JP5843758B2 - フラボノイドハイドロゲル - Google Patents
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Description
本出願は、その内容の全体が参照により本明細書に組み入れられる、2009年5月29日に提出された米国特許仮出願第61/213,331号の恩典および優先権を主張する。
本発明は、全般的に、ハイドロゲル形成物質とフラボノイドとのコンジュゲートを含むハイドロゲル、ならびにハイドロゲルを調製しかつ用いる方法に関する。
[本発明1001]
細胞を接着させることができ、かつハイドロゲル形成物質とフラボノイドの酵素的にクロスリンクされたコンジュゲートを含むハイドロゲルを生成するための方法であって、
(i)約0.1 mg/mlから約500 mg/mlのハイドロゲル形成物質とフラボノイドとのコンジュゲート;
(ii)約0.001 mMから約50 mMの過酸化物;および
(iii)約0.001単位/mlから約10単位/mlのペルオキシダーゼ
を化合させて、それによってハイドロゲルを生成する段階
を含む、方法。
[本発明1002]
(i)約1 mg/mlから約100 mg/mlのハイドロゲル形成物質とフラボノイドとのコンジュゲート;
(ii)約0.01 mMから約5 mMの過酸化物;および
(iii)約0.01単位/mlから約10単位/mlのペルオキシダーゼ
を化合させる段階を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
ペルオキシダーゼが西洋ワサビペルオキシダーゼである、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
過酸化物が過酸化水素である、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
フラボノイドがカテキン骨格フラボノイドである、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
フラボノイドが没食子酸エピガロカテキンである、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
ハイドロゲル形成物質がポリマーである、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
ハイドロゲル形成物質がヒアルロン酸である、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
生物活性物質を、前記コンジュゲート、過酸化物、およびペルオキシダーゼと化合させる段階をさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
生物活性物質が抗癌剤である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
抗癌剤がハーセプチンである、本発明1010の方法。
[本発明1012]
細胞を接着させることができ、かつハイドロゲル形成物質とフラボノイドの酵素的にクロスリンクされたコンジュゲートを含むハイドロゲルであって、
(i)約0.1 mg/ml〜約500 mg/mlのハイドロゲル形成物質とフラボノイドとのコンジュゲート;
(ii)約0.001 mM〜約50 mMの過酸化物;および
(iii)約0.001単位/ml〜約10単位/mlのペルオキシダーゼ
を化合させる段階を含む方法によって生成された、ハイドロゲル。
[本発明1013]
(i)約1 mg/ml〜約100 mg/mlのハイドロゲル形成物質とフラボノイドとのコンジュゲート;
(ii)約0.01 mM〜約5 mMの過酸化物;および
(iii)約0.01単位/ml〜約10単位/mlのペルオキシダーゼ
を化合させることによって生成された、本発明1012のハイドロゲル。
[本発明1014]
ペルオキシダーゼが西洋ワサビペルオキシダーゼである、本発明1012または1013のハイドロゲル。
[本発明1015]
過酸化物が過酸化水素である、本発明1012〜1014のいずれかのハイドロゲル。
[本発明1016]
フラボノイドがカテキン骨格フラボノイドである、本発明1012〜1015のいずれかのハイドロゲル。
[本発明1017]
フラボノイドが没食子酸エピガロカテキンである、本発明1012〜1016のいずれかのハイドロゲル。
[本発明1018]
ハイドロゲル形成物質がポリマーである、本発明1012〜1017のいずれかのハイドロゲル。
[本発明1019]
ハイドロゲル形成物質がヒアルロン酸である、本発明1012〜1018のいずれかのハイドロゲル。
[本発明1020]
生物活性物質を含む、本発明1012〜1019のいずれかのハイドロゲル。
[本発明1021]
生物活性物質が抗癌剤である、本発明1020のハイドロゲル。
[本発明1022]
抗癌剤がハーセプチンである、本発明1021のハイドロゲル。
[本発明1023]
本発明1012〜1022のいずれかのハイドロゲルを細胞に接触させる段階を含む、ハイドロゲルに細胞を接着させるための方法。
[本発明1024]
細胞が癌細胞であり、かつ癌細胞の増殖が阻害される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
細胞が非癌細胞であり、かつ非癌細胞が増殖する、本発明1024の方法。
[本発明1026]
細胞がインビトロである、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
細胞がインビボである、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
