JP5739413B2 - 親水性ポリ−n−ビニルピロリドンの製造方法およびその使用 - Google Patents
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Description
液体クロマトグラフィは、生体分子、特にタンパク質の調製、分離および分析用の方法として、化学および生化学において益々注目を集めている。有機ポリマーベースの物質は、ここで固定相に非常に好適であることが証明された。これらの高い化学的安定性は、代替のシリカゲルを用いることができない条件下における使用を可能とする[1]。
分取クロマトグラフィ法の経済的効率には、最適な分離効率と可能な限り高いスループット、同時に低い操作圧力が必要とされる。そのための重要な因子は、充填材料の粒径、球形度、および単分散性である。これが非球形の非常に小さい粒子、または異なる大きさの粒子で構成されていると、カラム内に不規則な圧密が生じる可能性があり、分離効率、圧力/流量挙動および再現性に悪影響を及ぼす。
J. Ugelstad(「2段膨潤法」)および J.W. Vanderhoff(「逐次シード法」)による開発から始まり、小さなシード粒子(seed particles)を、単分散性を失うことなく膨潤過程によってその容積を増大して成長させることが、次第に可能となった[23〜28]。シード粒子の製造は分散重合により行われ、ポリスチレンおよび時には他のポリマーについての文献において、詳細に記載されている[12、13、14、18、21]。
ポリビニルピロリドンを、N−ビニルピロリドンのフリーラジカル重合により調製することが知られている。
連鎖成長の間、さらなるモノマー単位が加えられて、次第にマクロラジカルが形成される。連鎖成長は、2つのフリーラジカルが結合するか、または不均化する時に停止する(連鎖停止)[31]。
図1は、ビニルピロリドンのフリーラジカル重合における反応ステップを示す。
生じるポリマーの溶解性に影響を及ぼすために、共安定剤を用いて、溶媒または架橋物質の極性を変化させる[11〜22、38]。
最終粒子のサイズ、サイズ分布、平均分子量および球形度は、多数のパラメータ設定に影響される。文献には、モノマー、開始剤および安定剤の種類および濃度、ならびに反応温度と溶媒の極性の変化の効果について、多くの著者の報告がある。
− 重合の開始および連続相における連鎖成長
− 粒子の形成
− 粒子の成長相
成長相において、核は、連続相からのモノマー、オリゴマーのフリーラジカルおよびデッドポリマー(dead polymer)を吸収し(連鎖停止)、その結果、この時間以降さらなる重合は、原則として非連続相内で起こる。
このモデルのアイディアによれば、形成相は単分散ポリマー粒子の製造に重要である。この反応ステージは、高度な単分散性のためには短時間間隔で完了しなければならない。最終粒子数は、初めの20分間または2%〜5%の転化の間に規定されると記載されている[11、13]。メタクリル酸メチルの重合において、K.E.J. Barrettは、粒子形成の完了時間を1%未満の転化において決定している[22]。したがって反応条件は、後に成長するオリゴマーが、凝集核形成のプロセスにおいてそれら自身が安定化される前に核に吸収されるよう、選択しなければならない。
シード重合の支援により、特別の膨潤過程による、元のサイズの倍数のミクロン範囲のポリマー粒子の成長が可能である(図4参照)。シード重合での成長順序を、図4に例を用いて示す[5]。
したがって本研究の目的は、N−ビニルピロリドンの重合のための新規な方法を提供することである。特に、この目的は、簡単に実施でき、高い単分散性および顕著な球形度および粒子の最適なサイズ分布を有する、対応するポリマー粒子を与える方法を提供することにある。本研究のさらなる目的は、所望の粒子を製造するための定量的方法であって、実施に費用がかからず、半工業的スケールでも実施でき、さらなる反応に用いることができ同時に有利な特性を有するポリビニルピロリドンシード粒子をもたらし、これらをクロマトグラフィ分離法において用いるのに特に好適なものとする、前記定量的方法を提供することである。
実施した一連の実験に基づき、最大限大きな球状の、ミクロン範囲の単分散ポリビニルピロリドン(PVP)シード粒子を、分散重合により製造するための方法が見出された。この方法で得た粒子は、多孔性ポリマー粒子の製造のための出発物質であり、これは次に、タンパク質調製用の分取および分析クロマトグラフィにおいて用いることができる。これは、原料物質として、またさらなる反応のために、用いることができる。
