JPH04368338A - 鎮咳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、鎮咳剤に関するもので
ある。更に詳しくはカルシウム拮抗薬を有効成分とする
ことを特徴とする鎮咳剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】咳は、まず深い吸気によって肺が拡張し
、喉門が閉じ、ついで呼出筋の強い収縮によって肺内圧
が高まり、突然喉頭筋が弛緩して喉門が開き空気が急速
に呼出される現象である。

【０００３】気道の内面には粘液腺に富んだ粘膜があり
、その分泌物は気道内面を湿し、必要に応じて異物を薄
める。粘膜表面は繊毛に被われ、絶えず一定の方向に運
動して、侵入したほこりや細菌などの異物や粘ちょうな
分泌物を上方に移動させて排出する。これが不十分な時
、咳により異物を吐き出す。また、咳は呼吸運動と同じ
く一部は随意的ではあるが、主として反射性であること
が知られている。

【０００４】鎮咳薬は、咳中枢を鎮静するか、咳そう反
射経路に影響を与えて咳の発作を抑える薬物である。　
　咳そう反射は気道への刺激が求心性神経の興奮として
呼吸中枢が異常へ伝えられ、呼吸中枢が異常な興奮を起
こすことにより誘発される呼吸反射である。本発明者ら
は、すでに咳そう反射の求心性神経伝達に興奮性神経伝
達物質であるグルタミン酸神経系が関与していることを
明かにしている「亀井らＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．第１６８巻、第１５３頁（１９８９年）」。

【０００５】さらに、海馬スライスを用いた実験より、
細胞内へのカルシウムイオン流入量に依存したグルタミ
ン酸の遊離をカルシウム拮抗薬が抑制することが報告さ
れている「Ｍａｎｇａｎｏ　Ｊ．Ｔ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１９２巻、第９頁（１９９１年
）」。一方、デキストロメトルファンがカルシウムチャ
ンネルを阻害して細胞内へのカルシウムの流入を抑制す
るとの報告がある「Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｃ．Ｌ．ら、
Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓ　．第４３９巻、第３７２頁（１
９８８年）」。また、麻薬性鎮咳薬でもあるモルヒネの
鎮痛効果がカルシウム拮抗薬により増強され、カルシウ
ム作動薬により阻害されることが報告されている「Ｂｏ
ｌｇｅｒ，Ｇ．Ｔ．ら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．第４３８
巻、第１０１頁（１９８９年）」。

【０００６】

【発明の解決しようとする課題】一般的に鎮咳薬として
望ましい薬理的性質は、（１）麻薬作用、呼吸抑制作用
、習慣性、耽溺性のないこと（２）便秘作用のないこと
（３）去たん作用を有するか、少なくとも去たん薬と併
用して去たん作用を阻害しないことである。

【０００７】現在、市販されている鎮咳剤は、数種の医
薬品を合わせた配合薬であり、これらには麻酔に指定さ
れているリン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、覚
醒剤原料であるメチルエフェドリンなどが配合されてい
る。このため、麻薬に指定されている鎮咳薬の副作用を
低減した鎮咳剤が望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
に鑑み、鎮咳剤中における麻薬性の有効成分を無くする
かあるいは量を低減することが当該目的に一致すると考
え、鋭意検討した。

【０００９】即ち、咳は、気道の刺激により生じた求心
性入力が延髄の孤束核に到達すると伝達物質としてグル
タミン酸が遊離され、遊離されたグルタミン酸はその受
容体のサブタイプの一つであるＮ−メチルーＤ−アスパ
ラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の活性化を引き起こす。そ
の結果、興奮が呼吸中枢に伝えられ咳そう反射が誘発さ
れてものと考えられる。また、カルシウム拮抗薬は神経
節前においてカルシウムの流入を抑制し、伝達物質であ
るグルタミン酸の遊離を抑えるという報告があることか
らカルシウム拮抗薬が、神経節前においてカルシウムの
流入を抑制し、伝達物質であるグルタミン酸の遊離を抑
え、咳そうの求心性伝達に関与するグルタミン酸の遊離
抑制作用を有することが考えられる。