癌の処置のために有効量の前記コンジュゲートを含むハイドロゲルを対象に投与する段階を含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
ハイドロゲル形成物質とフラボノイドとのコンジュゲートを含むハイドロゲルを生成するための方法であって、外から加える過酸化物の非存在下およびペルオキシダーゼの非存在下で、溶液中で該コンジュゲートを化合させる段階を含む、方法。
[本発明1030]
前記溶液のpHを改変することによって、前記ハイドロゲルのゲル化速度を制御する段階を含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
pHが3から10の間で改変される、本発明1029または1030の方法。
[本発明1032]
pHが6から8の間で改変される、本発明1029〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
カタラーゼを前記溶液に加える段階を含む、本発明1029〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
ハイドロゲル形成物質とフラボノイドとのコンジュゲートを含むハイドロゲルを生成するための方法であって、外から加える過酸化物の非存在下で、溶液中で該コンジュゲートとペルオキシダーゼを化合させる段階を含む、方法。
[本発明1035]
フラボノイドがカテキン骨格フラボノイドである、本発明1029〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
フラボノイドが没食子酸エピガロカテキンである、本発明1029〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
ハイドロゲル形成物質がポリマーである、本発明1029〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
ハイドロゲル形成物質がヒアルロン酸である、本発明1029〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記溶液中の前記コンジュゲートの濃度が、約0.1 mg/ml〜約500 mg/mlである、本発明1029〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記溶液中の前記コンジュゲートの濃度が、約1 mg/ml〜約100 mg/mlである、本発明1029〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
生物活性物質を前記溶液中で前記コンジュゲートと化合させる段階をさらに含む、本発明1029〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
生物活性物質が抗癌剤である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
抗癌剤がハーセプチンである、本発明1042の方法。
[本発明1044]
本発明1029〜1043のいずれかの方法によって生成された、ハイドロゲル形成物質とフラボノイドとのコンジュゲートを含むハイドロゲル。
[本発明1045]
本発明1044のハイドロゲルを細胞に接触させる段階を含む、フラボノイドを細胞に送達するための方法。
フラボノイドは、抗菌、抗新生物、抗血栓、血管拡張、抗酸化、抗変異誘発、抗発癌、抗高コレステロール血症、抗ウイルス、および抗炎症作用が含まれる多様な有益な特性を有することが知られている。有益なフラボノイド化合物の利用率を増加させるために、フラボノイドの物理的特性を改変させて、フラボノイドのポリフェノール構造を破壊することなく、フラボノイドの生物学的および薬理学的特性を増強させる様々な物質に、フラボノイドをコンジュゲートしてもよい。
考察したように、ハイドロゲル形成物質が含まれる物質をフラボノイドにコンジュゲートさせると、フラボノイドの生物学的または薬理学的特性を増強させながらフラボノイド化合物の利用率を増加させることができる。
本明細書において、酵素的にクロスリンクしたフラボノイドコンジュゲートを含む、細胞を接着させることができるハイドロゲル(本明細書において、「酵素的にクロスリンクしたフラボノイドコンジュゲートハイドロゲル」と呼ばれる)を形成する方法が提供される。フラボノイドコンジュゲートは、本明細書において記載する任意の適したハイドロゲル形成物質と任意の適したフラボノイドとのコンジュゲートであってもよい。1つの態様において、フラボノイドコンジュゲートは、ポリマーとカテキン骨格フラボノイドとのコンジュゲートである。特定の態様において、フラボノイドコンジュゲートは、ヒアルロン酸と没食子酸エピガロカテキンとのコンジュゲートである。
本明細書において記載される酵素的にクロスリンクされたフラボノイドコンジュゲートハイドロゲルは、細胞を接着させることができる。このように、本明細書において記載される酵素的にクロスリンクされたフラボノイドコンジュゲートハイドロゲルに細胞を接触させる段階を含む、細胞をハイドロゲルに接着させるための方法が本明細書において提供される。
材料および方法
