JP5828765B2 - 抗cd27抗体 - Google Patents
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Description
(1)抗体のVHが配列番号58〜60で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVHであり、かつ抗体のVLが配列番号61〜63で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVLであり、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含む、CD27遺伝子によりコードされるポリペプチドの細胞外領域を認識して結合する、ヒト化抗体またはその抗体断片。
(2)ヒト化抗体のVHが、配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換する改変から選ばれる少なくとも1つの改変が導入されたアミノ酸配列を含み、かつヒト化抗体のVLが、配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、40番目のProをLeuに、58番目のValをIleに、85番目のThrをAlaに、および87番目のTyrをPheに置換する改変から選ばれる少なくとも1つの改変が導入されたアミノ酸配列を含む(1)のヒト化抗体またはその抗体断片。
(3)ヒト化抗体のVHが、配列番号96、105および107のいずれかのアミノ酸配列を含み、かつヒト化抗体のVLが、配列番号97で表されるアミノ酸配列を含む(1)のヒト化抗体またはその抗体断片。
(4)(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片をコードするDNA。
(5)(4)に記載のDNAを含有する組換え体ベクター。
(6)(5)に記載の組換え体ベクターを宿主細胞に導入して得られる形質転換株。
(7)(6)に記載の形質転換株を培地に培養し、培養物中に(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片を生成蓄積させ、該培養物から抗体または該抗体断片を採取することを特徴とする(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片の製造方法。
(8)(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片を用いる、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27の免疫学的検出または測定方法。
(9)(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片を含む、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27の検出試薬。
(10)(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片を含む、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患の診断薬。
(11)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患がIgA腎症である、(10)に記載の診断薬。
(12)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患が癌である、(10)に記載の診断薬。
(13)(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または抗体断片を有効成分として含有する、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患の治療薬。
(14)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患がIgA腎症である、(13)に記載の治療薬。
(15)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患が、癌である、(13)に記載の治療薬。
(16)(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片を用いて、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が発現した細胞を検出または測定することを含む、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患の診断方法。
(17)(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片を用いて、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27を検出または測定することを含む、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患の診断方法。
(18)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患がIgA腎症である、(16)または(17)に記載の診断方法。
(19)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患が癌である、(16)または(17)に記載の診断方法。
(20)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患の診断薬を製造するための、(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片の使用。
(21)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患の治療薬を製造するための、(1)〜(3)のいずれか1項に記載のヒト化抗体または該抗体断片の使用。
(22)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患がIgA腎症である、(20)または(21)に記載のヒト化抗体または該抗体断片の使用。
(23)ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27が関与する疾患が癌である、(20)または(21)に記載のヒト化抗体または該抗体断片の使用。
(1)抗体のVHが配列番号25で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLが配列番号35で表されるアミノ酸配列であるヒト型キメラ抗体
(2)抗体のVHが配列番号26で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLが配列番号36で表されるアミノ酸配列であるヒト型キメラ抗体
(3)抗体のVHが配列番号27で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLが配列番号37で表されるアミノ酸配列であるヒト型キメラ抗体
(4)抗体のVHが配列番号28で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLが配列番号38で表されるアミノ酸配列であるヒト型キメラ抗体
(5)抗体のVHが配列番号29で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLが配列番号39で表されるアミノ酸配列であるヒト型キメラ抗体
(1)抗体のVHが配列番号40〜42で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVHであり、かつ抗体のVLが配列番号43〜45で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVLであるヒト型キメラ抗体
(2)抗体のVHが配列番号46〜48で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVHであり、かつ抗体のVLが配列番号49〜51で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVLであるヒト型キメラ抗体
(3)抗体のVHが配列番号52〜54で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVHであり、かつ抗体のVLが配列番号55〜57で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むヒト型キメラ抗体