本発明は、高い単分散性および顕著な球形度を有するポリマー粒子の製造方法であって、N−ビニルピロリドンを、エタノール、イソプロパノールおよびジオキサンの群から選択される溶媒またはこれらの溶媒の混合物と、任意に水との混合物の存在下で重合し、形成されたポリビニルピロリドンは、ポリマー粒子の形態で分散体から析出されることを特徴とする、前記方法に関する。
シード粒子の膨潤により、有利な特性を有する粒子を、本発明の方法によって得ることができる。所望により、一定のサイズ分布および特性を有するポリマー粒子を、本発明の方法により得ることができ、ポリマー粒子をクロマトグラフィ分離法に用いるのに特に好適にすることができる。
本発明はしたがって、所望の粒子を製造するための定量的方法であって、安価に実施でき、半工業的スケールで実施でき、さらなる反応に用いることができクロマトグラフィ分離法で用いるための有利な、特に改善された、特性を有するポリビニルピロリドンシード粒子をもたらす、前記方法にも関する。
本出願はまた、強い親水性の特徴を有する単分散シード粒子を用いた、ポリビニルピロリドン粒子の製造にも関する。クロマトグラフィにおけるタンパク質と坦持材料の非特異的相互作用の問題が、これにより最小化される。
本発明はまた特に、高度な単分散性と顕著な球形度を有し、平均粒径が<1μm〜5μmの範囲であり、多分散度指数がPDI<1.1であり、本発明に記載の方法により得られる、ポリマー粒子に関する。
本発明に記載の新規な方法の支援により、<1μm〜5μm範囲の平均粒径を有するPVP粒子を、分散重合により製造することが可能である。この方法の開発のために行った実験により、粒子特性に対する重要な影響量が発見され、すなわち、所望の粒径およびサイズ分布を有する産物が、特に本発明の本方法により製造できることがわかった。見出された方法は再現可能に有利に実施することができ、特に、好ましくは自動合成装置において実施可能である。そのため、粒径およびサイズ分布の反応器特異的な変化は非常に小さく、個別の反応器の温度管理の差による。
反応の間、NVPはPVPに転化され、そのため安定化率が増加し、したがってより小さな粒子が、より低いPVPの溶解性を有して生成される。反応の間のサイズ分布の時間的発達を記録する実験が行われた。これらの検討は異なる開始剤濃度で行われ、2峰性がモノマーの転化の関数として生じることを示す。
ポリビニルピロリドンシード粒子は、その親和性により、タンパク質調製用のクロマトグラフィ材料としてのマクロ多孔性ポリマー粒子の製造のための、現在のシード粒子に対する魅力的な代替案である。本実験により、比較的狭いサイズ分布を有し、>4μmの直径を有する粒子の製造が可能な方法の開発が実現された。実施された実験により、異なる反応器の使用でさえも得られる粒子の形態に効果を及ぼし、好適な反応器の特異的な選択によって、所望の特性を有する粒子が製造されることが示された。
上記の既知の方法に基づき、実験計画法(DoE)としても知られている統計的実験計画に基づく一連の実験を行い、個別実験数と結果の情報内容との間の最適な割合を確認した。
図5は、DoE(実験計画)の使用における相の図を示す[29]。
実施すべき個別実験のリストおよび数学的計算は、DoEにおいて専用ソフトウェアの支援により行う。したがって、ここでの焦点は、可能な影響量または干渉量、変化させるべきプロセスパラメータおよび目的量を前もって規定することである。
必要な個別実験の数は、因子の数以外に、適用した数学モデルに線形、二次または相互作用項を考慮すべきかどうかに本質的に依存する。各項目を含めるためには、さらなる実験が必要である。実験計画の設計には、システムの適切な記述用にどの項目が必要であるかを決定しなければならない。したがって、個別実験の数を最小化するには、対応する文献からの従来の理論的知識および経験値を、実験計画に取り入れることが必要である。
スクリーニング実験計画は、ある問題について初めにほとんど知られていない場合には特に適している。製品またはプロセスの開発の初めに、できるだけ多くの因子を、それらの重要性について、およびそれらの目的量への影響の方向について、まず検討しなければならない。プロセスまたは製品を最適化する場合には、次に数種類の影響量のみを互いに変化させる。
この空間の各ポイントには、実験を行った後に目的量に対してある値を割り当てることができる。空間配置により、次に、モデルの選択に依存して、検討した実験空間内での目的量の予測が可能となる。表1に示す項が、この目的に用いられる。
回帰の後、適用したモデルを精度および適性について試験する。適性モデルであるかどうかは、剰余の図式評価により決定する。剰余(適合モデルによる予測値からの、測定値の偏差
