JP5762954B2 - 使い捨てフローパスの自動設置法 - Google Patents

Description

本発明は、使い捨てフローパスの自動設置法に関する。

一般に、クロマトグラフィーは、混合物を分離するために研究室で使用することができる一群の技術を表す集合語である。この研究技術では通常「移動相」に溶解した混合物を固定相に流し、固定相で混合物中の他の分子から測定すべき分析物を分離して、単離する。

ガス又は液体クロマトグラフィーのような幾つかの種類のクロマトグラフィーがある。ガスクロマトグラフィーは移動相が気体である分離技術である。ガスクロマトグラフィーは常にカラム内で、通例は充填モード又は毛細管モードで実施される。液体クロマトグラフィーは移動相が液体である分離技術である。液体クロマトグラフィーはカラム又は平板のいずれかで行うことができる。今日の液体クロマトグラフィーは一般に非常に小さい充填粒子とかなり高い圧力を利用するもので、高速液体クロマトグラフィーといわれている。

ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）は、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社（スウェーデン、ウプサラ）製の使い捨てフローパス、すなわちＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）フローパスを用いる液体クロマトグラフィーシステムである。ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムは、イオン交換、アフィニティークロマトグラフィー、及び疎水性相互作用のような実証されている液体クロマトグラフィー技術に基づいている。ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムは、使い捨てフローパスシステムを、自動化液体クロマトグラフィーを実行できるようにするＵＮＩＣＯＲＮ（商標）ソフトウェアと共に含んでいる。このシステムの特徴は、運転に先立って清浄な、好ましくは予め滅菌されたフローパスを備えている再使用可能な機器である。クロマトグラフの実施及び処理の合間にフローパスを交換することによって、清浄化、清浄化の検証の必要性、及び交差汚染のリスクが除かれる。このフローパスは操作中に流体接触する全ての湿潤部品、例えば管系、センサー部品、流体処理用部品（例えば空気トラップ）及びコネクターを含んでいる。

しかし、ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムに使い捨てフローパスシステムを使用することには問題がある。使い捨てフローパスの交換中のユーザーとシステムとの手動の相互作用により、フローパスシステムの部品の不適切な設置（又は除去）が生じ得るからである。例えば、様々な管系の大きさのフローパス部品が入手可能であるため、ユーザーにより誤った部品が設置され、適切な位置に設置されたフローパス部品の自動的な認識方法（これにより、誤って設置されたシステムをユーザーが使用するのを防ぎ得る）がないと、そのシステムが故障し得る。また、部品が適切に設置されないと、分析物を他の分子から区別して適切に測定することができず、またそれを単離することができない可能性がある。加えて、クロマトグラフのフェイルセーフ式操作の前に、新たに設置されたフローパス部品すなわちセンサー部品をその規格限界に従って検定するという問題がある。

さらに、使い捨てフローパスには、「伝統的な」設置検定及び操作検定ではフローキットが「汚染」されてしまい、その場（in place）での清浄化作業を行わなければ、精製に使用できるほど「清浄」でないという別の問題がある。ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムの場合、設置及び操作検定は、キャビネットの性能を検定するのに補完的なフローキットを利用することによって初めて完了する。

国際公開第２００８／０６４２４２号

従って、分析物（又は生成物）が混合物中の他の分子から区別して適切に測定され、その分析物（又は生成物）が目的通り単離され得るように、ユーザーがフローパスシステムの部品を設置し、システムの部品の機能性を検定できるようにするシステム及び方法が必要とされている。

本発明は上述の技術的背景に鑑みて完成されたものであり、本発明の目的はクロマトグラフィーカラムの使い捨てフローパスの自動設置法を提供することである。

本発明の好ましい実施形態では、フローパスを取り付けるための自動設置法が開示される。この方法は、管系及び複数のセンサーを含む使い捨てフローパスを再使用可能な機器上に準備し、使い捨てフローパス上にあるべき前記管系及び前記複数のセンサーを標準規格に基づいて検定し、規格又は許容基準の限界に従って管系及び複数のセンサーが特性及び性能に適合するか否かを決定することを含んでいる。