(4)抗体のVHが配列番号58〜60で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVHであり、かつ抗体のVLが配列番号61〜63で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVLであるヒト型キメラ抗体
(5)抗体のVHが配列番号64〜66で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVHであり、かつ抗体のVLが配列番号67〜69で表されるCDR1〜3のアミノ酸配列を含むVLであるヒト型キメラ抗体
(1)抗体のVHのCDR1〜3が配列番号40〜42で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLのCDR1〜3が配列番号43〜45で表されるアミノ酸配列であるヒト化抗体
(2)抗体のVHのCDR1〜3が配列番号46〜48で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLのCDR1〜3が配列番号49〜51で表されるアミノ酸配列であるヒト化抗体
(3)抗体のVHのCDR1〜3が配列番号52〜54で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLのCDR1〜3が配列番号55〜57で表されるアミノ酸配列であるヒト化抗体
(4)抗体のVHのCDR1〜3が配列番号58〜60で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLのCDR1〜3が配列番号61〜63で表されるアミノ酸配列であるヒト化抗体
(5)抗体のVHのCDR1〜3が配列番号64〜66で表されるアミノ酸配列であり、かつ抗体のVLのCDR1〜3が配列番号67〜69で表されるアミノ酸配列であるヒト化抗体
(a)配列番号96で表されるアミノ酸配列、または配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSer、48番目のVal、49番目のSer、77番目のAsn、93番目のVal、97番目のAlaおよび117番目のThrが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(b)配列番号97で表されるアミノ酸配列、または配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIle、40番目のPro、58番目のVal、85番目のThr、および87番目のTyrが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVL
(1)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のVal、49番目のSer、および97番目のAlaが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(2)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSer、および97番目のAlaが、他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含むVH
(1)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(13)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(14)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(15)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(16)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(17)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(18)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(19)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(20)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(21)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(13)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(14)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(15)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(16)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(17)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、77番目のAsnをGlyに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(18)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(19)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(20)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(21)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(22)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(23)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(24)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(25)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(26)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(27)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(28)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(29)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(30)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(31)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(32)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(33)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(34)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(35)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、および77番目のAsnをGlyに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、および49番目のSerをAlaに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、および77番目のAsnをGlyに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、および77番目のAsnをGlyに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、49番目のSerをAlaに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、77番目のAsnをGlyに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、77番目のAsnをGlyに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、77番目のAsnをGlyに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(13)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(14)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(15)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(16)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、および77番目のAsnをGlyに置換したアミノ酸配列
