JP5830744B2 - 乳酸菌の付着性を誘導するペプチド及びその用途 - Google Patents
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Description
[1]SCDRNGIC(配列番号1)、DRNGICKG(配列番号2)、RNGICKG(配列番号3)、NGICKG(配列番号4)、QRCVNLQA(配列番号5)、QRCVNLQ(配列番号6)、QRCVNL(配列番号7)、QRCVN(配列番号8)、TFTKIQRK(配列番号9)、TKIQRKDF(配列番号10)、IQRKDFAG(配列番号11)、IKKFTFRN(配列番号12)、KFTFRNVK(配列番号13)、KFTFRNV(配列番号14)、FTFRNVK(配列番号15)、KFTFRN(配列番号16)、FTFRNV(配列番号17)、TFRNVK(配列番号18)、KFTFR(配列番号19)、FTFRN(配列番号20)、TFRNV(配列番号21)、FRNVK(配列番号22)、GNFRASDN(配列番号23)、GNFRASD(配列番号24)、GNFRAS(配列番号25)、GNFRA(配列番号26)、RVKRITVE(配列番号27)、KRITVENS(配列番号28)、SLNLPQLK(配列番号29)、LNLPQLK(配列番号30)、NLPQLKEL(配列番号31)、NLPQLKE(配列番号32)、PQLKEL(配列番号33)、LPQLK(配列番号34)、PQLKE(配列番号35)、QLKEL(配列番号36)、HVRGQQVQ(配列番号37)及びRLSVSECH(配列番号38)からなる群より選択されるいずれかのアミノ酸配列を有する、乳酸菌の付着誘導ペプチド。
[2]SCDRNGIC(配列番号1)、DRNGICKG(配列番号2)、RNGICKG(配列番号3)、NGICKG(配列番号4)、QRCVNLQA(配列番号5)、QRCVNLQ(配列番号6)、QRCVNL(配列番号7)、QRCVN(配列番号8)、KFTFRNVK(配列番号13)、KFTFRNV(配列番号14)、FTFRNVK(配列番号15)、KFTFRN(配列番号16)、FTFRNV(配列番号17)、TFRNVK(配列番号18)、KFTFR(配列番号19)、FTFRN(配列番号20)、TFRNV(配列番号21)、FRNVK(配列番号22)、GNFRASDN(配列番号23)、GNFRASD(配列番号24)、GNFRAS(配列番号25)、GNFRA(配列番号26)、SLNLPQLK(配列番号29)、LNLPQLK(配列番号30)、NLPQLKEL(配列番号31)、NLPQLKE(配列番号32)、PQLKEL(配列番号33)、LPQLK(配列番号34)、PQLKE(配列番号35)及びQLKEL(配列番号36)からなる群より選択されるいずれかのアミノ酸配列を有する、乳酸菌の付着誘導ペプチド。
[3]QRCVNLQA(配列番号5)、QRCVNLQ(配列番号6)、QRCVNL(配列番号7)、QRCVN(配列番号8)、KFTFRNVK(配列番号13)、KFTFRNV(配列番号14)、FTFRNVK(配列番号15)、KFTFRN(配列番号16)、FTFRNV(配列番号17)、TFRNVK(配列番号18)、KFTFR(配列番号19)、FTFRN(配列番号20)、TFRNV(配列番号21)及びFRNVK(配列番号22)からなる群より選択されるいずれかのアミノ酸配列を有する、乳酸菌の付着誘導ペプチド。
[4]乳酸菌がラクトバチラス属(Lactobacillus)の乳酸菌である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチド。
[5]乳酸菌がラクトバチラス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)である、[1]〜[3]のいずれか一項に記載のペプチド。
[6]培養前及び/又は培養中に[1]〜[5]のいずれか一項に記載のペプチドを乳酸菌に接触させることを特徴とする、乳酸菌の培養法。
[7]培養中に[1]〜[5]のいずれか一項に記載のペプチドを培養液に添加すること、又は[1]〜[5]のいずれか一項に記載のペプチドを予め固定した培養面上で前記乳酸菌を培養すること、によって培養中の前記接触が生ずる、[6]に記載の培養法。
[8]培養容器と、該培養容器の内壁面又は該培養容器内に配置される支持体の表面からなる培養面であって、[1]〜[5]のいずれか一項に記載のペプチドが固定化された培養面と、を備えた培養システム。
[9][1]〜[5]のいずれか一項に記載のペプチドを含有する、乳酸菌付着誘導組成物。
