JP5828903B2 - 新規特異的hcv ns3プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼの阻害剤として有用な化合物、方法、および組成物、そのような化合物の合成、ならびにHCV感染を治療する、またはHCV感染の可能性もしくはその症状の重篤度を減少させるためのそのような化合物の使用を対象とする。
[背景技術]
世界中で1億8000万人を超える人がC型肝炎ウィルス(HCV)に感染している。毎年、300〜400万人が新たに感染していると推定され、その70%は、慢性肝炎を発症する。HCVは、先進国において、全ての肝臓癌の例証の50〜76%、および全ての肝臓移植の3分の2を占める。標準的な療法(ペグ化インターフェロンα+リバビリン)は、50〜60%の患者にのみ有効であり、しかしながら、標準的な療法(ペグ化インターフェロンα+リバビリン)の有効性は、よく理解されておらず、標準的な療法(ペグ化インターフェロンα+リバビリン)は、重大な副作用と関連する。したがって、HCVを治療および/または治癒するための新しい薬物を緊急に必要とする(1:Chen KX,Njoroge FG.A review of HCV protease inhibitors.Curr Opin Investig Drugs.2009 8,821−37、2:Garg G,Kar P.Management of HCV infection:current issues and future options.Trop Gastroenterol.2009 30,11−8、3:Pereira AA,Jacobson IM.New and experimental therapies for HCV.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2009 7,403−11)。
[発明の概要]
本発明は、宿主におけるHCV感染を治療または防止するための化合物、方法、および組成物を提供する。化合物は以下の一般式を有し、
[詳細な説明]
本願に記載される化合物は、HCVに対して阻害活性を示す。したがって、本化合物は、宿主のウイルス感染を治療もしくは防止する、またはウイルスの生物学的活性を減少させるために使用されることができる。宿主は、哺乳類、特にHCVに感染したヒトであることができる。本方法は、本願に記載される有効量の化合物のうちの1つ以上を投与することを伴う。
[I.定義]
用語「独立して」とは、本願において、独立して適用される変数が用途に応じて独立して変動することを示すように使用される。よって、R”XYR”等の化合物において、式中、R”は、「独立して炭素または窒素」であり、両方のR”が炭素であることができ、両方のR”が窒素であることができ、またはR”の1つが炭素であり、もう一方のR”が窒素であることができる。
本願で使用され、他に定義されない限り、用語「保護された」とは、さらなる反応を防止するために、または他の目的のために酸素、硫黄、窒素、またはリンの原子に加えられる基を指す。広範な様々の酸素保護基および窒素保護基が有機合成の当業者に公知であり、例えば上記のGreene et al.,Protective Groups in Organic Synthesisに記載される。
用語「アシル」とは、エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分枝鎖、もしくは環式のアルキルまたは低級アルキル、アルコキシアルキル(メトキシメチルを含むがこれに限定されない)、アラルキル(ベンジルを含むがこれに限定されない)、アリールオキシアルキル(フェノキシメチル等)、アリール(任意にハロゲン(F、Cl、Br、I)で置換されるフェニルを含むがこれに限定されない)、アルキル(C1、C2、C3、およびC4を含むがこれらに限定されない)、またはアルコキシ(C1、C2、C3、およびC4を含むがこれらに限定されない)から選択されるカルボン酸エステル、スルホン酸エステル(アルキルもしくはアラルキルスルホニル(メタンスルホニルを含むがこれに限定されない)等)、モノ、ジ、もしくはトリリン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換されたベンジル、トリアルキルシリル(例えばジメチル−t−ブチルシリル)、またはジフェニルメチルシリルを指す。エステルにおけるアリール基は、最適にフェニル基を含む。用語「低級アシル」とは、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
本願で使用されるように、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、芳香族環に少なくとも1つの硫黄、酸素、窒素、もしくはリン含む、または芳香族系に2つ以上のヘテロ原子(O、S、N、P)の組み合わせを含む芳香族を指す。5員環および6員環の両方のヘテロアリールは、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンゾピロール等のベンゼン環に結合される5員環および6員環のヘテロアリールであるため、本願において想定される。