(17)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(18)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(19)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(20)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(21)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(22)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、77番目のAsnをGlyに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(23)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(24)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(25)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(26)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(27)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(28)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(29)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(30)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(31)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(32)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(33)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(34)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の77番目のAsnをGlyに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(35)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、および48番目のValをIleに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、および49番目のSerをAlaに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、および77番目のAsnをGlyに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、および49番目のSerをAlaに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、および77番目のAsnをGlyに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(11)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(12)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、および77番目のAsnをGlyに置換したアミノ酸配列
(13)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(14)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(15)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(16)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の77番目のAsnをGlyに、および93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(17)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の77番目のAsnをGlyに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(18)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の77番目のAsnをGlyに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(19)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の93番目のValをThrに、および97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(20)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の93番目のValをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(21)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の48番目のValをIleに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の49番目のSerをAlaに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の77番目のAsnをGlyに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の93番目のValをThrに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の97番目のAlaをThrに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号96で表されるアミノ酸配列中の117番目のThrをValに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の40番目のProをLeuに、58番目のValをIleに、85番目のThrをAlaに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、58番目のValをIleに、85番目のThrをAlaに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、40番目のProをLeuに、85番目のThrをAlaに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、40番目のProをLeuに、58番目のValをIleに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、40番目のProをLeuに、58番目のValをIleに、および85番目のThrをAlaに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、40番目のProをLeuに、および58番目のValをIleに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、40番目のProをLeuに、および85番目のThrをAlaに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、40番目のProをLeuに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、58番目のValをIleに、および85番目のThrをAlaに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、58番目のValをIleに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、85番目のThrをAlaに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の40番目のProをLeuに、58番目のValをIleに、および85番目のThrをAlaに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の40番目のProをLeuに、58番目のValをIleに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の58番目のValをIleに、85番目のThrをAlaに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、および40番目のProをLeuに置換したアミノ酸配列
