって行ってもよい。
動物
本研究は、米国国立衛生研究所の掲載した実験動物の管理と使用に関する指針(NIH出版物番号85‐23、1996年訂正)の規範に合致し、且つ台北栄民総医院(Taipei Veterans General Hospital)の現行法規に合致する。この研究において、18週齢の正常血圧の雄性Wistar Kyotoラット(WKY)及び高血圧自然発症ラット(spontaneous hypertensive rat;SHR)を使用した。
デキストロメトルファンによる治療:D0‐薬物を投与せず、D1‐1mg/kg/日、D2‐5mg/kg/日、D3‐25mg/kg/日。
上記表1に基づいて、ラットを次の実験群に分けた。
G0:WKYを対照群とする(正常血圧ラット、薬物を投与せず、n=10)
G1:SHR(高血圧ラット、薬物を投与せず、n=10)
G2:SHR+D1(DM 1mg/kg/日、n=10)
G3:SHR+D2(DM 5mg/kg/日、n=10)
G4:SHR+D3(DM 25mg/kg/日、n=10)
G5:SHR+A1(AM 1mg/kg/日、n=10)
G6:SHR+A1+D1(AM 1mg/kg/日+DM 1mg/kg/日、n=10)
G7:SHR+A1+D2(AM 1mg/kg/日+DM 5mg/kg/日、n=10)
G8 :SHR+A1+D3(AM 1mg/kg/日+DM 25mg/kg/日、n=10)
G9:SHR+A2(AM 5mg/kg/日、n=10)
G10:SHR+A2+D1(AM 5mg/kg/日+DM 1mg/kg/日、n=10)
G11:SHR+A2+D2(AM 5mg/kg/日+DM 5mg/kg/日、n=10)
G12:SHR+A2+D3(AM 1mg/kg/日+DM 25mg/kg/日、n=10)
カニューラシーベル法(tail‐cuff method)によって、意識のあるラットの体に、自動血圧計で動脈血圧を測量した。測量前、動物を落ち着かせるように、温室(約34℃)に30分間放置して、尾部の血管を拡張させた。各動物に対して、動脈血圧を少なくとも3回測量した。圧力の変化は、基線値の百分比で現れる。
全自動生化学自動分析装置(Spotchem TM SP 4410 Kyoto Daiichi Kagaku Co.Ltd.)を採用して、総コレステロール、LDL‐コレステロール、ALT、AST及びクレアチニンを測量した。
前記酸化剤系は、酵素(例えば、超酸化物不均化酵素、カタラーゼ(catalase)、グルタチオンペルオキシダーゼ(glutathionine peroxidase))、大分子(例えば、アルブミン、セルロプラスミン及びフェリチン)、小分子(例えば、アスコルビン酸、α‐トコフェロール、β‐カロテン、還元型グルタチオン(reduced gluthionine)、尿酸及びビリルビン)を含む。内因性及び食品に由来する酸化防止剤の総和は、体系全体の酸化防止剤の活性を表す。血漿、血清、尿液、唾液又は細胞溶解物(cell lysate)の全体酸化抵抗力又は全体酸化抵抗状態(TAS、mmol/L)については、例えば、Antioxidant Assay Kit(Cat No.709001,Cayman)又はTotal Antioxidant Status(Randox Lab Ltd)のような、市販のセットを利用して、セットにおける方法によって測量することができる。その結果は、mmol/Lで表す。
治療前、及び薬物投与後の第2週と第4週に、動脈血圧を測量して、採血を行った(図6)。
結果は、平均値±標準偏差で表す。Kolmogorov‐Smirnov検定及びLilliefors検定を利用して、分布の常態を確認した。差異分析(ANOVA)によって統計評価を行って、最小有意差法(LSD)試験の方式で事後で比較した。データが常態分布でない場合、ANOVA(Kruskall‐Wallis)及びMann‐Whitney U検定によって統計評価を行った。p<0.05である場合、有意差と認めた。
図4a‐4d、図5a、及び図5bに明らかに示すように、DM及びAMの血圧降下効果は、特に、収縮期圧(SBP)の測量方面で、DM及びAMを別々に使用する付加効果より大きかった。これは、DM及びAMが血圧降下方面における相乗的な作用を持つことを表す。
