JP5768306B2 - 乳酸菌及びその培養方法、抗アレルギー剤 - Google Patents
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Description
この様に、Th1細胞を活性化し、Th2細胞の活性を抑制できるものとして、下記特許文献1には、大豆を低食塩又は無塩の状態で真菌、酵母及び乳酸菌のいずれか1以上により発酵させた大豆発酵物を含有する抗アレルギー剤が提案されている。
しかし、かかる大豆発酵物を短時間で得るには、酵母による大豆の発酵が必要であって、乳酸菌のみによる大豆の発酵では極めて長時間の発酵時間を必要とする。
また、大豆発酵物を含有する抗アレルギー剤中には、大豆発酵物を約24重量%も含むことを要し、食品として摂取するには大豆発酵物が過多である。
そこで、本発明者は、酵母による発酵を必要とする大豆発酵物の配合量を多くせざるを得ない従来の抗アレルギー剤の課題を解決し、少量でTh1細胞を活性化でき、且つTh2細胞の活性を抑制できる抗アレルギー剤を得ることが可能な乳酸菌及びその培養方法を提供することにある。
すなわち、本発明の乳酸菌は次の構成を備える。好塩性乳酸菌であって、Th1型サイトカインであるインターロイキン−12(IL-12)及びインターフェロン−γ(IFN−γ)の産生誘導能を有し、且つIgEの産生抑制能を有する乳酸菌であり、前記乳酸菌が、味噌の醸造工程から単離されたテトラジェノコッカス・ハロフィラス(Tetragenococcus halophilus)であり、受託番号FERM P-21804の乳酸菌であることを特徴とする。
本発明の乳酸菌の培養方法は次の構成を備える。Th1型サイトカインであるインターロイキン−12(IL-12)及びインターフェロン−γ(IFN-γ)の産生誘導能を有し、且つIgEの産生抑制能を有する好塩性乳酸菌を、NaCl濃度が1.6〜15重量%の培地で培養する乳酸菌の培養方法であり、前記好塩性乳酸菌として、味噌の醸造工程から単離したテトラジェノコッカス・ハロフィラス(Tetragenococcus halophilus)であり、受託番号FERM P-21804の乳酸菌を用いることを特徴とする。
本発明の抗アレルギー剤は次の構成を備える。好塩性乳酸菌であって、Th1型サイトカインであるインターロイキン−12(IL-12)及びインターフェロン−γ(IFN-γ)の産生誘導能を有し、且つIgEの産生抑制能を有する乳酸菌を含有し、前記乳酸菌が、味噌の醸造工程から単離されたテトラジェノコッカス・ハロフィラス(Tetragenococcus halophilus)であり、受託番号FERM P-21804の乳酸菌であることを特徴とする。
また、本発明において、前記乳酸菌が、アトピー性皮膚炎に対する効果を有することが好ましい。
かかる乳酸菌を含有する抗アレルギー剤によって、産生されたIL-12によりTh1細胞の活性化が促され、且つTh1細胞から産生されるIFN-γによってTh2細胞の活性が抑制される。
このため、アレルギー物質によって、Th2細胞側に偏っていたTh1/Th2バランスを、好塩性乳酸菌を含有する抗アレルギー剤によってTh1/Th2バランスを改善できる結果、IgEの産生抑制能を図ることができる。
味噌の醸造工程で単離された好塩性乳酸菌の100株について、普通マウス(BALB/c)のパイエル板細胞におけるサイトカイン(IL-12、IFN-γ)及び抗体としてのIgA産生誘導能を調査した。
ここで、好塩性乳酸菌の培養、細胞培養、抗体(IgE)、サイトカイン(IL-12、IFN-γ、IL-14)の測定については、下記の方法を用いた。
好塩性乳酸菌の培養には、NaCl含有MRS液体培地を用いた。MRS培地は、D-(+)-Glucose(ナカライテスク)2g、Peptone(ミクニ化学)10g、Lab-Lemco powder(関東化学)0.8g、Extract Yeast Dried(ナカライテスク)0.4g、KH2PO4(ナカライテスク)0.2g、tri-Ammonium Citrate(ナカライテスク)0.2g、MgSO4・7H2O(ナカライテスク)0.02g、Sodium Acetate・3H2O(ナカライテスク)0.5g、MnSO4・4H2O(ナカライテスク)0.005g、Tween80(ナカライテスク)0.1mlを蒸留水(D.W.)100mlに溶解後、121℃、15min、オートクレーブにて高圧蒸気滅菌し使用した。特に記載しない限り、MRS液体培地にNaCl(ナカライテスク)を15%添加して使用した。
