JP5801324B2 - 緑内障及び高眼圧症の治療のためのシチコリン - Google Patents
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Description
・シチコリンに関して現在知られている製剤と比較して投与が容易であること;
・治療標的である網膜及び視神経に到達させるために低い濃度の活性成分しか必要としないこと(共に、作用部位に直接に到達するため、特に、この方法によって、活性成分の大部分が代謝されそれによって顕著に薬理活性が低下する肝臓及び腎臓フィルターを避けられるため)。
・本発明のさらなる利点は、1日に活性成分を複数回投与できることであり、それによって、活性成分を網膜レベルに高い数値で到達させることができるばかりでなく、そこに容易に維持することもでき、その数値はまた、今日用いられている投与経路では達成することが不可能であることで示される。実際、筋肉内経路では、1日の間に反復注射によって長期持続性治療を行うことは考えられないことは容易に理解できることであるし、経口経路では、患者のコンプライアンスの問題以外にも、長期治療による消化管合併症の恐れに関連する問題がある。
本発明によれば、シチコリン(シチジン−5’−ジホスホコリン)−購入するか、又は公知技術に記載されているプロトコル、例えばKyowaの製造プロトコル(Drug Master File シチコリン Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)などによって製造する−が、緑内障及び/又は高眼圧症を患っている患者の眼表面に投与される。
以下の濃度で成分を適当量の水に溶解した:リン酸二水素ナトリウム・1水和物(0.01%)、リン酸水素二ナトリウム・12水和物(0.1%)、塩化ナトリウム(0.7%)、ヒアルロン酸(0.2%)、精製水(適当量、100%にする)。各成分を、前の成分の溶解後に加え、次いで、シチコリンを1%加えた。70℃に加熱した少量の蒸留水にBAK(塩化ベンザルコニウム)を0.01%溶解し、この溶液を、前もって調製した溶液に加えた。自然pHを調節した。このpHは所望の数値内、すなわち7.0〜7.2で安定した。次いでこの溶液を所定の量にした。
以下の濃度で成分を適当量の水に溶解した:リン酸二水素ナトリウム・1水和物(0.01%)、リン酸水素二ナトリウム・12水和物(0.1%)、塩化ナトリウム(0.65%)、ヒアルロン酸(0.2%)、精製水(適当量、100%にする)。各成分を、前の成分の溶解後に加え、次いで、シチコリンを2%加えた。70℃に加熱した少量の蒸留水にBAK(塩化ベンザルコニウム)を0.01%溶解し、この溶液を、前もって調製した溶液に加えた。自然pHを調節した。このpHは所望の数値内、すなわち7.0〜7.2で安定した。次いでこの溶液を所定の量にした。
マウスへのシチコリン投与
以下のように分割したCD−1系マウス5匹(各マウスの体重:約30g)に関して本実験を行った:
a)シチコリンを1%含む、例1の記載に従って製造した点眼剤でマウス2匹を処置した。
b)シチコリンを2%含む、例2の記載に従って製造した点眼剤でマウス2匹を処置した。
c)1匹を無処置対照マウスとした。
各マウスの右眼を、1日2回、3日間、点眼液2滴で処置した。
4日目に、動物を屠殺後、その動物の眼を採取し、生理学的溶液ですすぎ、次いで氷冷保存した:
群a):マウス1:全RE(RE=右眼)/PBS(リン酸緩衝液)溶液;全LE(LE=左眼)/PBS溶液;マウス2:RE/懸濁液(PBS1,5mLで洗浄);LE/懸濁液(PBS1,5mLで洗浄)。
群b):マウス1:全RE/PBS溶液;全LE/PBS溶液;マウス2:RE/懸濁液(PBS1,5mLで洗浄);LE/懸濁液(PBS1.5mLで洗浄)。
群c)全RE/PBS溶液;全LE/PBS溶液。
実験室では、懸濁液は、過度の希釈を要するため分析には役に立たないと考えられたため、次のとおりに全眼のみを用いた:
・100μL SGEタイプシリンジで目の硝子体液を吸出し、蒸留水20μLで希釈した;
・希釈した目の硝子体液を遠心分離した;
・採取した上清に水50%/メタノール50%溶液50μLを加えた;
・ボルテックスを行った;
次いで、このように調製した試料を液体クロマトグラフィー及び質量分析法(LC−MS/MS)によって分析した。
試料を質量分析法(LC−MS/MS)によって分析し、以下の結果を得た:
試料1)シチコリン2%で処置したマウスのRE=分子が認識できる(図1)
試料2)シチコリン2%で処置したマウスのLE=分子が認識できる(図2)
試料3)シチコリン1%で処置したマウスのRE=分子が認識できる(図3)
試料4)シチコリン1%で処置したマウスのLE=分子が認識できない(図4)
試料5)対照LE(REは失った)=分子が認識できない(図5)。
HPLCプロフィールにおけるシチコリン−マッチングピークの同定は、質量分析法を用い、得られたHPLCプロフィール(図1〜5)と標準シチコリン試料を用いて得られたものとを比較することによって行った。
得られた結果:
・用いた4つの条件のすべてにおいて、シグナルが常に同じ時間に存在するため、この機械はこの分子を高い精度で測定している;
・汚染を防ぐために、試料の間で常にブランクの測定を行った;
・1%と2%の濃度の間で、全身吸収に関して差異があり、左眼においては認識できなかったため、低い方の濃度ではより低い。
・溶液で組織に塗布された分子は目の硝子体液に到達する。
慢性単性緑内障を患っており、眼圧低下療法を行っている患者に局所経眼経路により投与したシチコリンベース組成物の作用を評価した。これらの患者において、標準的な眼圧低下療法に、点眼1回を1日3回、少なくとも1ヶ月という用法・用量で例2に記載の点眼剤におけるシチコリンベース組成物を加えた。眼圧は何ら変化しなかったにもかかわらず、治療わずか1ヶ月後に、治療を受けたすべての患者において視野の著明改善が見られた。特に、治療を受けた3例のすべてにおいて著明改善が見られたが、これは感度スケール(グレースケール、図6〜11参照)の視野測定、平均偏差(MD)及びパターン標準偏差(PSD)(表1及び図12〜17参照)の結果から明らかである。これらのパラメータの定義及び解釈は当業者に公知である。