(2)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、および58番目のValをIleに置換したアミノ酸配列
(3)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、および85番目のThrをAlaに置換したアミノ酸配列
(4)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(5)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の40番目のProをLeuに、および58番目のValをIleに置換したアミノ酸配列
(6)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の40番目のProをLeuに、および85番目のThrをAlaに置換したアミノ酸配列
(7)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の40番目のProをLeuに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(8)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の58番目のValをIleに、および85番目のThrをAlaに置換したアミノ酸配列
(9)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の58番目のValをIleに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(10)配列番号97で表されるアミノ酸配列中の85番目のThrをAlaに、および87番目のTyrをPheに置換したアミノ酸配列
(1)配列番号96で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のH鎖および配列番号97で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のL鎖の少なくとも一方を含むヒト化抗体
(2)配列番号101で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のH鎖および配列番号97で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のL鎖の少なくとも一方を含むヒト化抗体
(3)配列番号103で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のH鎖および配列番号97で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のL鎖の少なくとも一方を含むヒト化抗体
(4)配列番号105で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のH鎖および配列番号97で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のL鎖の少なくとも一方を含むヒト化抗体
(5)配列番号107で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のH鎖および配列番号97で示されるアミノ酸配列を含む可変領域のL鎖の少なくとも一方を含むヒト化抗体
A群:ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン、2−アミノブタン酸、メチオニン、O−メチルセリン、t−ブチルグリシン、t−ブチルアラニン、シクロヘキシルアラニン
B群:アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン酸、2−アミノアジピン酸、2−アミノスベリン酸
C群:アスパラギン、グルタミン
D群:リジン、アルギニン、オルニチン、2,4−ジアミノブタン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸
E群:プロリン、3−ヒドロキシプロリン、4−ヒドロキシプロリン
F群:セリン、スレオニン、ホモセリン
G群:フェニルアラニン、チロシン
(1)抗原の調製
下記に記載の方法により、CD27全長またはその部分長をコードするcDNAを含む発現ベクターを、O結合型糖鎖合成プロセスにおいて、ポリペプチド上のSer/Thrに結合したGalNAcにGalを付加する酵素、該酵素の活性に関与する蛋白質またはUDP−galactoseの輸送に関わるタンパク質などの活性が低下または欠損した酵母、昆虫細胞、動物細胞等に導入することにより、抗原となる糖鎖不全CD27もしくは糖鎖不全CD27を発現させた細胞を得ることができる。
3〜20週令のマウス、ラットまたはハムスターに上記のように調製した抗原を免疫して、その動物の脾臓、リンパ節、末梢血中の抗体産生細胞を採取する。また、免疫原性が低く上記の動物で充分な抗体価の上昇が認められない場合には、CD27ノックアウト動物を被免疫動物として用いる方法もある。
骨髄腫細胞としては、マウスから得られた株化細胞を使用する。例えば、8−アザグアニン耐性マウス(BALB/c由来)骨髄腫細胞株P3−X63Ag8−U1(P3−U1)[Current Topics in Microbiology and Immunology,18,1(1978)]、P3−NS1/1−Ag41(NS−1)[European J.Immunology,6,511(1976)]、−SP2/O−Ag14(SP−2)[Nature,276,269(1978)]、P3−X63−Ag8653(653)[J.Immunology,123,1548(1979)]、P3−X63−Ag8(X63)[Nature,256,495(1975)]などが用いられる。
前述した抗体産生細胞と骨髄腫細胞をMEM培地またはPBS(リン酸二ナトリウム1.83 g、リン酸一カリウム0.21g、食塩7.65g、蒸留水1リットル、pH7.2)でよく洗浄し、細胞数が、抗体産生細胞:骨髄腫細胞=5〜10:1になるよう混合し、遠心分離(1200 rpm、5分間)した後、上清を捨て、沈澱した細胞群をよくほぐした後、攪拌しながら、37℃で、ポリエチレングライコール−1000(PEG−1000)2g、MEM 2mLおよびジメチルスルホキシド 0.7mLの混液 0.2〜1mL/108 抗体産生細胞を加え、1〜2分間毎にMEM培地1〜2mLを数回加えた後、MEM培地を加えて全量が50mLになるようにする。
プリスタン処理[2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン(Pristane]0.5 mLを腹腔内投与し、2週間飼育する]した8〜10週令のマウスまたはヌードマウスに、(4)で得られた抗CD27モノクローナル抗体産生ハイブリドーマ細胞2×106〜5×107細胞/匹を腹腔内注射する。10〜21日でハイブリドーマは腹水癌化する。
抗原としては、本項(1)に記載の方法により、本発明において用いられるCD27ポリペプチドをコードするcDNAを含む発現ベクターを大腸菌、酵母、昆虫細胞、動物細胞等に導入して得た遺伝子導入細胞またはリコンビナントタンパク質、またはヒト組織から得た精製ポリペプチドまたは部分ペプチドを用いる。
遺伝子組換え抗体の作製例として、以下にヒト型キメラ抗体およびヒト化抗体の作製方法を示す。
遺伝子組換え抗体発現用ベクターとは、ヒト抗体のCHおよびCLをコードするDNAが組み込まれた動物細胞用発現ベクターであり、動物細胞用発現ベクターにヒト抗体のCHおよびCLをコードするDNAをそれぞれクローニングすることにより構築することができる。