本発明の別の好ましい実施形態では、使い捨てフローパスを取り付けるためのコンピューターにより実施される方法が開示される。この方法は、管系及び複数のセンサーを含む使い捨てフローパスを再使用可能な機器上に準備し、使い捨てフローパス上にあるべき前記管系及び前記複数のセンサーを標準規格に基づいて検定し、管系及び複数のセンサーが規格又は許容基準の限界に従って特性及び性能に適合するか否かを決定することを含んでいる。

本発明の上記及びその他の利点は、添付の図面と併せて以下の説明を読むことでより明らかとなろう。

図１は、本発明の一実施形態に係る典型的なＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムの概略図である。 図２は、本発明に従って図１の再使用可能なＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）機器に使用される使い捨てフローパスの概略図である。 図３は、本発明による図２のＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムのフロースキームの概略図である。 図４は、本発明に従って使い捨てフローパスを取り付けるための自動設置法を示すフローチャートである。

本発明の現状で好ましい実施形態について、図面（類似の部品は同じ数字で示す）を参照して説明する。これらの好ましい実施形態の説明は代表的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

図１に、典型的なＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムの概略図を示す。ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムは、使い捨てＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）フローパスを利用する定組成（isocratic）低圧の自動式液体クロマトグラフィーシステムである。ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムは、イオン交換、アフィニティークロマトグラフィー及び疎水性相互作用のような実証されている液体クロマトグラフィー技術に基づいている。ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムは生体適合性で衛生的であり、薬品開発及び最終段階生産におけるフェーズＩ〜ＩＩＩに対するｃＧＭＰ（current Good manufacturing practice、一般適正製造方法）基準を全て満たす。ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システム１００はＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）キャビネットユニット１０１、ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）フローパス１０３、Ｒｅａｄｙ ｔｏ Ｐｒｏｃｅｓｓカラム１０５、カラムトロリー１０７及びＵＮＩＣＯＲＮ（商標）ソフトウェア（図には示してない）を含んでいる。

図２は、ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムのフローキットの概略図である。フローパス２００としても示すフローパス１０３は、入口マニフォルド２０１、ポンプ管系２０３、圧力センサー用フローセル２０５、空気トラップ２０７、空気ベント管系２０９、カラム入口接続部２１１、カラム出口接続部２１３、圧力センサー用フローセル２１５、ｐＨ電極２１７、フローメーター（流量計）セル２１９、温度セル２２１、伝導率センサー２２３、紫外線フローセル２２５、圧力センサー用フローセル２２７及び出口マニフォルド２２９を含んでいる。入口マニフォルド２０１は、ポンプ管系２０３に接続された衛生コネクター（ＴＣ）に対応する６つの入口を有している。ポンプ管系２０３は蠕動ポンプを取り付けるのに使われる二重ポンプ管系である。また、ポンプ管系２０３は効率を増大させると共に脈動を低減する。

ポンプ管系２０３は圧力センサー用フローセル２０５に連結されている。圧力センサー用フローセル２０５はポンプ及びポンプ管系２０３によりそれぞれ発生する圧力を測定する。また、圧力センサー用フローセル２０５は、緩衝液及び試料中の空気の除去を可能にする空気トラップ２０７に接続されている。空気トラップ２０７は空気ベントボタンを押すことにより満たされる（空気は排気される）。空気ベント管系２０９が空気トラップ２０７に接続されており、ここで空気ベント管系２０９は空気トラップ２０７に出入りする空気の通気のために使用される。また、カラム入口接続部２１１も空気トラップ２０７に接続されており、ここでカラム入口管系へのコネクターは衛生ＴＣコネクターである。カラム出口接続部２１３がカラム入口接続部２１１に接続されており、ここでカラム出口接続部２１３はカラム出口管系へのコネクターとして機能する。フローパスの入口及び出口における外部との接続部は全て、無菌でない周囲環境において無菌接続を与える無菌コネクターを一様に備えていて、それによりフローパスの無菌性を維持することができる。