[10]医薬又は食品である、[9]に記載の組成物。
1.TLR2由来ペプチド配列の合成、スクリーニング
TLR2のアミノ酸配列(図1)を網羅する短鎖ペプチドアレイをセルロース膜上にスポット合成により作製した(図2)。以下の手順に従い、各ペプチド配列の付着誘導能を評価した。
(1) 腸内乳酸菌ラクトバチラス・ラムノサスGG(Lactobacillus rhamnosus GG:ATTC 53103)をMRS培地(20ml)に植菌し、培養する(37℃、5%CO2で12時間)。
(2) OD660=約1.0になったところで本培養する。具体的には、10μlを取り、新しく用意したMRS培地(20ml)に植菌し、培養する(37℃、5%CO2で12時間)。
(3) 対数増殖中期(OD660=約1.0)になったところで菌と培地を遠沈管に移して遠心分離(20℃、1500×g、10分)する。
(4) 回収した菌をPBSで洗浄(懸濁)し、再度遠心分離(20℃、1500×g、10分)する。
(5) 上清を取り除き、DMEM培地を添加し、細菌懸濁液とする(OD660=0.4に調整)。
(6) ペプチドアレイ(メンブレン)を沈めた96ウェルプレートに細菌懸濁液を100μl播種し、培養する(37℃、5%CO2で3時間)。
(7) PBSで3回洗浄する。
(8) 10μMのcFDA溶液を100μl加え、37℃、5%CO2で1時間反応させる。
(9) 蛍光プレートリーダーで蛍光を検出する。
続いて、強い付着誘導能を示した各ペプチド配列を24ウェルのガラスアレイ上に合成し、OD660=0.25の腸内乳酸菌ラクトバチラス・ラムノサスGG懸濁液(DMEM pH 7.4)を15μl加えた。37℃、5%CO2で所定時間(24時間又は3時間)インキュベート後、接着の様子を位相顕微鏡下で観察した。24時間インキュベートした場合の接着の様子を図5及び6に示す。同様に、3時間インキュベートした場合の接着の様子を図7及び8に示す。ペプチドNo.15(配列番号1)、No.16(配列番号2)、No.37(配列番号5)、No.81(配列番号9)、No.82(配列番号10)、No.83(配列番号11)、No.126(配列番号12)、No.127(配列番号13)、No.147(配列番号23)、No.169(配列番号27)、No.170(配列番号28)、No.237(配列番号29)、No.238(配列番号31)、No.285(配列番号37)、No.290(配列番号38)は高接着を示し、3時間の培養後、菌叢が形成されていると思われる状態を認めた(図7(a))。また、ペプチドNo.1(配列番号40)、No.7(配列番号41)、No.68(配列番号42)、No.95(配列番号43)、No.96(配列番号44)、No.125(配列番号45)、No.283(配列番号48)は中程度の接着を示し、3時間の培養後、菌叢の形成過程と思われる状態を認めた(図8(b))。一方、No.154(配列番号47)では、未だ菌叢を形成していない(図8(c))。以上の通り、短時間で乳酸菌の菌叢形成を促すペプチド配列を見出すことができた(図9)。
次に、図9の表に示したペプチド配列の付着誘導能についてpH依存性を調べた。各ペプチド配列を24ウェルのガラスアレイ上に合成し、OD660=0.25の腸内乳酸菌ラクトバチラス・ラムノサスGG懸濁液(DMEM pH 7.4又はpH 5.5)を15μl加えた。37℃、5%CO2で3時間インキュベート後、腸内乳酸菌ラクトバチラス・ラムノサスGGの接着面積についてメタモルフによる画像解析を行った。pH 7.4のときの接着面積を1.0として評価し、pH 5.5のときの接着面積と比較した。結果、いくつかのペプチド配列はpHの影響を受けることなく、強い付着誘導能を発揮した(図10、11)。
続いて、酸性条件下でも強い付着誘導能を示したペプチド配列の特異性を検討した。各ペプチド配列を24ウェルのガラスアレイ上に合成し、OD660=0.25の菌懸濁液(腸内乳酸菌ラクトバチラス・ラムノサスGG又は大腸菌K12)(DMEM pH 7.4)を15μl加えた。37℃、5%CO2で3時間インキュベート後、各菌の接着面積についてメタモルフによる画像解析を行った。尚、ペプチドがないときの接着面積を1.0として評価した。ペプチド配列によって大腸菌に対する接着誘導能に若干の差を認めたものの(図12(a))、いずれのペプチド配列も乳酸菌に対して特異的に接着誘導能を示すことが判明した(図12(b))。