用語「薬学的に許容される塩またはプロドラッグ」とは、本願全体を通して、患者に投与されるとき、親化合物を提供する化合物の任意の薬学的に許容される形態を説明するために使用される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機の塩基および酸に由来するものを含む。好適な塩は、薬学分野に周知の多くの他の酸のうち、カリウムおよびナトリウム等のアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属に由来するものを含む。薬学的に許容されるプロドラッグとは、本発明の化合物を形成するために、宿主において代謝される、例えば加水分解または酸化される化合物を指す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、活性化合物を生成するために、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されることができる化合物を含む。本発明の化合物のプロドラッグ形態は、抗ウイルス活性を有することができる、抗ウイルス活性のような活性を示す化合物を形成するために代謝されることができる、またはその両方である。
[II.活性化合物]
本願に記載される化合物は、以下の一般式
JおよびJ1は、存在しても不在であってもよく、存在するとき、独立して、低級アルキル(C1−C6)、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドから選択され、
Rは、C1−C10アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
[III.立体異性および多型性]
本願に記載される化合物は、不斉中心を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として生じてもよく、全ての異性体の形態は本発明に含まれる。キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ形態で存在し、光学活性形態およびラセミ形態で単離されることができる。一部の化合物は、多型性を示すことができる。本発明は、本願に記載される有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ、光学活性、多型、もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含する。光学活性形態は、例えば、再結晶法によるラセミ形態の分割により、光学活性開始材料からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使用する、もしくは酵素分割によるクロマトグラフィー分離により調製されることができる。
i)結晶の物理的分離:個々の鏡像異性体の巨視的結晶が手動で分離される技法。この技法は、別個の鏡像異性体の結晶が存在する場合、即ち、材料が集合体であり、結晶が視覚的に異なる場合に使用されることができる。
ii)同時結晶化:個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別個に結晶化される技法であり、後者が固体状態で集合体である場合にのみ可能である。
iii)酵素分割:ラセミ体の部分的または完全な分離が鏡像異性体の酵素との反応速度が異なることによる技法。
iv)酵素不斉合成:合成の少なくとも一工程が鏡像異性体的に純粋である、または所望の鏡像異性体の富化された合成前駆体を得るために、酵素反応を使用する合成法。
v)化学不斉合成:所望の鏡像異性体が、生成物において非対称性(即ち不斉)を生成する条件下で、アキラル前駆体から合成される合成法で、この合成法はキラル触媒またはキラル補助物を使用して達成されることができる。
vi)ジアステレオマー分離:個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性体的に純粋な試薬(キラル補助物)とラセミ化合物を反応させる技法。得られたジアステレオマーは、次いで、この時点でそのより異なる構造差および所望の鏡像異性体を得るために後に取り除かれるキラル補助物によって、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離される。
vii)一次および二次不斉変換:ラセミ体からのジアステレオマーが、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの溶液において優勢となるように均衡化するか、または原理上最終的に全ての材料が所望の鏡像異性体から結晶質のジアステレオマーに変換されるように、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的結晶化が均衡を乱す技法。次いで、所望の鏡像異性体はジアステレオマーから剥離される。
viii)速度論的分割:この技法は、速度論的条件下の鏡像異性体のキラル、非ラセミ試薬、または触媒との不均等な反応速度によるラセミ体の部分的または完全な分割(または部分的に分割された化合物のさらなる分割)の達成を指す。
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成:所望の鏡像異性体が非キラル開始材料から得られ、立体化学一体性が合成過程にわたって損なわれない、または最小に損なわれるのみである合成法。
x)キラル液体クロマトグラフィー:ラセミ体の鏡像異性体が固定相と鏡像異性体の異なる相互作用により液体移動相で分離される(キラルHPLCを介することを含むがこれに限定されない)技法。固定相はキラル材料から作製されることができるか、または移動相は異なる相互作用を誘発するために追加のキラル材料を含有することができる。