材料:ヒアルロン酸(HA、90 kDa)は、Chisso Corporation(Tokyo, Japan)から提供された。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(EDC-HCl)およびN-ヒドロキシスクシニミド(NHS)は、Sigma-Aldrich(Singapore)から購入した。過酸化水素(H2O2)は、Lancasterから得た。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP、100単位/mg)は、Wako Pure Chemical Industries(Japan)から購入した。DMEM培地は、Sigma-Aldrich(Singapore)から得た。4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール二塩酸塩(DAPI)、および細胞培養補助物質は、Gibco(Invitrogen Singapore)から得た。ウシ胎児血清(FBS)は、Hyclone(Research Instrument, Singapore)から購入した。ペニシリンおよびストレプトマイシンは、JRH biosciences(Singapore)から得た。AlamarBlue(登録商標)は、TREK Diagnostic Systems(England)から購入した。他の一般的に使用する化学物質は、Sigma-Aldrich(Singapore)から購入した。BD BioCoat Matrigel(商標)浸潤チャンバーおよび細胞培養インサートは、BD Bioscience(USA)から購入した。特に明記していなければ、試薬および溶媒は全て生物学的等級であり、さらに精製せずに用いた。
HA-EGCGに対する細胞接着:HA-EGCGハイドロゲルが細胞接着のための錨を提供できるか否かを調べるために、ハイドロゲルの表面上に細胞を播種することによって接着アッセイを行った。様々なハイドロゲル上で24時間培養したHT-1080細胞の代表的な光学顕微鏡写真を図2に示す。細胞の接着はヒアルロン酸の親水性によって防止されることから、HA骨格のハイドロゲルに細胞が接着しないことは周知である[17,18]。いくつかの研究により、HA骨格のハイドロゲルにRGDペプチド、コラーゲン、またはゼラチンをコンジュゲートさせることによって細胞の接着が改善することが示されている[19,20]。本研究において、HA-TyrハイドロゲルおよびHA-Tyr/Gtn-HPA(20:80 w/w)ハイドロゲルをそれぞれ、陰性および陽性対照として用いた(図2cおよびd)。対照として、プラスチックプレート上(図2a)およびGtn-HPAハイドロゲル上(図2b)にも細胞を播種した。細胞は、HA-Tyr/Gtn-HPA(80:20 w/w)ハイドロゲルに接着した。細胞は、HA-Tyrに緩く接着したが、広がることはなく、アッセイのためにPBSによってすすぐことによって容易に剥がれうることが観察された。これらの結果は、他のヒアルロナン系と一貫している[17,18]。興味深いことに、細胞は、酵素媒介酸化によって調製されたHA-EGCGの表面上では付着して一様に広がることができた(図2f)。しかし、HA-Tyrハイドロゲルと同様に、細胞は、酸素的酸化によって調製したHA-EGCGハイドロゲルにはごく緩く接着したに過ぎなかった(図2e)。
Claims (18)
- ヒアルロン酸と没食子酸エピガロカテキンとの酵素的にクロスリンクされたコンジュゲートを含むハイドロゲルを含み、細胞接着特性を有する材料を生成するための方法であって、
(i)0.1 mg/mlから500 mg/mlの該ヒアルロン酸と該没食子酸エピガロカテキンとのコンジュゲート;
(ii)0.001 mMから50 mMの過酸化物;および
(iii)0.001単位/mlから10単位/mlのペルオキシダーゼ
を化合させて、それによってハイドロゲルを生成する段階
を含む、方法。 - (i)1 mg/mlから100 mg/mlの前記ヒアルロン酸と前記没食子酸エピガロカテキンとのコンジュゲート;
(ii)0.01 mMから5 mMの過酸化物;および
(iii)0.01単位/mlから10単位/mlのペルオキシダーゼ
を化合させる段階を含む、請求項1記載の方法。 - ペルオキシダーゼが西洋ワサビペルオキシダーゼである、請求項1または2記載の方法。
- 過酸化物が過酸化水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 生物活性物質を、前記コンジュゲート、過酸化物、およびペルオキシダーゼと化合させる段階をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 生物活性物質が抗癌剤である、請求項5記載の方法。
- 抗癌剤がハーセプチンである、請求項6記載の方法。
- ヒアルロン酸と没食子酸エピガロカテキンとの酵素的にクロスリンクされたコンジュゲートを含むハイドロゲルを含み、細胞接着特性を有する材料であって、
(i)0.1 mg/ml〜500 mg/mlの該ヒアルロン酸と該没食子酸エピガロカテキンとのコンジュゲート;
(ii)0.001 mM〜50 mMの過酸化物;および
(iii)0.001単位/ml〜10単位/mlのペルオキシダーゼ
を化合させる段階を含む方法によって生成された、材料。 - (i)1 mg/ml〜100 mg/mlの前記ヒアルロン酸と前記没食子酸エピガロカテキンとのコンジュゲート;
(ii)0.01 mM〜5 mMの過酸化物;および
(iii)0.01単位/ml〜10単位/mlのペルオキシダーゼ
を化合させることによって生成された、請求項8記載の材料。 - ペルオキシダーゼが西洋ワサビペルオキシダーゼである、請求項8または9記載の材料。
- 過酸化物が過酸化水素である、請求項8〜10のいずれか一項記載の材料。
- 生物活性物質を含む、請求項8〜11のいずれか一項記載の材料。
- 生物活性物質が抗癌剤である、請求項12記載の材料。
- 抗癌剤がハーセプチンである、請求項13記載の材料。
- 癌細胞の増殖の阻害に使用するための、請求項8〜14のいずれか一項記載の材料。
- 非癌細胞の増殖に使用するための、請求項8〜14のいずれか一項記載の材料。
- 細胞がインビトロである、請求項15または16記載の材料。
- 細胞がインビボである、請求項15または16記載の材料
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