乳酸菌に対して特異的且つ強い付着誘導能を示したペプチド配列について可溶化状態でもその能力を発揮するか否かを検証した。24ウェルプレートの各ウェルにOD660=0.25の腸内乳酸菌ラクトバチラス・ラムノサスGG懸濁液(DMEM pH 7.4)を10μl加えた。続いて、DMEM(pH 7.4)に溶解したペプチド(No.15、No.16、No.37、No.127、No.147、No.237、No.238)を終濃度が100μMとなるように各ウェルに添加し、37℃、5%CO2で3時間インキュベート後、接着の様子を位相顕微鏡下で観察した。接着の様子を図13に示す。ペプチド無添加の場合に比較し、ペプチドを添加した場合には付着量が増大している。特にNo.37、No.127、No.237及びNo.238を使用した場合の付着量は顕著に多い。尚、No.37、No.127については強い濃度依存性を示した(図14)。
以上の検討によって有用性が高いことが判明したペプチド配列(No.15、No.16、No.37、No.127、No.147、No.237、No.238)における、付着誘導に重要な部位を特定するため、各ペプチド配列の部分配列を合成し、その付着誘導能を比較した。まず、各ペプチド配列が合成されたメンブレンディスクを沈めた96ウェルプレートに、OD660=0.4の腸内乳酸菌ラクトバチラス・ラムノサスGG懸濁液(DMEM pH 7.4)を100μl加えた。37℃、5%CO2で3時間インキュベート後、cFDAで蛍光染色した。検出結果を図15〜18に示す。部分配列の中に元の配列と同等(概ね0.8以上)の付着誘導能を示すもの(以下に配列を列挙する)が存在することがわかる。
RNGICKG(配列番号3)、NGICKG(配列番号4)
QRCVNLQ(配列番号6)、QRCVNL(配列番号7)、QRCVN(配列番号8)
KFTFRNV(配列番号14)、FTFRNVK(配列番号15)、KFTFRN(配列番号16)、FTFRNV(配列番号17)、TFRNVK(配列番号18)、KFTFR(配列番号19)、FTFRN(配列番号20)、TFRNV(配列番号21)、FRNVK(配列番号22)
GNFRASD(配列番号24)、GNFRAS(配列番号25)、GNFRA(配列番号26)
LNLPQLK(配列番号30)
NLPQLKE(配列番号32)、PQLKEL(配列番号33)、LPQLK(配列番号34)、PQLKE(配列番号35)、QLKEL(配列番号36)
No.15の配列・・C末端側
No.16の配列・・C末端側
No.37の配列・・N末端側
No.127の配列・・中央部分
No.147の配列・・N末端側
No.237の配列・・C末端側
No.238の配列・・中央部分
腸内乳酸菌ラクトバチラス・ラムノサスを、plainDMEM(pH7.4)に懸濁し、可溶化ペプチドを混合した(全体のOD660 = 0.75、ペプチド濃度 1.0 mM )。このペプチド入り菌体懸濁液500μlを1.5mLのチューブに入れてよく攪拌した後、静置して30分間隔で上清をサンプリングし、その濁度を1マイクロリットル吸光光度計により測定した。
チャンバーにペプチド入り乳酸菌の懸濁液(全体のOD660 = 0.4、ペプチド濃度 100μM)50μlを加え、37℃ 5%CO2下で3時間インキュベートした。その後、付着していない菌体を洗浄した後、100μMのカルボキシフルオレセイン二酢酸(carboxyfluorescein diacetate;CFDA)を50μl加えて、さらに1時間インキュベートした。再び洗浄により、菌体外の蛍光試薬を取り除き、形成されたバイオフィルムの様子を共焦点顕微鏡によって観察した。ペプチドとしては、乳酸菌の凝集を誘導したNo.37(QRCVNLQA(配列番号5))、結合および凝集性を誘導しないNo.103のペプチド(LHMKQHIL(配列番号63))を用いた。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
2 培養容器
3 ペプチド付着領域
4 培養液
6 支持体
7 支持体の先端領域(ペプチド付着領域)
8 中空糸型リアクター
9 筐体
10 中空糸
11 吸入口
12 排出口
13 ペプチド
配列番号49〜62:人工配列の説明:接着性ペプチド
Claims (10)