xi)キラルガスクロマトグラフィー:ラセミ体が揮発され、鏡像異性体が固定された非ラセミ体キラル吸着剤相を含有するカラムとガス状移動相における鏡像異性体の異なる相互作用により分離される技法。
xii)キラル溶媒による抽出:鏡像異性体が1つの鏡像異性体を特定のキラル溶媒に優先的に溶解することにより分離される技法。
xiii)キラル膜横断輸送:ラセミ体が薄膜障壁と接触して配置される技法。障壁は、典型的に、1つがラセミ体を含有する2つの混和流体を分離し、凝縮または圧力差等の駆動力により優先的な膜障壁横断輸送をもたらす。分離は、ラセミ体の1つの鏡像異性体のみが通過することができる膜の非ラセミ体キラル性質の結果として生じる。
[IV.化合物塩またはプロドラッグ製剤]
化合物が安定した非毒性酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、酸と形成される有機酸添加塩であり、例えばトシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩であり、生理学的に許容されるアニオンを形成する。好適な無機塩も形成されることができ、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
[V.治療方法]
ヒトを含むがこれに限定されない、HCVまたはその遺伝子断片に感染した宿主は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤の存在下で、有効量の活性化合物または活性化合物の薬学的に許容されるプロドラッグもしくは塩を患者に投与することにより治療されることができる。活性材料は、液体または固体形態で、任意の適切な経路により、例えば、経口的に、非経口的に、静脈内的に、皮内に、皮下に、または局所に投与されることができる。
[VI.組み合わせまたは代替療法]
一実施形態において、本発明の化合物を、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤と一緒に用いることができる。
[表(その1)]
[表(その2)]
[表(その3)]
[VII.薬学的組成物]
ヒトを含むがこれに限定されない、C型肝炎ウィルス(「HCV」)に感染した宿主またはその遺伝子断片は、薬学的に許容される担体または希釈剤の存在下で、有効量の活性化合物またはその薬学的に許容されるプロドラッグもしくは塩を患者に投与することにより治療されることができる。活性材料は、液体または固体形態で、任意の適切な経路により、例えば、経口的に、非経口的に、静脈内的に、皮内に、皮下に、または局所に投与されることができる。
好ましい実施形態では、活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル化された送達系を含むがこれらに限定されない制御放出製剤等の、身体からの迅速な排出に対して化合物を保護するであろう担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等の、生分解性の生体適合性のポリマーを使用することができる。例えば、胃酸による切断を保護するために、経腸的にコーティングされた化合物が使用されることができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。好適な材料を、商業的に得ることもできる。
aq 水性
CDI カルボニルジイミダゾール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
h 時間/時間(複数)
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
M モル濃度
min 分
rtまたはRT 室温
TBAT テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロケイ酸塩
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N‘,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
[IX.活性化合物を調製するための一般手順]
本発明の化合物の調製方法は、以下の「具体的な実施例」のセクションに詳細に記載されるように、または当業者に公知の方法により調製されることができる。これらのスキームは、決して制限するものではなく、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく詳細の変形がなされることができることを当業者は理解するであろう。
[具体的な実施例]
本発明を代表する具体的な化合物は、以下の実施例および反応順序により調製され、反応順序を表す実施例およびダイアグラムは、本発明の理解に役立つように例示として提供され、後に続く特許請求の範囲に記述される本発明を制限するように決して解釈されるべきではない。本化合物は、後続の実施例において、本発明のさらなる化合物を生成するために中間体としても使用することができる。反応のいずれかで得られた収率を最適化するための試みは必ずしも行われなかった。当業者は、反応時間、温度、溶媒、および/または試薬における通常的変化を通してそのような収率をどのように増加させるか公知であろう。