非ヒト抗体のVH及びVLをコードするcDNAは以下の様にして取得することができる。
本項2の(1)に記載の遺伝子組換え抗体発現用ベクターのヒト抗体のCHまたはCLをコードするそれぞれの遺伝子の上流に、それぞれ非ヒト抗体のVHまたはVLをコードするcDNAをそれぞれクローニングし、ヒト型キメラ抗体発現ベクターを構築することができる。
ヒト化抗体のVHまたはVLをコードするcDNAは、以下の様にして構築することができる。まず、非ヒト抗体のVHまたはVLのCDRのアミノ酸配列を移植するヒト抗体のVHまたはVLのフレームワーク領域(以下、FRと表記する)のアミノ酸配列をそれぞれ選択する。選択するFRのアミノ酸配列としては、ヒト抗体由来のものであれば、いずれのものでもよい。
ヒト化抗体は、非ヒト抗体のVH及びVLのCDRのみをヒト抗体のVH及びVLのFRに移植しただけでは、その抗原結合活性は元の非ヒト抗体に比べて低下してしまうことが知られている[BIO/TECHNOLOGY,9,266(1991)]。
本項2の(1)に記載の遺伝子組換え抗体発現用ベクターのヒト抗体のCHまたはCLをコードするそれぞれの遺伝子の上流に、構築した遺伝子組換え抗体のVHまたはVLをコードするcDNAをそれぞれクローニングし、ヒト化抗体発現ベクターを構築することができる。
作製した多種類のヒト化抗体の抗原結合活性を効率的に評価するために、本項2の(3)及び(6)に記載の遺伝子組換え抗体発現ベクター、またはそれらを改変した発現ベクターを用いて遺伝子組換え抗体の一過性発現を行うことができる。発現ベクターを導入する宿主細胞としては、遺伝子組換え抗体を発現できる宿主細胞であれば、いかなる細胞でも用いることができる。
本項2の(3)及び(6)に記載の遺伝子組換え抗体発現ベクターを適当な宿主細胞に導入することにより遺伝子組換え抗体を安定に発現する形質転換株を得ることができる。
宿主細胞への発現ベクターの導入法としては、エレクトロポレーション法[日本国特開平2−257891号公報、Cytotechnology,3,133(1990)]等が挙げられる。
精製した本発明の抗体または抗体断片の反応特異性は、下記のようにして評価することができる。
正常型糖鎖を発現する細胞、およびO結合型糖鎖合成プロセスにおいて、ポリペプチド上のSer/Thrに結合したGalNAcにGalを付加する酵素、該酵素の活性に関与するタンパク質またはuridine 5’−diphospate−galactose(UDP−galactose)の輸送に関わるタンパク質などの活性が、低下または欠損した細胞株を宿主として、CD27コードする塩基配列(配列番号1)を発現させたCD27発現細胞をそれぞれ作製することができる。
本発明の抗体または該抗体断片を用いて糖鎖不全CD27または該ポリペプチドが発現した細胞を検出または定量することにより、糖鎖不全CD27が関連する疾患を診断することができる。
本発明の糖鎖不全CD27ポリペプチドを特異的に認識し、かつ該細胞外領域に結合するモノクローナル抗体またはその抗体断片は、糖鎖不全CD27ポリペプチドが関与する疾患の治療に用いることができる。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
(1)ヒトCD27遺伝子のクローニング
クロンテック社より購入したヒト末梢血由来cDNAライブラリーより、以下の手順でCD27をコードする遺伝子を単離した。1倍濃度のBD Advantage PCR緩衝液(クロンテック社製)および1倍濃度の添付dNTPを含む反応液にヒト末梢血単核球由来一本鎖cDNA 25ng、0.2μmol/L cd27fw(配列番号3)、0.2μmol/L cd27809B(配列番号4)および1倍濃度のAdvantage 2 PCR polymerase Mix(クローンテック社製)を用いて、合計50μLとし、PCR反応を行った。
次に以下に示すPCR反応を行うことによりC末端側に存在する膜貫通領域を除去したCD27をコードするcDNAの単離を行った。0.2mmol/L dNTPs、1mmol/L塩化マグネシウムを含む反応液に、1ngのpCR 2.1 CD27、1μmol/L CD27−A(配列番号5)、1μmol/L CD27−B(配列番号6)および2.5単位のKOD polymerase(東洋紡社製)を用いて、合計50μLとし、98℃ 15秒間、68℃ 30秒間のサイクルを25サイクルの条件でPCR反応を行った。
国際公開第97/10354号に記載の野生型ヒトIgG4サブクラスのC領域をコードするcDNAを有するプラスミドpBShCγ4を用いて、野生型ヒトIgG4サブクラスのC領域(ヒンジ領域)の108番目のSerがProに置換された変異型ヒトIgG4サブクラスのC領域を有するプラスミドpBShCγ4SPを構築した。本改変を行うことによりIgGヒンジ領域を介した2量体形成が安定化することが知られている(モレキュラー・イムノロジー、30,105,1993)。
以下に示すPCR反応を行うことにより、5’末端に制限酵素BamHIサイト、3’末端にSalI制限酵素を有するヒトIgG4FcをコードするDNA断片を増幅した。0.2mmol/L dNTPs、1mmol/L塩化マグネシウムを含む反応液に上記(3)で構築したpBShCγ4SP 25 ng、1μmol/L g4A(配列番号9)、1μmol/L g4B(配列番号10)および2.5単位のKOD polymerase(東洋紡社製)を用いて、合計50μLとし、PCR反応を行った。
国際公開第97/10354号に記載されているヒト化抗体発現ベクターpKANTEX93を制限酵素XhoI(タカラバイオ社製)および制限酵素SalI(タカラバイオ社製)で消化後、0.8%アガロースゲル電気泳動で分離後、Gel Extraction Kit(キアゲン社製)を用いて約9.8 kbpのプラスミド断片を回収した。回収したDNA断片の5’および3’末端をDNA Ligation Kit(タカラバイオ社製)を用いて連結し、得られた組換えプラスミドDNAを用いて大腸菌DH5α株(東洋紡績社製)を形質転換した。
上記(2)で作製したpCR 2.1 CD27axbを、NotIおよびBamHIを用いて消化することにより得られる、約600bpの断片、および上記(3)で作製したpCRIgG4FcBamHISalIをBamHIおよびSalI消化して得られる約700 bpのDNA断片を、上記(5)で得られたpKANTEX XhoI/SalIをNotIおよびSalI消化して得られる約8.8kbpのDNA断片に連結することにより、CD27−Fcを発現するためのプラスミドpKANTEX CD27IgG4Fcを得た(図6)。
CHO/DG44細胞(Somatic Cell and Molecular Genetics,12,555(1986)、以下、DG44と記す)またはLec8細胞へのCD27−Fc発現プラスミドpKANTEX CD27IgG4Fcの導入は、エレクトロポレーション法[サイトテクノロジー, 3, 133(1990)]に準じて、以下の手順で行った。
(7)で培養を行った培養上清を、3000rpm、4℃の条件で10分間の遠心分離を行い、上清を回収した後、0.22μm孔径PES Membrane(旭テクノグラス社製)を用いて上清を濾過した。0.8cm径のカラムにMab Select(Amersham Pharmacia Biotech社製) 0.5mLを充填し、精製水 3.0mLおよび0.2M ホウ酸−0.15M NaCl緩衝液(pH7.5)(以下、ホウ酸バッファーと記す)3.0mLを順次通塔した。
上記(8)で精製したCD27−FcをPBSで10倍に希釈した溶液16μLに、5倍濃度のSDSサンプルバッファー 4μLを添加した後、90℃、5分間処理したものをSDS−PAGEに供した。電気泳動は5−20% SDS−ポリアクリルアミドゲルe−PAGEL(ATTO社製,Cat.No.E−T520L)を使用し、ATTOラピダス・ミニスラブ電気泳動槽で20mA/枚の電流で、90分間電気泳動した。
細胞膜上にCD27を発現するCHO細胞の造成
(1)CD27発現プラスミドpKANTEX CD27の構築
実施例1で作製したpCR 2.1 CD27より、遺伝子発現に不要なcDNA部分を除去したcDNA断片を、以下に示すPCR反応により作製した。
上記(1)で作製したCD27発現プラスミドpKANTEX CD27を、Lec8細胞およびCHO/DG44細胞に、遺伝子導入することにより、CD27を発現するLec8細胞およびDG44細胞の樹立を行った。導入するプラスミドとしてpKANTEXCD27を用いる以外は実施例1に記載の方法で実施した。
(2)で作製したCD27発現細胞のCD27発現を確認するため、フローサイトメーター(FCM)を用いて、下記のように解析を行った。
ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27に対するモノクローナル抗体(以下、抗糖鎖不全CD27モノクローナル抗体と記す)の作製
(1)免疫原の調製
実施例1で得られたLec8株生産CD27−Fc 50μgを、水酸化アルミニウムアジュバント(Antibodies− A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,p99、1988)2mgおよび百日咳ワクチン(千葉県血清研究所製)1×109細胞とともに、4週令雌SDラット3匹に投与した。
バインディングELISAに用いる抗原には、実施例1で得られたLec8株生産CD27−FcおよびDG44細胞生産CD27−Fcをそれぞれ用いた。96ウェルのELISA用プレート(グライナー社)に、上記のCD27−Fcタンパク質を5μg/mL、50μL/ウェルで分注し、4℃で一晩放置して吸着させた。
実施例2で作製したCD27/Lec8−4およびCD27/DG44−8をアッセイ用細胞として用いた。50nM MTX および500ng/mL G418を添加した継代用培地で継代したCD27/Lec8−4およびCD27/DG44−8を0.05% Trypsin溶液(Invitrogen社製)で剥離し、ABI8200用黒色96ウェルプレートに1×104個/100μL Medium/ウェルで播種し、1晩培養した。
実施例2で作製したCD27/Lec8−4およびCD27/DG44−8をアッセイ用細胞として用いた。50nM MTXおよび500μg/mL G418を添加したHT−培地を用いて継代したCD27/Lec8−4およびCD27/DG44−8を、0.02% EDTA溶液(ナカライテスク社製)を用いて剥離した後、各細胞をPBSで洗浄した。
8−アザグアニン耐性マウス骨髄腫細胞株P3X63Ag8U.1(P3−U1:ATCCより購入)を正常培地(10% FCS RPMI培地)で培養し、細胞融合時に2×107個以上の細胞を確保し、細胞融合に親株として供した。
上記(1)で得られたマウス脾臓細胞と上記(5)で得られた骨髄腫細胞とを、10:1になるよう混合し、遠心分離(250×g,5分間)した。得られた沈澱画分の細胞群をよくほぐした後、攪拌しながら、37℃で、ポリエチレングリコール−1000(PEG−1000)1g、MEM培地1mLおよびジメチルスルホキシド0.35mLの混液を、108個のマウス脾臓細胞あたり0.5mL加え、該懸濁液に1〜2分間毎にMEM培地1mLを数回加えた後、更にMEM培地を加えて全量が50mLになるようにした。
プリスタン処理した7週令ヌード雌マウス(ICR)に上記(6)で得られたハイブリドーマ株を5〜20×106細胞/匹を腹腔内注射した。10〜21日後、ハイブリドーマが腹水癌化することにより腹水のたまったマウスから、腹水を採取(1〜8mL/匹)した。該腹水を、シリンジフィルター(孔径5μm)を用いてろ過し、固形分を除去した。
抗糖鎖不全CD27特異的モノクローナル抗体の反応性の検討
下記に示す競合ELISA系を用いて、抗糖鎖不全CD27モノクローナル抗体KM4030およびKM4031の反応特異性の検討を行った。実施例1で得られたLec8株生産CD27−Fcを、5μg/mLの濃度で、96ウェルのELISAプレート(グライナー社製)に、50μL/ウェルで分注し、4℃で一晩放置して吸着させた。
抗糖鎖不全CD27モノクローナル抗体の可変領域をコードするcDNAの単離、解析
(1)抗糖鎖不全CD27モノクローナル抗体産生ハイブリドーマ細胞からのmRNAの調製
実施例3で取得した各ハイブリドーマKM4026、KM4027、KM4028、KM4030およびKM4031それぞれ、5×107〜1×108個の細胞より、RNAeasy Mini kit(QIAGEN社製)およびOligotexTM−dT30<Super>mRNA Purification Kit(TaKaRa社製)を用いて、それぞれ添付の使用説明書に従い、各抗糖鎖不全CD27モノクローナル抗体のmRNAを調製した。
実施例5(1)で取得したモノクローナル抗体のmRNAから、BD SMART RACE cDNA Amplification Kit(BD Biosciences社製)を用いて、添付の使用説明書に従ってcDNAを取得した。
実施例5(2)で得られたプラスミドに含まれる、抗糖鎖不全CD27モノクローナル抗体KM4026、KM4027、KM4028、KM4030およびKM4031のVHの全塩基配列を配列番号20から配列番号24に、該配列から推定されるシグナル配列を含んだVHの全アミノ酸配列を配列番号25から配列番号29に、またVLの全塩基配列を配列番号30から配列番号34に、該配列から推定されるシグナル配列を含んだVLの全アミノ酸配列を配列番号35から配列番号39にそれぞれ示した。
抗糖鎖不全CD27キメラ抗体の作製
(1)抗糖鎖不全CD27キメラ抗体発現ベクターの構築
本発明で作製するキメラ抗体は、実施例5(3)で得られた抗CD27ラットモノクローナル抗体の重鎖および軽鎖の可変領域に、US97/10354に開示されているヒトIgG1の重鎖定常領域およびヒトκの軽鎖定常領域をそれぞれ連結したキメラ抗体である。
上記(1)で得られた抗糖鎖不全CD27キメラ抗体発現ベクターを用いて抗糖鎖不全CD27キメラ抗体の動物細胞での発現を、常法[Antibody Engineering,A Practical Guide,W.H.Freeman and Company(1992)]により行い、抗糖鎖不全CD27キメラ抗体(キメラ型KM4026、キメラ型KM4028、キメラ型KM4030およびキメラ型KM4031)を産生する形質転換株を取得した。
上記(2)で得られた形質転換株キメラ型KM4026、キメラ型KM4028、キメラ型KM4030およびキメラ型KM4031を、通常の培養法で培養した後、細胞懸濁液を回収し、3000rpm、4℃の条件で20分間の遠心分離を行い、培養上清を回収した後、0.22μm孔径Millex GVフィルターを通して濾過滅菌した。
国際公開第2002/31140号に記載の方法に従い、各抗糖鎖不全CD27キメラ抗体のFc領域のN結合複合型糖鎖の還元末端に存在するN−アセチルグルコサミンの6位にフコースの1位がα結合していない糖鎖の割合を調べた。結果を表2に示す。
抗糖鎖不全CD27キメラ抗体の活性評価
以下の(1)から(3)では、実施例6で得られた抗糖鎖不全CD27キメラ抗体キメラ型KM4026、キメラ型KM4028、キメラ型KM4030およびキメラ型KM4031の活性評価を行った。
(1)ビアコアによる抗糖鎖不全CD27キメラ抗体のヒト糖鎖不全CD27−Fcへの結合活性評価
抗糖鎖不全CD27キメラ抗体キメラ型KM4026、キメラ型KM4028およびキメラ型KM4030のヒト糖鎖不全CD27−Fcに対する結合活性を反応速度論的に解析するため、表面プラズモン共鳴法(SPR法)を用いて結合活性測定を行った。以下の操作は全てBiacore T100(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を用いて行った。
実施例2と同様の方法で作製したCD27/DG44−4細胞、CD27/Lec8−4細胞およびLec8細胞をアッセイ用細胞として用いた。500μg/mL G418添加HT−培地を用いて継代したCD27/DG44−4および50nmol/L MTX および500μg/mL G418添加HT−培地を用いて継代したCD27/Lec8−4を、0.02% EDTA溶液を用いて剥離した後、各細胞をPBSで洗浄した。
実施例2で作製したCD27/Lec8−4細胞に対する抗糖鎖不全CD27キメラ抗体キメラ型KM4026、キメラ型KM4028、キメラ型KM4030およびキメラ型KM4031のADCC活性を、以下に示す方法に従って測定した。
50nmol/L MTX および500μg/mL G418添加HT−培地を用いて継代したCD27/Lec8−4細胞を、0.02% EDTA溶液を用いて剥離した後、PBSで洗浄し、5%透析済みウシ胎児血清(dFBS)(インビトロジェン社製)を含むフェノールレッド不含有RPMI1640培地(インビトロジェン社製)(以下、ADCC用培地と記す)で洗浄し、同培地で至適濃度に調製して標的細胞懸濁液とした。
末梢血単核球(Peripheral blood mononuclear cell:PBMC)は、健常人末梢血から以下に示した方法により分離した。ヘパリンナトリウム注N「シミズ」(清水製薬社製)を0.5mL加えたシリンジを用いて、健常人から健常人末梢血50mLを採血した。
LDH−Cytotoxic Test Wako(Wako社製)を用い、付属の説明書に従い以下の手順で測定した。
ADCC活性(%)={([検体の吸光度]−[標的細胞自然遊離の吸光度]−[エフェクター細胞自然遊離の吸光度])/([標的細胞全遊離の吸光度]−[標的細胞自然遊離の吸光度])}×100