【００１０】しかし、一方ではグルタミン酸遊離抑制作
用はジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬にはほとん
ど認めらないとの報告もある「ＭａｎｇａｎｏＪ．Ｔ．
ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第１９２巻、第
９頁（１９９１年）」。 本発明者らは、種々のカルシウム拮抗薬の鎮咳作用を検
討した結果、ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬で
あるニフェジピンにおいても有意な鎮咳効果を認めるに
至った。従って、カルシウム拮抗薬の咳そう抑制作用に
は神経節前におけるグルタミン酸の遊離を抑制作用の他
に、神経節後におけるＮＭＤＡ受容体を介した興奮性を
直接抑制する機序が含まれるものと考え、その知見に基
づいて本発明を完成するに至った。

【００１１】本発明は、カルシウム拮抗薬を有効成分と
することを特徴とする鎮咳剤である。

【００１２】本発明の有効成分であるカルシウム拮抗薬
とは、Ｎ−メチル−Ｎ−ホモベラトリルアミン誘導体（
例えばベラパミル、ガラパミル、チアパミル、ジルチア
ゼム）、ジヒドロピリジン誘導体（例えばニフェジピン
、ニカルジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニルジ
ピン、ニソルジピン、フェロジピン）、ピペラジン誘導
体（例えばシンナリジン、フルナリジン）である。特に
ベラパミル、ニフェジピン、フルナリジン、ベラパミル
が好ましい。

【００１３】中枢性鎮咳薬とは、リン酸コデイン、リン
酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、デキストロメトルフ
ァンなどである。

【００１４】本発明に係わる鎮咳剤用組成物の投与形態
としては、各種の形態を治療目的に応じて選択できる。 例えば、散剤，シロップ剤，錠剤，顆粒剤などの経口用
剤、注射剤、坐剤などの非経口用剤を挙げることができ
る。

【００１５】これら投与形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを使用でき、この分
野で慣用されている手段に従って製造される。

【００１６】例えば、経口用剤に際して通常用いられる
賦形剤（乳糖，葡萄糖，マンニトール，結晶セルロース
など）、崩壊剤（馬鈴薯デン粉，カルボキシメチルセル
ロースなど）、滑沢剤（タルク，ステアリン酸マグネシ
ウムなど）、結合剤（ゼラチン，アラビアゴム，ポリビ
ニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースなど）
を含有させることができ、その他必要に応じて、矯味剤
、香料、防腐剤などを添加することができる。

【００１７】これら鎮咳剤中に配合されるべきカルシウ
ム拮抗薬の量は、通常循環器用薬の効果を示す量の１／
１００〜１／２でよく、カルシウム拮抗薬の種類によっ
て異なるが、０．３ｍｇ／日〜１５ｍｇ／日が好ましく
、１ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日が特に好ましい。また、中
枢性鎮咳薬と併用する場合の鎮咳剤中に配合されるべき
カルシウム拮抗薬の量は、併用しない場合の１／５〜１
／２０程度である。

【００１８】

【発明の効果】本発明により、従来の鎮咳薬を配合する
ことがないか、または配合量を少なくすることが可能に
なり、鎮咳薬の身体依存形成能を増悪させる副作用の発
現が少ない鎮咳剤を提供することが可能となった。

【００１９】

【実施例】以下、実施例および試験例を挙げ本発明を具
体的に説明する。

【００２０】実施例１ 　　（処方例１） 　　　　　　フルナジン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　　　結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　　　　　　４９０ｍｇ　　　
　　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　
　４８７ｍｇ　　　　　　ヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　２０ｍｇ　　──────────────
───────────　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１包当り　　　　　
　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ　　上記配合割合
で顆粒剤を調製した。