カラム出口接続部２１３の次に圧力センサー用フローセル２１５があり、圧力センサー用フローセル２１５はポンプとカラムとの間の圧力を測定する。圧力センサー用フローセル２１５にはｐＨ電極２１７を取り付けることができる。ｐＨ電極２１７は液体のｐＨを測定する。フローメーターセル２１９が圧力センサー用フローセル２１５に接続されており、ここでフローメーターセル２１９は超音波を用いて液体の速度を測定する。温度セル２２１がフローメーターセル２１９に接続されており、ここで温度セルは、放出された赤外光の検出によって温度を測定するように調製された表面を含んでいる。温度セル２２１の次に、液体の伝導率を測定する伝導率センサー２２３がある。伝導率センサー２２３の次に紫外線（ＵＶ）フローセル２２５が配置されており、ここでＵＶフローセルはＵＶ検出器として使われる。圧力センサー用フローセル２２９がＵＶフローセル２２５に接続されており、ここで圧力センサー用フローセル２２９は、センサーの後の液体の圧力を測定する安全圧力センサー用のフローセルである。出口マニフォルド２２７が圧力センサー用フローセル２２９に接続されており、ここで出口マニフォルドはＴＣコネクターに対応する６つの出口を有している。

図３に、液体が典型的なＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムを通って流れる際のＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）流路の概略図を示す。入口マニフォルド２０１（図２）の入口バルブが試料又は緩衝液の適当な入口を開く。試料又は緩衝液は液体と称することができる。ポンプ管系２０３に接続されたシステムポンプは、圧力センサー２０５を介して、及び所望により、液体中の空気が除去される空気トラップ２０７を介して、液体をカラム１０５（図１）に送る。入口マニフォルド２０１及び出口マニフォルド２２９用の二組のバルブがあり、またポンプ管系２０３とカラム１０５との間に追加の二組のバルブがある。空気トラップ２０７マニフォルドは空気トラップ２０７を迂回することを可能にし、カラムマニフォルドもまたカラム１０５を迂回することを可能にする。

カラム１０５の下流で、液体は、ｐＨ電極２１７用の一体型フローセルを有する第２の圧力セル２１５（図２）を通過する。その後液体は、一体型温度測定２２１を有するフローメーターセル２１９、伝導率セル２２３、及びＵＶフローセル２２５を通って流れ続ける。経路内の最後のセンサーは圧力センサー用の第３の圧力フローセル２２７である。圧力センサー用フローセル２２７の下流で、液体は出口マニフォルド２２９の管系を介して流れ続け、ここでバルブが液体を廃棄又は画分収集に分ける。出口マニフォルド２２９で、ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムは最大０．９５ｂａｒの圧力で作動する。ポンプ管系２０３とカラム１０５との間で圧力は最大５ｂａｒであり、カラム１０５と出口マニフォルド２２９との間の圧力は最大３ｂａｒである。様々な圧力ゾーンは圧力センサー用フローセル２０５、２１５及び２２７によってモニターされる。

図４は、本発明による図１のＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムの使い捨てフローパスのコンピューターによる自動設置手順のフローチャートである。プロセッサーに格納された標準のソフトウェア、すなわちＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムを制御するＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムのメモリー又はデータベースであるＵＮＩＣＯＲＮ（商標）ソフトウェアは、使い捨てフローパス手順の操作を制御するソフトウェアである。使い捨てとは、フローパスが単一の使用又は単一のバッチに使われるのみであり、一旦使用した後このフローパスを清浄化も再利用もしないことを意味する。具体的には、ウィザードは、フローパス及びＲｅａｄｙ ｔｏ Ｐｒｏｃｅｓｓカラムが毎回正確に設置されることを保証し、適正製造方法（ＧＭＰ；Good Manufacture Procedure）環境で適用可能であるように創成されていた。フローパス又はカラムが正確に設置されることを保証するために、方法ウィザードダイアログは、ユーザーが従う詳細な設置ステップと共に構築される。