実施例2で作製したCD27/Lec8−4細胞に対する抗糖鎖不全CD27キメラ抗体キメラ型KM4026、キメラ型KM4028、キメラ型KM4030およびキメラ型KM4031のCDC活性を、以下に示す方法に従って測定した。
CDC活性(細胞傷害活性[%])={1−(反応ウェルの吸光度−100%Lysisウェルの吸光度)/(0%Lysisウェルの吸光度−100%Lysisウェルの吸光度)}×100
その結果、本発明で取得した抗糖鎖不全CD27キメラ抗体キメラ型KM4026、キメラ型KM4028、キメラ型KM4030およびキメラ型KM4031は、いずれもCDC活性を示した。
細胞膜上にカニクイザルCD27を発現するCHO細胞の造成
(1)カニクイザルCD27遺伝子のクローニング
カニクイザル末梢血由来RNAより、以下の手順でCD27をコードする遺伝子を単離した。カニクイザル末梢血よりTrizol(インビトロジェン社製)を用いて単離したRNAを鋳型として3.3μg使用し、SuperScriptIIIfirst strandキット(インビトロジェン社製)に添付されたオリゴdTを1μL、dNTP Mixを1μL含む、全量5μLから成る溶液を調製した。
C末端にHisタグを付加したカニクイザルCD27発現ベクターpKANTEX mfCD27Hisを以下の方法にて作製した。
上記(2)で作製したカニクイザルCD27発現プラスミドpKANTEX mfCD27HisをLec8細胞およびCHO/DG44細胞に遺伝子導入することにより、カニクイザルCD27を発現するLec8細胞およびDG44細胞の樹立を行った。
抗糖鎖不全CD27キメラ抗体のサルCD27蛋白質への交差反応性評価
実施例8で作製したカニクイザルCD27/DG44細胞、カニクイザルCD27/Lec8細胞をアッセイ用細胞として用いた。
抗糖鎖不全CD27キメラ抗体キメラ型KM4026、キメラ型KM4028、キメラ型KM4030およびキメラ型KM4031のカニクイザルCD27発現細胞に対する結合活性を、以下の方法に従って測定した。
500μg/mL G418添加HT−培地を用いて継代したカニクイザルCD27/Lec8細胞を、0.02% EDTA溶液を用いて剥離した後、PBSで洗浄した後、ADCC用培地で洗浄して同培地で至適濃度に調製して標的細胞懸濁液とした。また、エフェクター細胞懸濁液の調製およびADCC活性の測定は、実施例7と同様の方法で行った。図26に結果を示す。
ヒト化抗体の作製
(1)抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体のVHおよびVLのアミノ酸配列の設計
抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体のVHのアミノ酸配列を以下のようにして設計した。
初めに、配列番号58,59および60でそれぞれ表される抗糖鎖不全CD27ラットモノクローナル抗体KM4030VHのCDR1〜3のアミノ酸配列を移植するためのヒト抗体のVHのFRのアミノ酸配列を選択した。
抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体の可変領域のアミノ酸配列をコードするDNAは、抗糖鎖不全CD27ラットモノクローナル抗体KM4030のVHまたはVLのアミノ酸配列をコードするDNAで用いられているコドンを利用し、アミノ酸改変を行う場合は、哺乳動物細胞で高頻度で使用されるコドンを用いて、作製した。
本実施例(1)で設計した配列番号98、104および106に表される抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体のVHのアミノ酸配列HV0、HV5およびHV7をコードするcDNAを全合成にて作製した。
本実施例(1)で設計した配列番号99に表される抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体のVLのアミノ酸配列LV0をコードするcDNAを全合成にて作製した。
国際公開第97/10354号に記載のヒト化抗体発現用ベクターpKANTEX93の適当な位置に本実施例(2)および(3)で得られたHV0、HV5、HV7のいずれかをコードするcDNA、およびLV0をコードするcDNAを挿入し、各種抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体発現ベクターを構築した。
抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体の動物細胞を用いた安定発現および培養上清からの抗体の精製は、実施例6(2)および(3)に記載の方法と同様にして行った。
抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体の活性評価
以下(1)から(5)では、実施例6で得られた抗糖鎖不全CD27キメラ抗体KM4030、および実施例10で得られた抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体HV0LV0、HV5LV0およびHV7LV0の活性評価を行った。
抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体のヒト糖鎖不全CD27に対する結合活性を反応速度論的に解析するため、BIACORE T100(BIACORE社製)を用いて実施例7(1)と同様にして測定した。
抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体の反応性特異性について実施例7(2)と同様に測定した。細胞株は、実施例2と同様の方法で作製した抗原発現量がほぼ同程度のCD27/DG44−4細胞およびCD27/Lec8−M19細胞をアッセイ細胞として使用した。
抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体HV0LV0、HV5LV0およびHV7LV0のADCC活性を、実施例7(3)と同様に測定した。ターゲット細胞は、実施例2と同様の方法で作製したCD27/DG44−4細胞およびCD27/Lec8−M19細胞を使用した。また、エフェクター細胞(E)と標的細胞(T)との比は12.5:1で実験を行った。その結果を図31に示す。
抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体HV0LV0、HV5LV0およびHV7LV0のCDC活性を、実施例7(4)と同様の方法で測定した。抗体は、最終濃度が100μg/mLとなるように調製した。その結果を図32に示す。
蛍光細胞染色法(フローサイトメーター解析)による抗糖鎖不全CD27ヒト化抗体HV0LV0、HV5LV0およびHV7LV0のカニクイザルCD27発現細胞に対する結合活性を、実施例9(1)と同様に測定した。カニクイザルCD27発現細胞には、実施例8で作製したカニクイザルCD27/DG44細胞、カニクイザルCD27/Lec8細胞を用いた。その結果を図33(A)および図33(B)に示す。
配列番号2−ヒトCD27 アミノ酸配列
配列番号3−人工配列の記載:CD27フォワードプライマー
配列番号4−人工配列の記載:CD27809B
配列番号5−人工配列の記載:CD27−Aプライマー
配列番号6−人工配列の記載:CD27−Bプライマー
配列番号7−人工配列の記載:プライマー1
配列番号8−人工配列の記載:プライマー2
配列番号9−人工配列の記載:g4Aプライマー
配列番号10−人工配列の記載:g4Bプライマー
配列番号11−人工配列の記載:CD27−Fcタンパク質 塩基配列
配列番号12−人工配列の記載:CD27−Fcタンパク質アミノ酸配列
配列番号13−人工配列の記載:CD27−Cプライマー
配列番号14−人工配列の記載:ラットIgG1に特異的なプライマー
配列番号15−人工配列の記載:ラットIgG2aに特異的なプライマー
配列番号16−人工配列の記載:ラットIgG2bに特異的なプライマー
配列番号17−人工配列の記載:ラットCH1特異的なプライマー
配列番号18−人工配列の記載:ラットIg(κ)特異的プライマー1
配列番号19−人工配列の記載:ラットIg(κ)特異的プライマー2
配列番号20−KM4026 VH 塩基配列
配列番号21−KM4027 VH 塩基配列
配列番号22−KM4028 VH 塩基配列
配列番号23−KM4030 VH 塩基配列
配列番号24−KM4031 VH 塩基配列
配列番号25−KM4026 VH アミノ酸配列
配列番号26−KM4027 VH アミノ酸配列
配列番号27−KM4028 VH アミノ酸配列
配列番号28−KM4030 VH アミノ酸配列
配列番号29−KM4031 VH アミノ酸配列
配列番号30−KM4026 VL 塩基配列
配列番号31−KM4027 VL 塩基配列
配列番号32−KM4028 VL 塩基配列