モデル精度の評価のために、測定値を予測値に対してプロットする。理想的モデル精度の場合、点は二等分線上に並ぶはずである。モデルは相関係数により定量的に記述され、相関係数は、測定値が二等分線からどれだけ離れているかを示す[30]。
1−ビニル−2−ピロリドン(N,N’−ジ−sec−ブチル−1,4−フェニレンジアミンにより安定化)、
製造業者:Merck Schuchardt OHG、商品コード:8.08518
プロピオン酸n−プロピル
製造業者:Dow Chemical Company
酢酸エチル
製造業者:Merck KGaA、商品コード:1.09623
メチルエチルケトン
製造業者:Merck KGaA、商品コード:1.06014
エタノール
製造業者:Merck KGaA、商品コード:1.11727
1,4−ジオキサン
製造業者:Merck KGaA、商品コード:1.03115
α,α’−アゾイソブチロニトリル
製造業者:Merck Schuchardt OHG、商品コード:8.01595
ポリビニルメチルエーテル、水中50%溶解、MW〜50,000
製造業者:Polysciences, Inc., 商品コード:07903032-500(供給業者:tebu-bio)
ポリアクリル酸(製品名:Carbopol(登録商標)934)
製造業者:SERVA Electrophoresis、商品コード:15885.01
製造業者:Merck KGaA、商品コード:1.41353
酢酸ポリビニル、MW〜50,000
製造業者:Alfa Aesar、商品コード:A12732
酢酸ポリビニル、MW〜140,000
製造業者:Sigma-Aldrich、商品コード:387924
酢酸ポリビニル、MW〜500,000
製造業者:Sigma-Aldrich、商品コード:387932
DVC(N,N−ジビニルエチレンウレア、BASF, Ludwigshafen)
MultiplantM100自動合成装置
製造業者:Chemspeed Technologies AG
ソフトウェア:Application Editor/Application Executor Version 1.9.2.24
Leica DM 2500M、光学顕微鏡
カメラ:Leica DFC 280
ソフトウェア:Leica Application Suite Version 3.3.1 (LAS Interactive Measurement Moduleのライセンス含む)
MODDE8、統計実験計画用のソフトウェア
製造業者:Umetrics
Eppendorf Centrifuge 5804
最大負荷:8×40ml;最大速度:5000rpm
相当数の個別実験を実施しなければならなかったため、実際の実験計画はできる限り最小量の物質を用いて実施して、費用と材料をセーブした。これらの実験は、次により大きなプラントにスケールアップされたため、工業スケールに適用可能な規定の条件下で実施する必要があった。
実験は、Chemspeed Technologiesが開発したMultiplantM100を用いて行った。最大容量70mlのバッチ式で操作される最大6個までの撹拌反応器を、規定の反応条件下でこのプラントにおいて同時に制御することができる。
次の機能および要素を、分散重合実験のプロセス制御のために用いた。
ソフトウェアとして「Application Editor」の支援により、各個別反応器のプロセス制御をプログラム化することができる。真空バルブおよび窒素バルブの設定、反応器温度、加熱相または冷却相での温度率、撹拌速度および各状態での操作持続時間は、このプログラムを用いて決定することができる。
反応器の内部にはPt100熱電対を配置し、その信号は制御ユニットにパッチコードを介して送信される。制御システムの動的挙動は、PIDパラメータをこのシステム用に修正することにより、ソフトウェア構成内で最適化することができる。
ステンレススチール製の反応器は、ステンレススチール製のジャケットで囲まれ、その温度もPt100熱電対により記録され、冷却水循環および加熱ロッドを制御して調節される。図10は、ジャケット温度制御の機能原理の平面図を示す。
真空ポンプ(Vacuubrand cvc200II)が発生させた減少圧力を、主弁と三方弁の位置を変えることにより、各個別反応器に適用する。同様の操作が窒素供給にも適用され、ここではフロート型流量計の支援により圧力を調節する。
実験を行うために、安定剤原液の調製を、ポリマーおよび溶媒を三角フラスコ中に計量し、混合物を磁気攪拌機を用いて室温で均一化することにより行う。
