JP5797324B2 - 新規なインドリノンタンパク質キナーゼインヒビター - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条の下で、2011年4月8日に出願された米国仮特許出願第61/473,724号に基づく優先権を主張するものであり、該仮出願の開示の全内容は、参照することによって本願に組み込まれる。
本発明は、VEGFR-1(Flt-1)またはVEGFR-2(KDR)の異常な活性化に関連する障害の治療に有効な新規なインドリノン化合物に関する。これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を含む医薬組成物を利用する疾患の治療方法ならびに
該医薬組成物を製造する方法も開示される。
本発明は、VEGFR-1(Flt-1)および/またはVEGFR-2(KDR)を阻害し、ガンなどのVEGFR-1(Flt-1)および/またはVEGFR-2(KDR)に関連する障害を制御する新規なインドリノン化合物に関する。
式(I)
[式中、R1は、F、Cl、Br、CF3、CCl3、CN、SO2NHR、COR、CONHRおよびRから選ばれる;R2=Rである;X=CHまたはCRである;Yは、O、NHまたはNRである;n=2-4である;およびRは、H、アルキル、アリール、アルコキシまたはアリールオキシである]
示される新規なインドリノン化合物およびその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグに関する。
定義
他に特記しない限り、本明細書および請求の範囲で用いる以下の用語は、以下に述べる意味を有する:
(1)腫瘍の大きさを減少させる;
(2)腫瘍転移を阻止する(すなわち、ある程度まで遅延化させる、好ましくは停止させる);
(3)腫瘍増殖をある程度まで阻止する(すなわち、ある程度まで遅延化させる、好ましくは停止させる);および/または
(4)ガンに伴う1つ以上の症状をある程度まで軽減する(または、好ましくは除去する)。
最も広い定義は、発明の概要に記載されているが、以下に示す特定の式(I)で示される化合物が好ましい。式(I)で示される化合物の好ましいグループは、R1がF、ClまたはBrである化合物であり、R1がFである化合物がより好ましい。式(I)で示される化合物のもう1つの好ましいグループは、XがCRであり、Rがアルキルである化合物であり、Rがメチルである化合物がより好ましい。式(I)で示される化合物のもう1つの好ましいグループは、YがOである化合物であり、nが3である化合物がより好ましい。
5-フルオロインドリン-2-オン(151.04 mg、1.0 mmol)を室温にてエタノール(30 ml)に溶解した。この溶液に、ピロリジン(152.24 mg、2.0 mmol)を加えた。得られる溶液を1時間攪拌し、次いで、0℃に冷却した。この溶液に、エタノール(20 ml)中の式(II)2で示されるクラウンエーテル−アミド(324.17 mg、1.0 mmol)を30分間にわたって滴下した。混合物を室温にて一夜攪拌した。次いで、混合物を2時間加熱還流した。TLC(酢酸エチル/ジクロロメタン:30/70)により、完了が示された。混合物を濃縮して、褐色残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン:2/8)に付して、式(II)で示される化合物を赤色固体で得た:348.4 mg(76.2%)。1H NMR(DMSO) δ 13.56(s、1H)、10.85(s、ブロード、1H)、7.75(d、1H)、7.68(s、1H)、6.93 (t、1H)、6.85(m、1H)、3.35 - 3.77(m、14H)、 2.55(m、2H)、2.28(s、3H)、2.23(s、3H);ES-MS m/z 458(MH+)。
実施例1〜4の手順と同様にして、式(V-XVI)で示される化合物を製造する。
VEGFRを阻害することにおける式(II)で示される化合物の効果をスニチニブに対してインビトロで比較した。酵素活性(IC50)を第2表にまとめた。
第2表:酵素活性IC50(nM)
加えて、本発明の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載される場合、当業者は、本発明がマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもそれによって記載されることを認識するであろう。
Claims (20)
- R1が、F、ClまたはBrである請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- R1が、Fである請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Xが、CRであり、Rが、アルキルである請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Rが、メチルである請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- Yが、Oである請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
- R1が、F、ClまたはBrである請求項8に記載の方法。
- R1が、Fである請求項9に記載の方法。
- Xが、CRであり、Rが、アルキルである請求項7に記載の方法。
- Rが、メチルである請求項11に記載の方法。
- Yが、Oである請求項7に記載の方法。
- R1が、F;Xが、CR;Rが、メチル;Yが、Oである請求項7に記載の方法。
- nが、3である請求項14に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜6または16のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む、VEGFRに関連する障害の治療または予防用医薬組成物。
- 障害が、扁平上皮ガン、星状細胞腫、カポジ肉腫、膠芽細胞腫、肺ガン、膀胱ガン、頭頸部ガン、黒色腫、卵巣ガン、前立腺ガン、乳ガン、小細胞肺ガン、神経膠腫、結腸直腸ガン、泌尿生殖器ガンおよび胃腸ガンから選ばれるガンである、請求項19に記載の医薬組成物。
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