ブロック４０１で、コンピューターはフローパス１０３上の全てのフローパス部品、例えばポンプ管系２０３（図２）、圧力センサー用フローセル２０５、圧力センサー用フローセル２１５及び圧力センサー用フローセル２２７の正確な設置のためのステップ毎のガイダンスを準備する。フローパス１０３又はフローキットはＡＫＴＡ（商標）システム１００の廃棄不要の機器又は再使用可能な機器といってもよい。ポンプ管系２０３、圧力センサー用フローセル２０５、圧力センサー用フローセル２１５及び圧力センサー用フローセル２２７は、部品をγ線滅菌する標準的手段を利用するγ線照射により滅菌される。次に、ブロック４０３で、標準規格に基づいて、フローパス上の管系及び上記センサーの検定試験が実施される。

試験は所定の順序で実施され、幾つかのステップで試験が試験手順に不合格となったら即座に終了し、ユーザーは記載される考えられる原因によりトラブルシューティングガイドに進むように指示される。最初に、フローメーターセル２１９がトランスデューサーに正確に接続されていることを試験する。試験が不合格であれば、試験手順を直ちに終了する。このステップが完了した後、試験手順中システム及び使用される入口をプライミングする（液体で満たす）。次のステップはフローキットの正確な大きさが選択されている（高流量又は低流量）か否かを決定することである。ＵＮＩＣＯＲＮ（商標）に選択されたものと比べて異なる大きさのものが設置されていることをシステムが検出したら、試験を終了する。これはフローメーターセル２１９で測定される流速を測定することによって行われ、特定の流速割合はポンプに設定されている。次のステップは、ＵＶフローセル２２５を試験することであり、精製水中１％アセトンに溶かした１ＭのＮａＣｌをポンプでフローキットに通して流し、ＵＶフローセル２２５からの信号を測定し、予め決定した許容範囲内か否かを試験する。この方法は試験が合格か不合格かに関わらず続ける。その後、伝導率セル２２３を先のステップと同じ溶液で同様に、しかし異なる範囲で試験し、液体の測定される伝導率を試験する。試験が合格か不合格かに関わらず方法を続ける。これらのステップの後、３つの圧力センサーを圧力センサー２０５から始め次いで圧力センサー２１５及び圧力センサー２２７を試験する。ポンプを様々な速度で作動させることにより様々な背圧を発生させる。各圧力センサーは個別に試験され、合格又は不合格の結果を示し得る。これらのステップの結果に関わらず手順を続ける。合格及び不合格の全ての試験を生のデータと共に報告にまとめ、これは自動的にプリントアウトすることができる。

別の例において、この検定は、正確な大きさの管系が設置されたこと、流速及びシステム容量の規格がそのフローパスで満たされること、及びフローメーターが期待された機能性をもたらすことをチェックする。さらに、センサーの機能は、伝導率、吸光度などに関して異なる性質で特徴付けられる幾つかの試験溶液を逐次ポンプでシステムに通すことによって検証される。

次に、ブロック４０５で、管系及び上記センサーを伴う複数の部品が、規格の限界又は許容基準に従う測定特性及び性能をもたらすか否かを決定する。これは、ブロック４０３で得られた試験データを、ＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）システムのＵＮＩＣＯＲＮ（商標）制御システムによって自動的に評価することで行う。詳細には、検定試験（ブロック４０３）の様々なステップで記録された実験データを、それぞれのフローパス部品を検定するための許容限界と比較する。全ての検定データを記録し、ユーザーのＧＭＰ書類作成の役に立つ報告書が得られる。

管系及びセンサー部品が規格の限界又は許容基準に従う測定特性及び性能をもたらす場合、プロセスは終了し、かかる報告が出、システムは即使用できる。管系及びセンサーが規格の限界又は許容基準に従う測定特性及び性能を提供しない場合、プロセスはブロック４０１に戻り、異なるフローパスを設置する必要が生じ得る。この時点で、試験した使い捨てフローパスの機能性の合格又は不合格を示す報告書がＡＫＴＡｒｅａｄｙ（商標）装置により自動的に作られる。