各反応器に対し、反応混合物の個別成分を25mlの三角フラスコ中に直接計量する。
反応器はミニプラント内に置き、各ケースにおいて冷却水回路、温度センサーおよび攪拌機と接続する。
「Application Editor」において、適用はプログラム化されており、これにより、各反応器のプロセス管理が規定されている。適用開始前に、真空ポンプおよび低温保持装置のスイッチを入れ、窒素供給を約1barに調節する。実験のそれぞれの実施は不活性化(inertisation)プロセスにより開始され、ここで窒素および真空が反応器に順番に適用される。
アゾ化合物、特にアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)は、文献において分散重合による単分散ポリマー粒子の製造用の好ましい開始剤として記載されている。文献にはAIBNを使用する好適な重合温度として、50℃〜80℃範囲が推奨されている。文献に記載のシステムにおいては、AIBNは、NVPの濃度に基づき0.5%〜4.0%の範囲の量で用いられる[11〜22]。
分散重合において、溶媒の選択は重要な役割を果たす。好適な溶媒は、形成されたポリマーに対する析出作用を特徴とし、ここでモノマー、開始剤および安定剤は易溶性でなければならない。
毒性、入手可能性、および一般的な取扱いにより、表3に示す溶媒の使用が特に好ましい。
NVPの分散重合の実験を、表3からの溶媒と2〜15%のモノマー、0.5〜2.0%のAIBNおよび0〜2.5%のジビニル架橋剤を用いて行った。
実験により、純粋な溶液重合が、1,4−ジオキサンおよびメチルエチルケトンの存在下、架橋剤なしで起きたことが見出された。1%以上の架橋の場合、ポリマーは透明で均一なゲルとして析出する。
実施した実験において、初めに立体安定剤を、用いる溶媒中でのその溶解性について検討した。PVMEは50%水溶液としてのみ利用可能であり、初めに50℃で48時間乾燥する。
平均分子量(MVW)として140kg/molおよび500kg/molのPVMEおよびPVAcは、MW50kg/molのPVAcよりも顕著に高い安定化作用を示す。ここでの利点は、凝集および比較的高いモノマー濃度(20%まで)でのケーキングを回避するために、これらの安定剤については低い濃度(バッチ全体に基づき<1%)で十分だということである。しかし、製造された粒子は、反応混合物の組成変化に対して、球形でないか、または平均粒径(d50)が<1μmであるかのどちらかである。
予備実験により、AIBN、PVAcおよびNVPの必要濃度の限界値を設定した。
ケーキング、溶融および凝集を防ぐために、PVAc濃度の最小値は、NVPの濃度の上昇が小さい場合に検討された系において、その割合を大幅に増加させねばならないことが見出された。したがって、最大可能なパラメータ変化の検討を可能とするために、最初の実験計画の各NVPレベルについて、PVAcの濃度の別の値の範囲が割り当てられた。
さらに、パドル攪拌機で100rpm〜600rpm(dstirrer=1.5cm、dreactor=4.2cm、)の攪拌機速度の変化は、これ以外では一定の実験パラメータにおいて、顕著な差を生じないことも見出された。
さらに、実験により、粒子の表現の変化は、16時間の実験期間の後には感知できなくなることも示された。
PVP粒子は、光学顕微鏡写真の支援により、その球形度、平均粒径および単分散性によって特徴づけられる。設定された条件下では主に球状の粒子が得られるため、球形度は最初は評価から除外され、主観的に決定されるスコア1〜3によってのみ記載される。
粒子の直径から出発して、その体積を計算する:
図18は、d10、d50、d90の計算値および単分散による体積%分布図の例を示し、ここでd10=2.31μm、d50=3.73μm、d90=4.09μmおよびd90/d10=1.77である。
− 繰り返しサンプリング
− 試料の複数の画像部の測定
− 画像部の複数回の測定
繰り返し測定を2つの異なるバッチについて行った。結果は、用いた方法が、目的量における顕著な変化を再現するのに適していることを示す。
図19は、d50のオリジナル測定値の分布を示す。
多くの場合、値はおよその正規分布への変換により修正することができる。この場合、目的量はy*=y0.25により変換される。図20は、d50の変換された測定値の分布を示す。
個別のモデル項を次に、その統計的有意性について試験する。個別モデルの係数の有意性を考慮すると、多くは非常に小さな値を有するか、および/または大きな信頼区間(高い不確定性)を有することが明らかである。