デキストロメトルファンの血圧降下作用メカニズム、又はカルシウムチャネル拮抗剤との高血圧治療における相乗的な作用メカニズムは、内皮依存性血管拡張の研究方法によって研究され、前記研究方法としては、ラットの大動脈弁輪の薬物反応に対する等長張力(isometric tension)を測量した。特に、試験薬物(例えば、デキストロメトルファン、アムロジピン、又はアムロジピンとデキストロメトルファンとの組み合わせ)が高KCl誘発収縮方面での効用を研究し、例えば、内皮依存性及び内皮独立性弛緩薬の興奮薬アセチルコリン(ACh)及びニトロプルシドナトリウム(sodium nitroprusside;SNP)に対する累積濃度‐反応曲線を別々に測量し、又は1‐受容体(1‐receptor)の興奮薬フェニレフリン(phenylephrine;PE)に対する累積濃度‐反応曲線を測量することで、研究を行う。
ラットを、ペントバルビタール(キログラム体重あたり60mg、i.p.)によって麻酔し、下行大動脈を解剖し、小環(3〜5mm幅)に切断し、正常のKrebs生理的食塩水(normal Krebs physiological salt solution;KPSS)を含む5mLの浴槽(organ bath)に懸濁させ、その内、KPSSは、118.2のNaCl、4.7のKCl、2.5のCaCl2・2H2O、1.2のKH2PO4、1.2のMgCl2、11.7の葡萄糖、25.0のNaHCO3、及び0.026のEDTA(mM)を含んだ。浴槽溶液に、37℃で95%の酸素ガス及び5%の炭酸ガス(pH値7.4)を持続して入れた。
高K+反応が無くされた後、大動脈弁輪を、例えば、デキストロメトルファン、アムロジピン、又はデキストロメトルファンとアムロジピンとの組み合わせ、又はその媒剤(対照群)のような試験薬物と共に20分間培養した後、内皮依存性及び内皮独立性弛緩薬の興奮薬アセチルコリン(ACh、10‐10〜10‐5M)とニトロプルシドナトリウム(SNP、10‐11〜10‐6M)に対する累積濃度‐反応曲線を別々に測量し、又は1‐受容体の興奮薬フェニレフリン(PE、10‐10〜10‐5M)に対する累積濃度‐反応曲線を測量した。ACh及びSNPの緩和反応を試験するために、大動脈弁輪について、PE(1μM)によって予収縮を行った。
大動脈弁輪の濃度が漸進的に変化するPEに対する収縮反応は、各組織における高濃度K+の最大収縮効果の百分比で表す。
Claims (9)
- 個体の高血圧を治療するための薬剤の製造へのデキストロメトルファン(dextromethorphan)の用法であり、前記薬剤は、カルシウムチャネル拮抗剤を更に含み、前記カルシウムチャネル拮抗剤は、アムロジピンである用法。
- 前記薬剤は、CYP2D6阻害剤を更に備える請求項1に記載の用法。
- 有効量のデキストロメトルファン、有効量のカルシウムチャネル拮抗剤、及び医薬的に許容可能な担体を含み、前記カルシウムチャネル拮抗剤は、アムロジピンである、個体の高血圧を治療する医薬組成物。
- 剤形毎に0.1mg〜500mgのデキストロメトルファン及び0.01mg〜100mgのアムロジピンを含む請求項3に記載の医薬組成物。
- 剤形毎に10mg〜100mgのデキストロメトルファン及び0.5mg〜20mgのアムロジピンを含む請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記アムロジピンは、光学的に純粋なS‐(‐)‐アムロジピンである請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記アムロジピンは、(R,S)‐アムロジピンである請求項3に記載の医薬組成物。
- 1:0.5〜1:100のアムロジピン:デキストロメトルファン比を含む請求項3に記載の医薬組成物。
- CYP2D6阻害剤を更に備える請求項3〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
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