ブロック４０５におけるセンサー部品の検定及び潜在的な不合格は主としてセンサー部品自体の生産品質保証及び規格に依存するが、廃棄不要のフローパス及びシステムを使用するのと比較して使い捨てフローパスを使用することに伴う潜在的なエラー及びリスクを防ぐのに重大なのは、ブロック４０１により提供されるフローパス設置中のユーザーによる手動の相互作用の自動的ガイダンスである。

本発明は使い捨てフローパスを取り付けるための自動設置法を提供する。ユーザーは管系及び複数のセンサーをフローパスに設けることができる。次いで、ユーザーは管系及び複数のセンサーを検定し、管系又はその管系に伴う部品が、及び複数のセンサーが規格の限界又は許容基準に従う特性及び性能に適合するか否かを自動的に決定することができる。従って、ユーザーに、品質試験されたフローパスに滅菌管系及び滅菌された複数のセンサーを設置するための簡単で苦労のない方法が与えられる。

以上、特定の実施形態について本発明を説明して来たが、当業者には明らかなように、特許請求の範囲に記載の本発明の思想と範囲から逸脱することなく本発明の多くの修正と変更をなすことができる。特に、記載した本発明は、使用されたフローパスを処分前にシステムから取り外すのにも適用できる。さらに、使い捨ての管系及び部品は生物医薬用途に使用する場合予め滅菌されているのが好ましい。

Claims (9)

1. 使い捨てフローパスを取り付けるための設置方法であって、
   再使用可能な機器に設置すべき管系及び複数のセンサーを手動で準備し、
   正確な設置のためのステップ毎のガイダンスをコンピューターによって準備し、
   前記ガイダンスに従って再使用可能な機器に管系及び複数のセンサーを手動で設置し、
   正確な大きさの管系が設置されたこと、流速及びシステム容量の規格がそのフローパスで満たされること、及びフローメーターが期待された機能性をもたらすことをチェックすることを含む標準規格に基づいて使い捨てフローパスの管系及び複数のセンサーをコンピューターによって検定し、
   管系及び複数のセンサーが規格の限界又は許容基準に従う特性及び性能に適合するか否かをコンピューターによって決定する
   ことを含む方法。
2. 使い捨てフローパスが予め滅菌されている、請求項１記載の方法。
3. フローパスが入口マニフォルド、ポンプ管系及び主要部品を含む、請求項１記載の方法。
4. さらに、管系及び複数のセンサーが機能性試験に合格又は不合格である報告を作成することを含む、請求項１記載の方法。
5. 滅菌された複数のセンサーが、圧力、伝導率、ＵＶ吸収及び流速を測定するための少なくとも１種の測定用部品を含む、請求項１記載の方法。
6. 管系及び複数のセンサーが滅菌されている、請求項１記載の方法。
7. 滅菌された管系及び滅菌された複数のセンサーがγ線滅菌されている、請求項６記載の方法。
8. 管系が蠕動ポンプのポンプ管系である、請求項１記載の方法。
9. 使い捨てフローパスを取り付けるためのコンピューター支援方法であって、
   再使用可能な機器に設置すべき管系及び複数のセンサーを手動で準備し、
   正確な設置のためのステップ毎のガイダンスをコンピューターによって準備し、
   前記ガイダンスに従って再使用可能な機器に管系及び複数のセンサーを手動で設置し、
   正確な大きさの管系が設置されたこと、流速及びシステム容量の規格がそのフローパスで満たされること、及びフローメーターが期待された機能性をもたらすことをチェックすることを含む標準規格に基づいて使い捨てフローパスの管系及び複数のセンサーをコンピューターによって検定し、
   管系及び複数のセンサーが規格の限界又は許容基準に従う特性及び性能に適合するか否かをコンピューターによって決定する
   ことを含む方法。
   

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