図25は、決定されたモデル係数と対応する信頼区間を図示的に示す(縮小モデル)。
しかしながら、AIBN濃度およびPVAc濃度の影響パラメータのみが、統計的に有意であることが証明される。これらは、d50の変動の73%を記述する。
単分散性の評価のために、目的量d90/d10をd50値と同様にして評価する。図27は、d90/d10の元の測定値の分布を棒グラフの形態で示す。
ここでもy*=y0.25による変換を行い、図28に示すd90/d10の変換測定値の分布を得た。d90/d10に対するモデル精度および剰余の分布(完全モデル)を、次に、決定された測定値に基づき決定した。
システムに対するその影響について最大可能な値の範囲を検討できるように、パラメータ値の限界を、実験計画において設定した。したがって、最適な実験の実施を保証しないパラメータの組み合わせもまた、実験計画内で生じた。これは、反応器の壁および攪拌機上のケーキングの形で明らかであった。これについて、好ましいサイズクラス(分類の1種類)の粒子の蓄積が関与するかどうかは明らかでなく、サイズ分布の真実の値は、測定において再現されなかった。明確さの欠如を排除するため、実施の間にケーキングの増加が生じた全12の個別実験を、一連の実験から取り除いた。単分散性のさらなる評価を、残りの結果と単純化されたモデルを用いて行った。
単純化したモデルの単分散性の変化についての評価により、粒子のサイズ分布は、用いる反応器に大きく影響されることが示された。さらに、温度の顕著な二次影響と、AIBN濃度の線形影響が存在する(図18参照)。単分散性の最善の値は、2.0%のAIBNおよび78℃において決定された。
反応温度の単分散性に対する影響を検討するために、さらなる一連の実験AおよびBを、第1実験計画において用いた反応温度範囲の上および下の温度で、異なる組成で行った。驚くべきことに、80℃を超える温度範囲は、両方の目的量の値について有利であることが証明される。第2実験計画において、検討する反応温度範囲を75℃〜85℃に修正した。
前の実験で、AIBN濃度の変化による不利な効果が示されたため、以下の実験でのAIBNの濃度は、これまで検討された範囲内である0.9%〜1.4%の範囲に狭めた。
図38には、平均粒径のオリジナル測定値の分布を、棒グラフの形で示す。統計的評価のために、測定値はここでもy*=y0.25による変換を行う。これらの変換測定値の分布を、図39に棒グラフの形で同様に示す。モデル精度の評価には、d50の決定値および予測値を再度互いにプロットし、剰余を決定した。
第2実験計画で選択された反応条件については、影響量の効果を記述するために、非常にロバストなモデルを設定することができる(図42参照)。検討した範囲での平均粒径に対する主要な影響は、反応温度から出発する。NVP濃度およびPVAc濃度の変化による、d50値への有意な影響も同様に予測される。
図23は、AIBNの平均レベルおよび種々のPVAc濃度、より正確には6%、7%、8%の濃度(左から右へ)における、d50値の変化の2次元モデル予測を示す。
図22および図23は、検討した範囲での変化についてのモデル予測が、有意な影響量であることを示す。
棒グラフ形態での、単分散性のオリジナル測定値の分布は、予想に対応するが、やや左に傾いている。値はy*=y0.5により変換される。図24は、棒グラフの形態で示す、変換された測定値の分布を示す。
第1実験計画における比率d90/d10に対する劣ったモデリング結果により、結果の再現性を、繰り返し実験に基づいて初めに評価する。
比率d90/d10についてのモデル精度および、完全モデル(a)および縮小モデル(b)の剰余分布をここで再度評価する。
第2実験計画からの結果を次にまとめる:
平均粒径および単分散性の非常に良好な値が、より広い作業範囲にわたって反応温度を考慮することにより達成された。さらに、検討した系は、使用可能なモデルによりd50およびd90/d10の変化について、用いた範囲において、実験パラメータを変化させることで記述される。
第2実験計画からの結果に加えて、モデル予測に直接結合されている目的量最適化の実験も行った。
さらなる実験において、目的は、影響量の関数としてのd90/d10およびd50の値の変化が、検討範囲の外側でもまた維持されるかどうか、および目的量についてさらなる最適化が可能かどうかを検討することである。そのために、ここで前の最適な反応条件を用いる一連の実験を行い、これらは、検討すべき成分は別にして、一定に維持された。
AIBN濃度の関数としての曲線は、濃度の増加と共に比率d90/d10の値の減少傾向を示し、一方、平均粒径は検討範囲では顕著に変化しない。