各菌株はNaCl含有MRS液体培地中で30℃にて培養した後、2000rpm・15min遠心分離を行い集菌した。D.W.で3回洗浄し、D.W.に懸濁した後、凍結乾燥菌体を作成し、4℃で保存した。
凍結乾燥菌体はリン酸緩衝液(PBS)pH6.8で2mg/mlとなるように懸濁し、121℃、15分間オートクレーブで滅菌処理を施した後、細胞培養系に添加した。
培養は、5×105個/wellのパイエル板細胞の細胞浮遊液100μlに対し、抗体(IgE)の産生誘導能については菌体200μg/mlを100μl、サイトカイン(IL-12、IFN-γ、IL-4)の産生誘導能は菌体2μg/mlを100μl添加し、37℃、5%CO2の下で培養した。培養3日目に上清中のサイトカイン(IL-12、IFN-γ、IL-4)量を測定し、14日目にIgE抗体量を測定した。
培養上清中のIgE量は、サンドイッチELISA法により測定した。1次抗体として、Purified Rat Anti-Mouse IgE Monoclonal Antibody(BD BIOSCIENCES)を、スタンダードとして、Purified Mouse IgE, κMonoclonal(BD BIOSCIENCES)、2次抗体として、LO-ME-2 Biotin(TECHOPHARM BIOTECHNOLOGY)を用いた。
1次抗体を96 well Immuno Plate(NUNC)に4℃で一晩固層に吸着させ、1%BSA含有Carbonate Buffer(Na2CO3 19mM、NaHCO3 27.7mM、pH9.6)で37℃90分間ブロッキングを行った。サンプル及びスタンダードを室温で90分間反応させ、更にStreptavidin-Horseradish Peroxidase(BIOSOURCE)を遮光条件下室温にて、30分間反応させた。
発色基質3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine(TMB)(SIGMA)を用い発色させた後、マイクロプレートリーダーを用い、450nmにおける吸光度を測定した。
IL-12は1次抗体としてPurified Rat Anti-Mouse IL-12(p40/p70)Monoclonal(BD BIOSCIENCES)を、2次抗体として、Biotinylated Rat Anti-Mouse IL-12(p40/p70)Monoclonal Antibody(BD BIOSCIENCES)を、スタンダードとしてRecombinant Mouse IL-12(TECHNE CORPORATION)を用いた。
IFN-γは、1次抗体としてRabbit(Polyclonal)Anti-Mouse/Anti-Mouse/Rat IFN-γ(BIOSOURCE)を、2次抗体はBiotinylated Rat Anti-Mouse IFN-γ Antibody(R&D Systems)を、スタンダードとして、Recombinant Murine IFN-γ(BIOSOURCE)を用いた。
IL-4は1次抗体にMonoclonal Antibody Mouse IL-4(MABTEC)、2次抗体にBiotine Conjugated Antibody Mouse IL-4 Monoclonal(MABTEC)を用い、スタンダードとして、Recombinant Murine IL-4(STRATHMANN BIOTEC)を用いた。
かかるIL-12、IFN-γ及びIL-4の測定は、所定の1次抗体を96 well Immuno Plate(NUNC)に4℃で一晩固層に吸着させ、1%BSA含有Carbonate Bufferで37℃90分間ブロッキングを行った。サンプル及びスタンダードを室温で90分間反応させ、更にStreptavidin-Horseradish Peroxidase(BIOSOURCE)を遮光条件下室温にて、30分間反応させた。発色基質TMBを用い発色させた後、マイクロプレートリーダーを用い、490nmにおける吸光度を測定した。
図1ではIL-12の産生誘導能の調査結果を示し、図2ではIFN-γの産生誘導能の調査結果を示す。図1及び図2に示すコントロール(CONT)は、単細胞浮遊液に菌体を添加しないで、菌体を添加した水準と同一条件で培養したものである。
図1及び図2に示す様に、味噌の醸造工程で単離された好塩性乳酸菌の100株の殆どは、サイトカイン(IL-12、IFN-γ)の産生誘導能がコントロールよりも良好であった。