眼圧の変化は認められなかったので、視野の顕著な変化は、視神経に対するシチコリンの直接作用によるものと考えられる。このデータは、全身経路よりも40倍高い1回量でこの薬物が投与されたときに観察されたもので、点眼剤による局所投与ではこれまで認められたことのないデータである。要約すれば、これらの患者における点眼剤によるシチコリンの投与は、緑内障を患っている患者の視野を改善し、このような臨床上の有用性は、視神経円板に対するその作用に起因するということことができる。この作用は、IM投与、IV投与及び経口投与に関して文献中に見られる1回量/効果比を著しく超えるものであり、その効果はより迅速である。
1. Grieb P. et al, Pharmacodynamics of citicoline relevant to the treatment of glaucoma. J Neurosci Res 2002;67:143−148
2. Burgoyne FC et al, The optic nerve head as a biomechanical structure: a new paradigm for understanding the role of IOP−related stress and strain in the pathophysiology of glaucomatous optic nerve head damage. Prog Retin Eye Res 2005;24(1):39−73
3. Citicoline, monograph Altern Med Rev 2008;13(1):50−57
4. Oshitari T, Fujimoto N, Adachi−Usami E., Citicoline has a protective effect on damaged retinal ganglion cells in mouse culture retina. Neuroreport 2002;13(16):2109−2111
5. Pecori Giraldi J et al, Therapeutic value of citicoline in the treatment of glaucoma (computerized and automated perimetric investigation). Intern Ophth 1989;13:109−112
6. Parisi V et al, Cytidine−5’−diphosphocholine (citicoline) improve retinal and cortical responses in patients with glaucoma. Ophth 1999;106:1126−1134
7. Rejadak R et al, Oral citicoline treatment improve visual pathway function in glaucoma. Med Sci Monit 2003;9(3):P124−28
8. Parisi V, Electrophysiological assessment of glaucomatous visual dysfunction during treatment with cytidine−5’−diphosphocholine (citicoline): a study of 8 years of follow−up.
9. Parisi V et al, Evidence of the neuroprotective role of citicoline in glaucoma patients. Prog in Brain Res 2008;173:541−54
10. Rejadak R, Citicoline treatment increases retinal dopamine content in rabbits. Ophthalmic Res 2002;34:146−49
11. Chan KC et al, Proton magnetic resonance spectroscopy revealed choline reduction in the visual cortex in an experimental model of chronic glaucoma. Exp Eye Res 2009;88:65−70
Claims (9)
- 緑内障の治療における局所使用のためのシチコリン並びに1以上の担体を含む眼科用の組成物であって、前記担体がヒアルロン酸である、組成物。
- さらに1以上の希釈剤及び/又は賦形剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記シチコリンが、組成物1グラム又は1ml当たり5〜30mgの濃度を有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記シチコリンが、投薬単位当たり0.0035〜1.5mg/日の濃度を有する、請求項2〜3のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記賦形剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項2〜4のいずれか1つに記載の組成物。
- 緑内障の治療における局所使用のための1以上の活性成分をさらに含む、請求項2〜5のいずれか1つに記載の組成物。
- 溶液、軟膏、懸濁液、点眼剤、ゲル、クリーム、フォーム、スプレー、リニメント剤、粉末の群から選択される形態である、請求項2〜6のいずれか1つに記載の組成物。
- 前記シチコリンが、0.5〜3%w/vに含まれる濃度を有する、請求項7に記載の点眼剤の形態の組成物。
- 塩化ベンザルコニウムを0.005〜0.02%w/vの濃度で、ヒアルロン酸を0.1%〜0.3%w/vの濃度で含む、請求項8に記載の組成物。
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