NVP濃度範囲4.5%〜<5.3%における第2実験計画からの結果は、低いNVP濃度において、2つの目的量が有利な値に傾くことを示した。したがってNVPの<4.5%の範囲は、さらに検討すべきとして残された。
実施した多くの実験は2峰性のサイズ分布を示し、ここでそれぞれのサイズクラスの粒子は比較的狭い分布を有する(図27参照)。反応溶媒の極性は、文献において、最終粒径および粒径分布に対して重要な影響を有するとみなされている[19]。極性の変化は、さらなる実験において、プロピオン酸プロピルをエタノール、イソプロパノールおよび1,4−ジオキサンと種々の比率で混合することにより生じる。検討のために選択された主剤(basis)は、サイズ分布に顕著な2峰性が予想される配合である。図27は、2峰性サイズ分布を有するバッチの例について、初めにサイズ分布を、および次に形成された粒子の写真を示す。
ジオキサンの実験結果に対して見出された影響を、表12および図29の図に示す。
表12および図29の図から明らかであるように、比較的低濃度のジオキサンの添加は、単分散性にわずかな利点のみをもたらす(2%〜3%のジオキサン)。対照的に、5%〜10%のジオキサンの添加は、サイズ分布は実質的に一定でありながら、d50値に正の効果を有する。10%を超えるジオキサンの添加により、広いサイズ分布を有する顕著に大きな粒子が形成される。30%以上のジオキサンの添加からは、ポリマーは粒子形態では析出しない。
図30a)、b)およびc)は、0%、2%および20%のジオキサンで得られた実験結果を示す。
実験を実験室スケールから半工業バッチに移行するにあたり、そのように修正された境界条件に対して系がどのように敏感に反応するかをチェックした。
スケールアップ実験を、ジャケット温度が水循環の支援により調節される2Lのガラス製ダブルジャケット装置を用いて実施する。第1の実験は、Chemspeed自動合成装置(M100)で多数回実施され、再現性のある結果をもたらしており、したがってロバストであるとみなせるバッチの処方を用いて行う。M100で行われたような窒素/真空フラッシングの代わりに、ダブルジャケット装置での重合は窒素雰囲気化で進行する。これは、0.2〜0.4barの窒素の定常的供給により保証される。
自動合成装置デザインからのさらなる大きな違いは、反応器および攪拌機の形状および材料と、関連する流動作用および熱伝達における違いである。
84gの酢酸ポリビニル(PVAc、50,000g/mol)を、室温で2リットルDJA内の1250gの脱イオン水に溶解する。0.63gのN,N−ジビニルエチレンウレア(DVC、BASF Ludwigshafen)および0.882gのアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を、室温で三角フラスコ内の63gのN−ビニルピロリドン(NVP)に溶解する。有機相を撹拌しつつ(羽根車攪拌機、200rpm)DJAに導入する。混合物を室温から85℃まで、加熱速度1K/分で、窒素フラッシングしつつ加熱し、この温度に16時間維持する。混合物を次に、約2K/分の冷却速度で室温まで冷却し、分散を光学顕微鏡法で解析する。光学顕微鏡解析結果を表14に示す。
次の量に関するデータは、使用した典型的な6つのMultiplantM100(Chemspeed Technologies AG)反応器の1つへの充填に関する。各反応器は、約60mlの反応容量を有する。
2.4gの酢酸ポリビニル(PVAc、50,000g/mol)を、室温で三角フラスコ内の35.8gの脱イオン水に溶解する。0.018gのN,N−ジビニルエチレンウレア(DVC)および0.025gのAIBNを、1.8gのN−ビニルピロリドン(NVP)に溶解する。2つの相を室温でM100反応器の1つに導入し、後者を密封し、不活性化サイクル(5分間真空を3回、続いて窒素エアレーション)を150rpmで撹拌しつつ実施する。次に、ソフトウェアを用いて、重合温度の85℃に加熱速度1K/分で加熱することにより、重合を開始させる。重合温度は16時間維持し、混合物を次に室温に冷却し、光学顕微鏡法により解析する(結果は表14を参照)。