配列番号33−KM4030 VL 塩基配列
配列番号34−KM4031 VL 塩基配列
配列番号35−KM4026 VL アミノ酸配列
配列番号36−KM4027 VL アミノ酸配列
配列番号37−KM4028 VL アミノ酸配列
配列番号38−KM4030 VL アミノ酸配列
配列番号39−KM4031 VL アミノ酸配列
配列番号40−KM4026 VH CDR1
配列番号41−KM4026 VH CDR2
配列番号42−KM4026 VH CDR3
配列番号43−KM4026 VL CDR1
配列番号44−KM4026 VL CDR2
配列番号45−KM4026 VL CDR3
配列番号46−KM4027 VH CDR1
配列番号47−KM4027 VH CDR2
配列番号48−KM4027 VH CDR3
配列番号49−KM4027 VL CDR1
配列番号50−KM4027 VL CDR2
配列番号51−KM4027 VL CDR3
配列番号52−KM4028 VH CDR1
配列番号53−KM4028 VH CDR2
配列番号54−KM4028 VH CDR3
配列番号55−KM4028 VL CDR1
配列番号56−KM4028 VL CDR2
配列番号57−KM4028 VL CDR3
配列番号58−KM4030 VH CDR1
配列番号59−KM4030 VH CDR2
配列番号60−KM4030 VH CDR3
配列番号61−KM4030 VL CDR1
配列番号62−KM4030 VL CDR2
配列番号63−KM4030 VL CDR3
配列番号64−KM4031 VH CDR1
配列番号65−KM4031 VH CDR2
配列番号66−KM4030 VH CDR3
配列番号67−KM4031 VL CDR1
配列番号68−KM4031 VL CDR2
配列番号69−KM4031 VL CDR3
配列番号70−人工配列の記載:KM4026 VL キメラ プライマー1
配列番号71−人工配列の記載:KM4026 VL キメラ プライマー2
配列番号72−人工配列の記載:KM4026 VH キメラ プライマー1
配列番号73−人工配列の記載:KM4026 VH キメラ プライマー2
配列番号74−人工配列の記載:KM4027 VL キメラ プライマー1
配列番号75−人工配列の記載:KM4027 VL キメラ プライマー2
配列番号76−人工配列の記載:KM4027 VH キメラ プライマー1
配列番号77−人工配列の記載:KM4027 VH キメラ プライマー2
配列番号78−人工配列の記載:KM4028 VL キメラ プライマー1
配列番号79−人工配列の記載:KM4028 VL キメラ プライマー2
配列番号80−人工配列の記載:KM4028 VH キメラ プライマー1
配列番号81−人工配列の記載:KM4028 VH キメラ プライマー2
配列番号82−人工配列の記載:KM4030 VL キメラ プライマー1
配列番号83−人工配列の記載:KM4030 VL キメラ プライマー2
配列番号84−人工配列の記載:KM4030 VH キメラ プライマー1
配列番号85−人工配列の記載:KM4030 VH キメラ プライマー2
配列番号86−人工配列の記載:KM4031 VL キメラ プライマー1
配列番号87−人工配列の記載:KM4031 VL キメラ プライマー2
配列番号88−人工配列の記載:KM4031 VH キメラ プライマー1
配列番号89−人工配列の記載:KM4031 VH キメラ プライマー2
配列番号90−人工配列の記載:プライマー mfCD27_5UTR
配列番号91−人工配列の記載:プライマー mfCD27_3UTR
配列番号92−カニクイザルCD27 cDNA配列
配列番号93−人工配列の記載:プライマー mfCD27toKAN_5
配列番号94−人工配列の記載:プライマー mfCD27HisKAN_3
配列番号95−人工配列の記載:Hisタグ付きカニクイザルCD27 cDNA配列
配列番号96−人工配列の記載:KM4030 HV0 アミノ酸配列
配列番号97−人工配列の記載:KM4030 LV0 アミノ酸配列
配列番号98−人工配列の記載:KM4030 HV0 塩基配列
配列番号99−人工配列の記載:KM4030 LV0 塩基配列
配列番号100−人工配列の記載:KM4030 HV2 塩基配列
配列番号101−人工配列の記載:KM4030 HV2 アミノ酸配列
配列番号102−人工配列の記載:KM4030 HV3 塩基配列
配列番号103−人工配列の記載:KM4030 HV3 アミノ酸配列
配列番号104−人工配列の記載:KM4030 HV5 塩基配列
配列番号105−人工配列の記載:KM4030 HV5 アミノ酸配列
配列番号106−人工配列の記載:KM4030 HV7 塩基配列
配列番号107−人工配列の記載:KM4030 HV7 アミノ酸配列
Claims (16)
- 抗体のVHが、配列番号96で表されるアミノ酸配列中の30番目のSerをAsnに、48番目のValをIleに、49番目のSerをAlaに、77番目のAsnをGlyに、93番目のValをThrに、97番目のAlaをThrに、および117番目のThrをValに置換する改変から選ばれる少なくとも1つの改変が導入されたアミノ酸配列を含むVHであり、かつ抗体のVLが、配列番号97で表されるアミノ酸配列中の21番目のIleをLeuに、40番目のProをLeuに、58番目のValをIleに、85番目のThrをAlaに、および87番目のTyrをPheに置換する改変から選ばれる少なくとも1つの改変が導入されたアミノ酸配列を含むVLであり、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含む、CD27遺伝子によりコードされるポリペプチドの細胞外領域を認識して結合する、ヒト化抗体またはその抗体断片。
- 抗体のVHが、配列番号96、105および107のいずれか1のアミノ酸配列を含むVHであり、かつ抗体のVLが、配列番号97で表されるアミノ酸配列を含むVLであり、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含む、CD27遺伝子によりコードされるポリペプチドの細胞外領域を認識して結合する、ヒト化抗体またはその抗体断片。
- 請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片をコードするDNA。
- 請求項3に記載のDNAを含有する組換え体ベクター。
- 請求項4に記載の組換え体ベクターを宿主細胞に導入して得られる形質転換株。
- 請求項5に記載の形質転換株を培地に培養し、培養物中に請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片を生成蓄積させ、該培養物から抗体または該抗体断片を採取することを特徴とする請求項1または2に記載の抗体または該抗体断片の製造方法。
- 請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片を用いる、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27の免疫学的検出または測定方法。
- 請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片を含む、ガラクトースが結合していないO結合型糖鎖を含むCD27の検出試薬。
- 請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片を含む、IgA腎症の診断薬。
- 請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片を含む、癌の診断薬。
- 請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片を有効成分として含有する、IgA腎症の治療薬。
- 請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片を有効成分として含有する、癌の治療薬。
- IgA腎症の診断薬を製造するための、請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片の使用。
- 癌の診断薬を製造するための、請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片の使用。
- IgA腎症の治療薬を製造するための、請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片の使用。
- 癌の治療薬を製造するための、請求項1または2に記載のヒト化抗体または該抗体断片の使用。
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