HPLC−MS条件A1:HPLS−MSは、BDS ハイパーシル(Hypersil)50×2.1,3μmを使用して、フォトダイオード アレイ ディテクター ウォーターズ(Photodiode Array Detector Waters) 996およびウォーターズ マイクロマス(Waters Micromass) Q−Tofを装備するウォーターズ アライアンス(Waters Alliance)2790装置上で実施された。溶出条件は、線形勾配を含んだ:20分で0%〜80%のMeCN/H2O(陽モードでは0.1%のTFAを含有し、陰モードではTFAを含まない)、流量0.2mL/分。
NMRスペクトルは、重水素化した溶媒において、1Hに関しては250MHzで、そして13C NMRに関しては63MHzでブルカー アバンス(Bruker Avance)250上に記録され、溶媒残留ピークに対してppmで言及される(参考文献Gottlieb H.E.et al.J.Org Chem1997(2)7512−7515を参照)。
[実施例1]
P2ヒドロキシプロリン誘導体の合成:
10の合成:
[実施例3]
HepG2細胞におけるミトコンドリア毒性アッセイ:
i)細胞成長および乳酸生成に対する化合物の作用:0μM、0.1μM、1μM、10μM、および100μMの薬物の存在下で細胞をインキュベートすることにより、HepG2細胞の成長に対する作用を判定した。10%のウシ胎児血清、1%のピルビン酸ナトリウム、および1%のペニシリン/ストレプトマイシンで補てんされた非必須アミノ酸を含む最小必須培地で、細胞(ウェル当り5×104)を12ウェル細胞培養クラスター中で平板培養し、37℃で4日間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、血球計数器を使用して、細胞数を判定した。Pan−Zhou X−R,Cui L,Zhou X−J,Sommadossi J−P,Darley−Usmer VM.“Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells”Antimicrob.Agents Chemother.2000;44:496−503にも教示されている。乳酸生成に対する化合物の作用を測定するために、保存培養からのHepG2細胞を希釈し、ウェル当り2.5×104細胞で、12ウェル培養プレートで平板培養した。様々な濃度(0μM、0.1μM、1μM、10μM、および100μM)の試験化合物を加え、加湿した5%CO2雰囲気で4日間、培養物を37℃でインキュベートした。4日目にそれぞれのウェルの細胞数を判定し、培養培地を回収した。培養培地を濾過し、比色分析乳酸アッセイ(シグマ−アルドリッチ(Sigma−Aldrich))を使用して、培地中の乳酸含量を判定した。乳酸の生成物は、ミトコンドリア機能の障害に関するマーカーと考えられることができるため、試験化合物の存在下の細胞成長で検出された乳酸生成のレベル上昇は、薬物誘発された細胞毒性作用を示す。
[実施例4]
骨髄細胞毒性に関するアッセイ
原発性ヒト骨髄単核細胞をカムブレックス バイオサイエンス(Cambrex Bioscience)(ウォーカーズビレ(Walkersville),MD)から商業的に得た。CFU−GMアッセイは、50単位/mLのヒト組み換え顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子の存在下で二層軟寒天を使用して行われ、一方、BFU−Eアッセイは、1単位/mLのエリスロポエチンを含有するメチルセルロースマトリックスを使用した(Sommadossi JP,Carlisle R.Toxicity of 3’−azido−3’−deoxythymidine and 9−(1,3−dihydroxy−2−propoxymethyl)guanine for normal human hepatopoietic progenitor cells in vitro.Antimicrob.Agents Chemother.1987;31: 452−454、Sommadossi,JP,Schinazi,RF,Chu,CK,and Xie,MY.Comparison of Cytotoxicity of the(−)and(+)enantiomer of 2’,3’−dideoxy−3’−thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells.Biochem.Pharmacol.1992;44:1921−1925を参照)。それぞれの実験は、3人の異なるドナーからの細胞において、2つ組で実施された。AZTは、陽性対照として使用された。化合物の存在下で、細胞を5%のCO2で14〜18日間、37℃でインキュベートし、IC50を判定するために倒立顕微鏡を使用して、50の細胞を超えるコロニーが計数される。薬物濃度対BFU−E生存率の対数の最小二乗線形回帰分析により、50%阻害濃度(IC50)を得た。統計分析は、独立非対合サンプルに関して、スチューデント(Student)のt検定により実施された。
[実施例5]
細胞毒性アッセイ