さらなる実験において、架橋剤濃度を1.0%から2.0%または1.5%に増加させるが、これは、形成されるポリマー粒子の架橋の程度の変化が、のちの膨潤実験に重要だからである。しかし架橋剤含量を増加させる場合は、M100とDJAからの結果には大きな差が明白である。DVCの1%から2%への変化は、M100において目的量のd50およびd90/d10に関して、わずかな不利益な効果をもたらすのみである。対照的にDJAでは、それ以外は一定の条件下でDVCの割合を増加させると、粒子のケーキング、凝集および溶解がかなり生じる。さらに、粒子は粒径、サイズ分布および球形度の相当異なる特徴を有する(図32a)およびb)参照)。図32a)およびb)は、M100およびDJA(DVC2%)のバッチから得られたポリマー粒子の比較拡大図を示す。
さらに、製造されたポリビニルピロリドン粒子をそれらの膨潤挙動について、膨潤実験の支援により検討し、シード重合への、したがってタンパク質混合物調製のためのマクロ多孔性ポリマー粒子製造のための、粒子の適合性の情報を提供できることを目指した。
膨潤実験の準備のために、粒子をプロピオン酸プロピルで洗浄して反応混合物から分離する。このため、粒子を最初に多数のサイクル中で遠心分離機で沈殿させ、透明な上清を取り出した後、プロピオン酸プロピル中に再度分散させる。これらの洗浄サイクルを、各溶媒の変更時に対応する溶媒を用いて繰り返す。一般にそのポリマーに対して高い親和性を有するモノマー、したがってN−ビニルピロリドンを、以下の実験に膨潤剤として用いる。
− 1%の架橋剤含量を有するPVP粒子は、1.5%架橋粒子に比べて水中で不安定である。
− PVPに対し、水はより良好な膨潤剤であり、トルエンはプロピオン酸プロピルより劣る。
− NVPの添加による膨潤効果は、検討した溶媒ではn−ヘキサンのみで観察できる。
− 1.5%架橋PVP粒子はNVPに対して不安定である。
詳細に述べれば、異なるプロセスパラメータは形成される粒子およびそれらの特性にかなりの効果を有する。再現可能な結果を得るために、一連の計画実験により影響量を検討した。
AIBN濃度の影響も、実施した一連の実験において重要であることが証明された。開始剤含量を変えることにより、目的量の値において負に相関する変化が、0.5%〜2.0%の濃度範囲で、反応温度62℃〜78℃において生じることが見出された。これは、低いAIBN濃度に対して、広いサイズ範囲を有する大きな粒子が予想されることを意味する。0.9%〜1.4%のAIBNで75℃〜85℃において、平均粒径に対する顕著な効果は見出されなかった。しかし1.4%のAIBNにより、いくらか低いd90/d10の値が予想できる。一連の補足実験において、T=85℃にて、AIBN濃度を0.2%〜5.0%の範囲で変化させた(図35参照)。平均粒径はこの範囲において、AIBN含量の増加と共に減少するが、d90/d10の値については明らかな傾向はみられない。
図62は、目的量d50およびd90/d10の、T=85℃、NVP濃度=4.5%およびPVAc濃度6%における、AIBN濃度に対する依存の図を示す。
モノマーとしてのN−ビニルピロリドンの開始濃度は、3%〜6%の間の非常に狭い範囲、および特に4.5%〜5.3%の範囲でのみ変化させた。NVP濃度の影響は重要であることが証明され、4.5%において、より小さなサイズ分布を有するいくらか大きな粒子が見出された。補足実験において、この傾向は、選択した範囲である2.5%〜5%のNVPを越えても確認された。
[X]=xの濃度
AIBN=アゾビスイソブチロニトリル
DJA=ダブルジャケット装置
DVC=ジビニル化合物
M100=Multiplant 100(自動合成装置)
MW=分子量
NVP=N−ビニルピロリドン
PAA=ポリアクリル酸
PVAc=酢酸ポリビニル
PVME=ポリビニルメチルエーテル
表1:2因子および3因子についての線形、二次および相互作用項
表2:[31]の製品BASF Luvitec(登録商標)Kの製品情報よる、ポリビニルピロリドン用の溶媒および沈殿剤
表3:溶解性決定のための予備実験に選択された溶媒およびその結果
表4:立体安定剤の溶解性
表5:種々の溶媒および安定剤の適合性についての予備実験の概要
表6:検討した系の成分
表7:第1実験計画のパラメータ範囲
表8:繰り返し測定の結果
表9:第1実験計画と個別実験の結果
表10:第2実験計画のパラメータ範囲
表11:第2実験計画と目的量についての結果
表12:ジオキサンの影響
表13:最初のスケールアップ実験のデータ
表14:M100およびDJAのバッチの比較
表15:実施した膨潤実験の結果
表16:種々のモノマーおよびAIBN濃度におけるPDIおよびd90/d10の値の比較
図1:ビニルピロリドンのフリーラジカル重合における反応ステップ
図2:立体安定化作用の図式的原理
図3:官能性マクロマーを立体安定剤としたスチレン重合を例とした、分散重合の間のポリマー粒子の形成および発達の推移[14]
図4:シード重合における成長順序の例[5]