- SCDRNGIC(配列番号1)、DRNGICKG(配列番号2)、RNGICKG(配列番号3)、NGICKG(配列番号4)、QRCVNLQA(配列番号5)、QRCVNLQ(配列番号6)、QRCVNL(配列番号7)、QRCVN(配列番号8)、TFTKIQRK(配列番号9)、TKIQRKDF(配列番号10)、IQRKDFAG(配列番号11)、IKKFTFRN(配列番号12)、KFTFRNVK(配列番号13)、KFTFRNV(配列番号14)、FTFRNVK(配列番号15)、KFTFRN(配列番号16)、FTFRNV(配列番号17)、TFRNVK(配列番号18)、KFTFR(配列番号19)、FTFRN(配列番号20)、TFRNV(配列番号21)、FRNVK(配列番号22)、GNFRASDN(配列番号23)、GNFRASD(配列番号24)、GNFRAS(配列番号25)、GNFRA(配列番号26)、RVKRITVE(配列番号27)、KRITVENS(配列番号28)、SLNLPQLK(配列番号29)、LNLPQLK(配列番号30)、NLPQLKEL(配列番号31)、NLPQLKE(配列番号32)、PQLKEL(配列番号33)、LPQLK(配列番号34)、QLKEL(配列番号36)、HVRGQQVQ(配列番号37)及びRLSVSECH(配列番号38)からなる群より選択されるいずれかのアミノ酸配列からなる、乳酸菌の付着誘導ペプチド。
- SCDRNGIC(配列番号1)、DRNGICKG(配列番号2)、RNGICKG(配列番号3)、NGICKG(配列番号4)、QRCVNLQA(配列番号5)、QRCVNLQ(配列番号6)、QRCVNL(配列番号7)、QRCVN(配列番号8)、KFTFRNVK(配列番号13)、KFTFRNV(配列番号14)、FTFRNVK(配列番号15)、KFTFRN(配列番号16)、FTFRNV(配列番号17)、TFRNVK(配列番号18)、KFTFR(配列番号19)、FTFRN(配列番号20)、TFRNV(配列番号21)、FRNVK(配列番号22)、GNFRASDN(配列番号23)、GNFRASD(配列番号24)、GNFRAS(配列番号25)、GNFRA(配列番号26)、SLNLPQLK(配列番号29)、LNLPQLK(配列番号30)、NLPQLKEL(配列番号31)、NLPQLKE(配列番号32)、PQLKEL(配列番号33)、LPQLK(配列番号34)及びQLKEL(配列番号36)からなる群より選択されるいずれかのアミノ酸配列からなる、乳酸菌の付着誘導ペプチド。
- QRCVNLQA(配列番号5)、QRCVNLQ(配列番号6)、QRCVNL(配列番号7)、QRCVN(配列番号8)、KFTFRNVK(配列番号13)、KFTFRNV(配列番号14)、FTFRNVK(配列番号15)、KFTFRN(配列番号16)、FTFRNV(配列番号17)、TFRNVK(配列番号18)、KFTFR(配列番号19)、FTFRN(配列番号20)、TFRNV(配列番号21)及びFRNVK(配列番号22)からなる群より選択されるいずれかのアミノ酸配列からなる、乳酸菌の付着誘導ペプチド。
- 乳酸菌がラクトバチラス属(Lactobacillus)の乳酸菌である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド。
- 乳酸菌がラクトバチラス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド。
- 培養前及び/又は培養中に請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドを乳酸菌に接触させることを特徴とする、乳酸菌の培養法。
- 培養中に請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドを培養液に添加すること、又は請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドを予め固定した培養面上で前記乳酸菌を培養すること、によって培養中の前記接触が生ずる、請求項6に記載の培養法。
- 培養容器と、該培養容器の内壁面又は該培養容器内に配置される支持体の表面からなる培養面であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドが固定化された培養面と、を備えた培養システム。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドを含有する、乳酸菌付着誘導組成物。
- 医薬又は食品である、請求項9に記載の組成物。
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JPWO2011021524A1 (ja) | 2013-01-24 |
WO2011021524A1 (ja) | 2011-02-24 |
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