【００２１】実施例２ 　　（処方例２） 　　　　　　ニフェジピン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　　　　　コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　　　　　９７７ｍｇ　　
　　　　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２
０ｍｇ　　────────────────────
─────　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１カプセル当り　　　　　　　　
　　１０００ｍｇ　　上記配合割合でカプセル剤を調製
した。

【００２２】実施例３ 　　（処方例３） 　　　　　　フルナリジン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　　　結晶セルロース
　　　　　　　　　　　　　　　　４９０ｍｇ　　　　
　　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　
４８７ｍｇ　　　　　　ヒドロキシプロピルセルロース
　　　　２０ｍｇ　　───────────────
──────────　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１包当り　　　　　　
　　　　　　　　　　１０００ｍｇ　　上記配合割合で
顆粒剤を調製した。

【００２３】実施例４ 　　（処方例４） 　　　　　　デキストロメトルファン　　　　　　　　
　　　　１ｍｇ　　　　　　ニフェジピン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．３ｍｇ　　　　
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　
４８８．７ｍｇ　　　　　　コーンスターチ　　　　　
　　　　　　　　　　　４９０ｍｇ　　　　　　ヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　２０ｍｇ　　────
─────────────────────　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１包当り　　　　　　　　　　　　　　　　１０００
ｍｇ　　上記配合割合で顆粒剤を調製した。

【００２４】実施例５ 　　　　（処方例５） 　　　　　　ジヒドロコデイン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．３ｍｇ　　　　　　ニフェジピン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３ｍ
ｇ　　　　　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　
　　　　　４８９．４ｍｇ　　　　　　コーンスターチ
　　　　　　　　　　　　　　　　４９０ｍｇ　　　　
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２０ｍｇ　
　────────────────────────
─　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１包当り　　　　　　　　　　　　　　　
　１０００ｍｇ　　上記配合割合で顆粒剤を調製した。

【００２５】実施例６ 　　　　（処方例６） 　　　　　　モルヒネ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１ｍｇ　　　　　　ニフェ
ジピン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．３ｍｇ　　　　　　結晶セルロース　　　　　　　
　　　　　　　　　４８９．６ｍｇ　　　　　　コーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　４９０ｍｇ
　　　　　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２
０ｍｇ　　────────────────────
─────　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１包当り　　　　　　　　　　　
　　　　　１０００ｍｇ　　上記配合割合で顆粒剤を調
製した。

【００２６】実施例７ 　　（処方例７） 　　　　　　フルナジン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　　　　
　　マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４９０ｍｇ　　　　　　低置換ヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　４８７ｍｇ　　　　
　　ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２０ｍｇ　　────────────
─────────────　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１包当り　　　
　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｇ　　上記配合
割合で顆粒剤を調製した。

【００２７】試験例１　　（咳そう反射に及ぼすカルシ
ウム拮抗薬の影響） （試験動物）ハートレイ系雄性モルモット（体重，３０
０ｇ〜３５０ｇ）を無麻酔下に用いた。

【００２８】（試験方法） 呼吸および咳そうの測定 プレチスモグラフ法により行った。今回用いたプレチス
モグラフは直径７．５ｃｍ、長さ１５ｃｍのプラスチッ
ク製の円筒形でモルモットの胴体を入れるシリンダー部
分と頭部より被せるキャップ部分より出来ている。シリ
ンダー上部には、呼吸流量計と接続できるよう排気口を
開けた。シリンダー内部を密閉するために、頸部にゴム
製およびセルロイド製の首輪を取り付けた。キャップ部
分にはカプサイシン吸入のための吸入口および換気口を
開けた。呼吸の測定シリンダー内のモルモットの胸郭の
動きをシリンダー内の容積変化として呼吸流量計を介し
て測定した。咳そうが誘発されると、モルモットの胸郭
が激しく動くので、これが呼吸流量計を介して正常呼吸
と区別され測定される。この回数を測定して咳そうの回
数とした。