かかる図1及び図2に示す100株のうち、サイトカイン(IL-12、IFN-γ)の産生誘導能に優れている菌株は、Th1細胞を活性化する菌株である。従って、図1及び図2に示す100株のうち、IL-12及びIFN-γの産生誘導能が高い菌株を選択して下記表1に示す。
ここで、アトピー性皮膚炎モデルマウスは、「ビオスタAD(ダニ抗原)によるアトピー性皮膚炎モデルマウス誘発プロトコール」従って作製した。
NC/Ngaマウスは10週齢になったところでエーテル麻酔をし、背部及び耳介部の毛を刈り、除毛剤で除毛した。そして、ダニ抗原であるビオスタAD(ビオスタ)100mgを背部・耳介部に塗布し、アトピー性皮膚炎の初回誘発を行った。
2回目以降は、4%SDS水溶液150μlを背部と耳介部に均一に塗布し、乾燥させて2〜3時間放置した後、ビオスタAD100mgを背部及び耳介部に塗布した。この処理を、週に2回4週間、計8回行い、アトピー性皮膚炎を誘発した。
血中IgE値の確認をするために、ダニ抗原処理前日に、毎回尾静脈から採血を行い、その血清を−4℃で冷凍保存した。また、皮膚スコアのスコアリングをダニ抗原塗布直前に行い、(i)発赤・出血、(ii)乾燥・痂皮形成、(iii)浮腫、(iv)擦傷・組織欠損の4項目を10段階で表記した。血中IgEの値が1500ng/mlを超えたことを確認し、アトピー性皮膚炎モデルマウスとして用いた。
ここで、各菌株のサイトカイン(IL-12、IFN-γ、IL-4)の産生量及びIgE産生抑制能について、コントロールと各種菌株間及び各種菌株同士間の差の検定には、スチューデントのT検定を用いた。どの検定においても、p<0.05の場合に有意差があると判定し、*で表記し、p<0.01、p<0.001の場合には、非常に有意差があると判断し、各々**及び***で表記した。
パイエル板細胞を用いた各菌株のIL-12の産生誘導能を図3Aに示し、IFN-γの産生誘導能を図3Bに示す。また、パイエル板細胞を用いた各菌株のTh2細胞の増殖を促すIL-4の産生抑制能を図4に示す。
図3から明らかな様に、IL-12及びIFN-γの産生量が、コントロールに対して共に有意に増加しているのは、No.42、No.45の菌株である。
一方、IL-4の産生量については、図4から明らかな様に、No.45の菌株のみがコントロールに対して有意に減少している。No.42の菌株もNo.45の菌株に次いでIL-4の産生量が減少している。
かかる菌株について、IFN-γとIL-4との各産生量から算出したTh1/Th2バランス(IFN-γ/IL-4)について図5Aに示す。図5Aから明らかな様に、No.42とNo.45との菌株が、Th1/Th2バランスの改善が見られた。
また、パイエル板細胞を用いた各菌株のIgEの産生量については、図5Bに示す様に、いずれの菌株もIgEの産生量がコントロールに対して減少傾向を示した。
No.45の菌株について、その帰属分類群の推定・菌株の同定を、株式会社テクノスルガ・ラボに依頼して行った。No.45の菌株の同定は、15%NaCl含有MRS液体培地で30℃のもと、5日間培養した菌株の16SrRNA遺伝子塩基配列約1500bpを決定し、その配列を用いて行った。その結果、No.45の菌株はテトラジェノコッカス・ハロフィラス(Tetragenococcus halophilus)であって、テトラジェノコッカス・ハロフィラス(Tetragenococcus halophilus)MKN45と命名した(以下、単にNo.45の菌株又はNo.45菌株と称する)。
このNo.45の菌株は、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託し、その受託番号はFERM P-21804である。
図6から明らかな様に、NaCl濃度が5wt%と10wt%との水準が、増殖速度及び定常期における吸光度(OD)が最も高くなった。次いで、増殖速度及び定常期における吸光度(OD)が高くなった水準は、NaCl濃度が1.6wt%と15wt%との水準であった。
更に、No.45の菌株とをNaCl濃度が1.6wt%,5wt%,10wt%,15wt%の各MRS液体培地で72時間培養した後、前述したように滅菌処理を施した菌体について、通常マウス(BAL/c)のパイエル板細胞を用いてサイトカイン(IL-12、IFN-γ)を測定した。その結果を図7に示す。図7AはIL-12の産生量を示し、図7BはIFN-γの産生量を示す。図7A及び図7Bから明らかな様に、いずれの水準もコントロールよりもIL-12及びIFN-γの産生量が有意に増加している。特に、NaCl濃度が15wt%のMRS液体培地を用いた水準では、NaCl濃度が10wt%のMRS液体培地を用いた水準よりもIL-12及びIFN-γの産生量が有意に増加している。