前述のように、化合物の毒性は、ベロ(Vero)、ヒトPBM、CEM(ヒトリンパ芽球様)、MT−2、およびHepG2細胞において評価された(Schinazi R.F.,Sommadossi J.−P.,Saalmann V.,Cannon D.L.,Xie M.−Y.,Hart G.C.,Smith G.A.&Hahn E.F.Antimicrob.Agents Chemother.1990,34,1061−67を参照)。シクロヘキシミドは、陽性の細胞毒性対照として含まれ、溶媒に曝露された未処理の細胞は、陰性対照として含まれた。前述の半有効法を使用して濃度応答曲線から細胞毒性IC50を得た(Chou T.−C.&Talalay P.Adv.Enzyme Regul.1984,22,27−55、Belen’kii M.S.&Schinazi R.F.Antiviral Res.1994,25,1−11を参照)。
10のデータは、
PBM>100μM(100μMで17%阻害)
CEM>100μM(100μMで11%阻害)
VERO>100(100μMで−0.8%阻害)である。
[実施例6]
HCVレプリコンアッセイ1
HCVレプリコンRNAを含有するHuh 7 クローン(Clone) B細胞を5000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、播種直後、3つ組で、10μMで化合物を試験した。5日間のインキュベーション(37℃、5%のCO2)後、ジェントラ(Gentra)のベルサジーン(versaGene) RNA精製キットを使用して、全細胞RNAを単離した。レプリコンRNAおよび内部対照(タックマン(TaqMan) rRNA対照試薬、アプライド バイオシステムズ(Applied Biosystems))を単一工程多重リアルタイムRT−PCRアッセイで増幅した。試験化合物の閾値RT−PCRサイクルを、薬物を含まない対照(ΔCt HCV)の閾値RT−PCRから減算することにより、化合物の抗ウイルスの有効性を計算した。3.3のΔCtは、レプリコンRNAレベルにおいて、1log減少に等しい(90%少ない開始材料に等しい)。化合物の細胞毒性も、ΔCt rRNA値を使用して計算された。(2’−Me−C)は対照として使用された。EC90およびIC50値2を判定するために、ΔCt:値を最初に開始材料3の分数に変換し、その後%阻害を計算するために使用した。
参照文献:
1.Stuyver L et al.,Ribonucleoside analogue that blocks replication or bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture.Antimicrob.Agents Chemother.2003,47,244−254。
2.Reed IJ&Muench H,A simple method or estimating fifty percent endpoints.Am.J.Hyg. 27:497,1938。
3.Applied Biosystems Handbook
結果を下の表1に示す。
カニクイザルにおける生物学的利用能アッセイ
以下の手順は、化合物が生物利用可能であるか否かを判定するために使用されることができる。研究開始前の1週間以内に、カニクイザルは、血液採取を容易にするために慢性静脈カテーテルおよび皮下静脈アクセスポート(VAP)を外科的に移植され、血液学および血清化学評価ならびに体重記録を含む身体検査を受けることができる。それぞれのサル(合計6匹)は、静脈内ボーラス(3匹のサル、IV)または経口胃管栄養法(3匹のサル、PO)のいずれかを介して、2〜20mg/kgの用量レベルで化合物を受けた。投与される製剤の量を重力測定法で判定するために、それぞれの投与シリンジを投与前に量る。指定された間隔(投与約18〜0時間前、投与0〜4、4〜8、および8〜12時間後)で、尿サンプルを皿受けにより採取し、処理する。慢性静脈カテーテルおよびVAPを介して、または慢性静脈カテーテル手順が可能ではない場合、末梢血管から血液サンプルも回収する(投与前、投与0.25、0.5、1、2、3、6、8、12、および24時間後)。最大濃度(Cmax)、最大濃度が達成されるときの時間(Tmax)、曲線下面積(AUC)、用量濃度の半減期(TV,)、クリアランス(CL)、定常状態容量および分布(Vss)、ならびに生物学的利用能(F)に関して、血液および尿サンプルを分析する。
[実施例8]
選択されたヒトプロテアーゼに対するHCVプロテアーゼ阻害剤の作用
HCVプロテアーゼ阻害剤は、宿主プロテアーゼに関連する興味深い毒性に加えて、強い抗ウイルス能を示した。類似する毒性を解決するために、重要なヒトプロテアーゼのパネルの阻害に関して、新しいプロテアーゼ阻害剤が評価された。試験された酵素は、エラスターゼ(好中球)、プラスミン、トロンビン、およびカテプシンSである。
材料:
■ビクター(Victor)3プレートリーダー(パーキン エルマー(Perkin Elmer))
■透明の96ウェルプレート(フェニックス リサーチ(Phenix Research))
■黒色の96ウェルプレート(パーキン エルマー(Perkin Elmer))
■RNaseおよびDnase純水
方法:
エラスターゼ(ヒト好中球(カタログ#16−14−051200 アセンズ リサーチアンドテクノロジー(Athens Research and Technology),アセンズ(Athens) GA)):反応は、透明な96ウェルプレートで、ウェル当り100μLのサンプル容量で行われた。200mMのTris−HCl(pH7.5)、150mMのNaCl、および50%のグリセロールを含有する2Xアッセイ緩衝液を作製した。それぞれのサンプルにおいて、50μLの2Xアッセイ緩衝液を各ウェルに加えた。1mMの最終濃度に基質(MeOSuc−AAPV−pNA,発色基質、カタログ#P−213、エンド ライフ サイエンシズ(Enzo Life Sciences),プリマウス ミーティング(Plymouth Meeting),PA;DMSO中の50mMのストック)を加えた。水に4×濃度で薬物希釈液を加えた(25μL)。最後に、混合液は、それぞれのサンプルにおいて1μLのエラスターゼおよび22μLの水から作製され、23μLが各ウェルに加えられた。室温で30分間、サンプルをインキュベートした。405nMでの吸光度をビクター(Victor)3プレートリーダー上で読み取った。全てのサンプルは重複して試験された。結果は、阻害剤を含まない対照によって与えられる、ブランク調整された(エラスターゼなし)最大吸光度のパーセンテージとして示される。
化合物対C型肝炎ウイルスNS3/4A WTおよび突然変異プロテアーゼの活性
蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)ペプチド(アナスペック(AnaSpec))を使用して、SensoLyte(登録商標)490HCVプロテアーゼアッセイキットを用いて、HCV NS3/4Aプロテアーゼアッセイを行った。
Claims (33)
- 式(I)
JおよびJ1は、存在するまたは不在であることができ、存在するとき、独立して、低級アルキル(C1−C6)、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アリールアミノ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドから選択され、
Rは、アルキル(C1−C10)、シクロアルキル(C3−C8)、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、前記化合物は、個々の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、またはそれらの混合物の形態であることができる、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - HCV感染を治療もしくは防止する、またはHCVの生物学的活性を減少させるための薬剤であって、請求項1記載の化合物を含む、薬剤。
- 前記薬剤は、別の抗HCV剤を含む、請求項2に記載の薬剤。
- NS3セリンプロテアーゼ活性を阻害するための薬剤であって、請求項1の化合物を含む、薬剤。
- 前薬剤は、薬学的に好適な担体を含む、請求項2に記載の薬剤。
- 前薬剤は、薬学的に好適な担体を含む、請求項3に記載の薬剤。
- 前薬剤は、薬学的に好適な担体を含む、請求項4に記載の薬剤。
- 請求項1記載の化合物であって、J又はJ1の一方がFである、化合物。
- 請求項1記載の化合物であって、Rはt−ブチルである、化合物。
- 請求項2記載の薬剤であって、J又はJ1の一方がFである、薬剤。
- 請求項2記載の薬剤であって、Rはt−ブチルである、薬剤。
- 請求項4記載の薬剤であって、J又はJ1の一方がFである、薬剤。
- 請求項4記載の薬剤であって、Rはt−ブチルである、薬剤。
- 請求項1記載の化合物であって、部分
- 請求項2記載の薬剤であって、部分
- 請求項4記載の薬剤であって、部分
- 次の化学式を有する化合物。
- HCV感染を治療もしくは防止する、またはHCVの生物学的活性を減少させるための薬剤であって、請求項17記載の化合物を含む、薬剤。
- NS3セリンプロテアーゼ活性を阻害するための薬剤であって、請求項17記載の化合物を含む、薬剤。
- 請求項1記載の化合物であって、HCV感染を治療もしくは防止する、またはHCVの生物学的活性を減少させるための化合物。
- HCV感染を治療もしくは防止する、またはHCVの生物学的活性を減少させるための薬剤であって、前記薬剤は、請求項1に記載の化合物と、別の抗HCV剤との組合わせを含む、薬剤。
- 請求項1に記載の化合物であって、NS3セリンプロテアーゼ活性を阻害するために用いられる化合物。
- HCV感染を治療もしくは防止する、またはHCVの生物学的活性を減少させるための薬剤であって、前記薬剤は、請求項1に記載の化合物と、薬学的に好適な担体との組合せを含む、薬剤。
- HCV感染を治療もしくは防止する、またはHCVの生物学的活性を減少させるための薬剤であって、前記薬剤は、請求項1に記載の化合物と、別の抗HCV剤と、薬学的に好適な担体との組合せを含む、薬剤。
- NS3セリンプロテアーゼ活性を阻害するために用いられる薬剤であって、前記薬剤は、請求項1に記載の化合物と、薬学的に好適な担体との組合せを含む、薬剤。
- 請求項20記載の化合物であって、J又はJ1の一方がFである、化合物。
- 請求項20記載の化合物であって、Rはt−ブチルである、化合物。
- 請求項22記載の化合物であって、J又はJ1の一方がFである、薬剤。
- 請求項22記載の化合物であって、Rはt−ブチルである、薬剤。
- 請求項20記載の化合物であって、部分
- 請求項22記載の化合物であって、部分
- 請求項17記載の化合物であって、HCV感染を治療もしくは防止する、またはHCVの生物学的活性を減少させるために用いられる化合物。
- 請求項17記載の化合物であって、NS3セリンプロテアーゼ活性を阻害するために用いられる化合物。
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