【００２９】咳そうの誘発 カプサイシン（３０μΜ）を超音波ネブライザーにより
煙霧質として人工呼吸器で送気することによりシリコン
チューブを通じて、モルモットの頭部のキャップへ送り
、吸入させることにより咳そうを誘発した。カプサイシ
ン吸入のための人工呼吸器による送気は、一回用量２０
ｍｌ、１分間に３０回の速さで行った。

【００３０】試験スケジュール 薬物適用１５分前カプサイシンを５分間吸入し、この間
に咳そうが誘発されることを確認した。薬物適用後３０
分、６０分および１２０分後にカプサイシンを５分間吸
入し、この間に誘発される咳そう数を測定した。

【００３１】鎮咳効果は、薬物適用前後の咳そう数より
薬物適用前の咳そうに対する抑制率を求めて評価した。 抑制率は、分散分析の後、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　　ｔ−
ｔｅｓｔ　　を用いて比較した。危険率５％以下で差の
あるものを、有意差ありと判定した。カプサイシンは、
１０％エタノールおよび１０％Ｔｗｅｅｎ８０溶液を用
いて溶解し、生理食塩水にて希釈を行った。カルシウム
拮抗薬はプロピレングリコール１５％、エタノール１５
％および水７０％の割合で混合した溶媒をもちいて溶解
した。他の薬物は生理食塩水に溶解し、薬物はすべて腹
くう内に適用した。

【００３２】試験結果 カプサイシンの吸入により１７．５±１．２／５ｍｉｎ
の安定した咳そうが誘発された。この咳そうはカルシウ
ム拮抗薬の溶媒あるいは生理食塩水ではなんら変化を受
けなかった。

【００３３】カルシウム拮抗薬であるニフェジピン（３
ｍｇ／Ｋｇ）、ベラパミル（３ｍｇ／Ｋｇ）およびフル
ナリジン（３ｍｇ／Ｋｇ）の投与により投与後３０分を
ピークとする有意な咳そう抑制効果が認められ、フルナ
リジンにおいては、投与１２０分においても有意な鎮咳
効果が認められた。

【００３４】以上の結果を図１に示す。試験例２（中枢
性鎮咳薬の咳そう抑制作用に及ぼすカルシウム拮抗薬の
影響）モルヒネ（０．１ｍｇ／Ｋｇ）、ジヒドロコデイ
ン（０．３ｍｇ／Ｋｇ）およびデキストロメトルファン
（１ｍｇ／Ｋｇ）の鎮咳効果に及ぼすニフェジピンの影
響を検討した。試験動物、試験方法、試験スケジュール
は試験例１と同様にして行った。

【００３５】モルヒネ、ジヒドロコデインおよびデキス
トロメトルファンの鎮咳効果は、単独ではほとんど鎮咳
効果を示さなかったニフェジピン０．３ｍｇ／Ｋｇの前
処置（１５分前）によりそれぞれ有意に増強された。

【００３６】以上の結果を図２に示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】カプサイシン誘発咳そう数におよぼすニフェジ
ピン、ベラパミルおよびフルナジンの影響を示す。それ
ぞれの値は咳そう数の抑制率の少なくとも平均±Ｓ．Ｅ
．を表す。

【図２】モルヒネ、ジヒドロコデインおよびデキストロ
メトルファンの鎮咳効果に及ぼすニフェジピンの効果を
示す。ニフェジピンはモルヒネ、ジヒドロコデインおよ
びデキストロメトルファン投与３０分前に投与した。そ
れぞれの値は咳そう数の抑制率の少なくとも平均±Ｓ．
Ｅ．を表す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　カルシウム拮抗薬を有効成分とすること
   を特徴とする鎮咳剤。
2. 【請求項２】　カルシウム拮抗薬および中枢性鎮咳薬を
   有効成分とすることを特徴とする鎮咳剤。