かかる培養速度とIL-12及びIFN-γの産生量との関係から、No.45の菌株の培養を、NaCl濃度が1.6〜15重量%の培地で行うことによって、良好な培養速度で培養でき、培養して得られた菌体はIL-12及びIFN-γの優れた産生誘導能を呈する。
かかる免疫調整作用の検討では、卵白(OVA)誘因性下痢症モデルマウスのパイエル板細胞と脾臓細胞とを用いた。
OVA誘因性下痢症モデルマウス(OVA下痢症モデルマウス)は、Kweonらの方法をもとに一部改編して作製した。1mgのOVA(SIGMA)を100μlのリン酸緩衝液pH6.8(PBS)に溶解し、100μlの完全Freundアジュバンド(CFA)(SIGMA)と混合エマルジョンを作成し、マウス皮下に免疫した。初回免疫から1週間後に再度OVAとCFAの混合エマルジョンを皮下免疫した。2回目の皮下免疫から2週間後よりOVA10mgを300μlのPBSに溶解し、週3回の間隔で胃ゾンデにて経口投与した。経口投与1時間後に下痢発症を観察した。下痢症の有無は、通常の糞便の形態をしていないものを軟便も含めて下痢と判断した。
かかるOVA誘因性下痢症モデルマウスからのパイエル板細胞の調整及び培養については、前述した方法と同一方法で行った。
また、OVA誘因性下痢症モデルマウスからの脾臓細胞の調整及び培養には、RPMI-1640培地、1%Antibiotic antimycotic solution 100×(SIGMA)及び5%非動化ウシ胎児血清(BIOWEST)(FBS)を含むRPMI-1640培地(SIGMA)(1%Ab・5%FBS RPMI)、赤血球溶血試薬(NH4Cl 144mM、トリス 17mM、pH7.2)、Hanks' Balanced Salt Solution(HBSS)(SIGMA)を用いた。
脾臓細胞は、マウスより無菌的に脾臓を摘出した後、RPMI-1640培地中で5mlシリンジのブランジャーの後ろ側を用いてすりつぶした。メッシュで脾臓細胞以外を取り除き、脾臓細胞はRPMI-1640培地で遠心洗浄(1300rpm・10分間)した後、赤血球溶血試薬で赤血球を溶血除去した。HBSSで2回遠心洗浄し、1%Ab・5%FBS RPMIで懸濁したものを単細胞浮遊液とした。
この調査では、No.45の菌株をNaCl濃度が15wt%のMRS液体培地に添加し、30℃で48時間、72時間、120時間培養した後、前述したように滅菌処理を施した各菌体についてパイエル板細胞によるサイトカイン(IL-12、IFN-γ、IL-4)及び抗体(IgE)の産生量を測定した。
IL-12及びIFN-γの産生量については図8に示す。図8AはIL-12の産生量について示し、図8BはIFN-γの産生量について示す。図8A及び図8Bから明らかな様に、培養した菌体は、いずれの水準でも、コントロールに対してIL-12及びIFN-γの産生量が有意に増加しており、IL-12及びIFN-γの産生誘導能に優れている。
また、IL-4の産生量について図9に示す。図9から明らかな様に、培養した菌体は、いずれの水準でも、コントロールに対してIL-4の産生抑制能は見られなかった。
しかし、図10Aに示す様に、培養した菌体は、いずれの水準でも、コントロールに対してTh1/Th2バランスの著しい改善効果を示している。このため、図10Bに示す様に、培養した菌体は、いずれの水準でも、コントロールに対してIgEの産生量は有意に低下しており、優れたIgEの産生抑制能を有している。
この調査では、No.45の菌株をNaCl濃度が15wt%のMRS液体培地に添加し、30℃で48時間、72時間、120時間培養した後、前述したように滅菌処理を施した各菌体について、脾臓細胞によるサイトカイン(IL-12、IFN-γ、IL-4)及び抗体(IgE)の産生量を測定した。
IL-12及びIFN-γの産生量については図11に示す。図11AはIL-12の産生量を示し、図11BはIFN-γの産生量を示す。図11A及び図11Bから明らかな様に、培養した菌体は、いずれの水準でも、コントロールに対してIL-12及びIFN-γの産生量が有意に増加しており、IL-12及びIFN-γの産生誘導能に優れている。
また、IL-4の産生量について図12に示す。図12から明らかな様に、培養した菌体は、いずれの水準でも、コントロールに対してIL-4の産生量については有意の差が認められなかった。
しかし、図13Aに示す様に、培養した菌体は、いずれの水準でも、コントロールに対してTh1/Th2バランスの著しい改善効果を示している。このため、図13Bに示す様に、培養した菌体は、いずれの水準でも、コントロールに対してIgEの産生量は有意に低下しており、優れたIgEの産生抑制能を有している。
この様に、No.45の菌株やNo.45の菌株を培養した菌体によって、Th1/Th2バランスを著しく改善でき、IgEの産生抑制能を有している。
かかるNo.45の菌株やNo.45の菌株を培養した菌体を含有する抗アレルギー剤によれば、少量でTh1細胞を活性化でき、且つTh2細胞の活性を抑制し、Th1/Th2バランスを改善して、IgEの産生量を抑制できる。
調査には、6週齢のアトピー性皮膚炎モデルマウス(NC/Nga)のオスを用い、No.45の菌株を培養した菌体を含まない餌を与えるコントロール(CONT群)、No.45の菌株を培養した菌体を0.05wt%含有する餌を与える0.05%群、及びNo.45の菌株を培養した菌体を0.5wt%含有する餌を与える0.5%群の三群に分けた。かかる三群の各々には、モデルマウスを7匹ずつ用意した。
三群の各モデルマウスの耳には、図14に示す様に、アトピー性皮膚炎を発症させる1%PiClを定期的に塗布しつつ、定期的に採血して血清中のIgE量を調査した。また、定期的に各モデルマウスの耳の皮膚状態を肉眼観察して、(i)発赤・出血、(ii)浮腫、(iii)乾燥、(iv)皮膚欠損・脱毛、(v)発疹の5項目の各々について0〜3点で採点し、5項目の合計点(スコア:0〜15点)で各モデルマウスの耳の皮膚状態を数値化した。かかるスコアを付ける際に、マウスの耳介の厚さも測定した。
図15〜図17に示すCONT群と0.05%群及び0.5%群との差の検定には、スチューデントのT検定を用いた。どの検定においても、p<0.05の場合に有意差があると判定し、*で表記し、p<0.01、p<0.001の場合には、非常に有意差があると判断し、各々**及び***で表記した。
図15〜図17に示す様に、0.05%群及び0.5%群は、CONT群に比較して、スコア、耳介の厚さ及び血清中のIgE量の経時に伴う増加が少なく、抗アレルギー効果が認められた。
また、各モデルマウスについて、採血開始日から82日目に解剖に付して、各群のマウスの耳介の病理標本を採取した。各群の耳介の病理標本の顕微鏡写真を図18に示す。CONT群の耳介は、皮膚炎によって肥大化していたが、0.05%群及び0.5%群の耳介の肥大化は少なく、特に、0.5%群の耳介の肥大化が極めて少ない。
Claims (6)
- 好塩性乳酸菌であって、Th1型サイトカインであるインターロイキン−12(IL-12)及びインターフェロン−γ(IFN−γ)の産生誘導能を有し、且つIgEの産生抑制能を有する乳酸菌であり、
前記乳酸菌が、味噌の醸造工程から単離されたテトラジェノコッカス・ハロフィラス(Tetragenococcus halophilus)であり、受託番号FERM P-21804の乳酸菌であることを特徴とする乳酸菌。 - 前記乳酸菌が、アトピー性皮膚炎に対する抗アレルギー効果を有することを特徴とする請求項1に記載の乳酸菌。
- Th1型サイトカインであるインターロイキン−12(IL-12)及びインターフェロン−γ(IFN-γ)の産生誘導能を有し、且つIgEの産生抑制能を有する好塩性乳酸菌を、NaCl濃度が1.6〜15重量%の培地で培養する乳酸菌の培養方法であり、
前記好塩性乳酸菌として、味噌の醸造工程から単離したテトラジェノコッカス・ハロフィラス(Tetragenococcus halophilus)であり、受託番号FERM P-21804の乳酸菌を用いることを特徴とする乳酸菌の培養方法。 - 前記好塩性乳酸菌が、アトピー性皮膚炎に対する抗アレルギー効果を有することを特徴とする請求項3に記載の乳酸菌の培養方法。
- 好塩性乳酸菌であって、Th1型サイトカインであるインターロイキン−12(IL-12)及びインターフェロン−γ(IFN-γ)の産生誘導能を有し、且つIgEの産生抑制能を有する乳酸菌を含有し、
前記乳酸菌が、味噌の醸造工程から単離されたテトラジェノコッカス・ハロフィラス(Tetragenococcus halophilus)であり、受託番号FERM P-21804の乳酸菌であることを特徴とする抗アレルギー剤。 - 前記抗アレルギー剤が、アトピー性皮膚炎に対する効果を有することを特徴とする請求項5に記載のアレルギー剤。
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