図5:DoEの使用における相
図6:プロセスまたはシステムの入力/出力モデル
図7:装置ドリフトを例とした時間依存性干渉の影響およびランダム化実験計画の利点の図示
図8:2因子(左)および3因子(右)に対する実験ポイントの空間的配置
図9:MultiplantM100の機能を記述するための単純化したフローチャート
図10:ジャケット温度制御の機能的原理(平面図)
図12:体積%分布図とd10、d50、d90および単分散性の計算値の例
図13:d50のオリジナル測定値の分布
図14:d50の変換された測定値の分布
図15:モデル係数および対応する信頼範囲(減少モデル)
図16:d50における変化の1次元(左)および2次元(右)モデル予測
図17:d90/d10のオリジナル測定値の分布
図18:d90/d10の変換された測定値の分布
図19:オリジナル測定値の分布
図20:変換された測定値の分布
図21:d50についてのモデル係数および対応する信頼範囲
図22:d50の変化の1次元モデル予測
図23:平均レベルのAIBNおよび[PVAc]6%、7%、8%における、d50の変化の2次元モデル予測
図24:変換された測定値の分布
図26:d90/d10についてのモデル係数および対応する信頼範囲
図27:2峰性サイズ分布を有するバッチの例
図28:エタノール濃度を1%から1.5%に増加させた結果
図29:d50およびd90/d10のジオキサンの割合に対する依存性
図30:0%、2%および20%のジオキサンによる実験
図31:M100(左)およびDJA(右)からのバッチの比較
図32:2%DVCを用いたM100(左)およびDJA(右)からのバッチの比較
図33:元の反応混合物へのNVPの添加と続く重合の効果
図34:[NVP]=4.5%、[AIBN]=1.4%、[PVAc]=6%の場合の、目的量d50およびd90/d10の反応温度に対する依存性
図35:T=85℃、[NVP]=4.5%、 [PVAc]=6%の場合の、目的量d50およびd90/d10のAIBN濃度に対する依存性
図36:T=85℃、[NVP]=4.5%、[AIBN]=1.4%の場合の、目的量d50およびd90/d10のPVAc濃度に対する依存性
図37:0.5%(1)、1.8%(2)、および4%(3)の場合の、サイズ分布の[AIBN]に対する依存性
Claims (25)
- 球形で、<5μmの範囲の平均粒径を有する単分散性のポリマー粒子の製造方法であって、
N−ビニルピロリドンを、溶媒と、任意に水との混合物の存在下で重合すること;
重合を架橋剤としてのジビニル化合物の存在下で実行すること;
生じたポリビニルピロリドンを分散体からのポリマー粒子として得ること;ならびに
該溶媒がプロピオン酸プロピルであること
を特徴とする、前記方法。 - 球形で、<5μmの範囲の平均粒径を有する単分散性のポリマー粒子の製造方法であって、
N−ビニルピロリドンを、溶媒混合物と、任意に水との混合物の存在下で重合すること;
重合を架橋剤としてのジビニル化合物の存在下で実行すること:
生じたポリビニルピロリドンを分散体からのポリマー粒子として得ること;
該溶媒混合物が(i)プロピオン酸プロピルと、(ii−i)エタノールおよび/またはイソプロパノール、あるいは(ii−ii)ジオキサンとの混合物であること;ならびに
(ii−i)あるいは(ii−ii)が、反応溶液中に〜10重量%の量で加えられること
を特徴とする、前記方法。 - 重合を、N−ビニルピロリドンに基づき0.5〜2.5重量%の濃度の架橋剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 重合を、N−ビニルピロリドンに基づき1〜2重量%の濃度の架橋剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 架橋剤がN,N−ジビニルエチレンウレアであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、バッチ全体に基づき、0.5〜10重量%の量のエタノールおよび/またはイソプロパノールの存在下で行うことを特徴とする、請求項2〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、バッチ全体に基づき、5重量%の量のエタノールおよび/またはイソプロパノールの存在下で行うことを特徴とする、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、溶媒混合物中の溶媒としてのジオキサンの存在下、これをバッチ全体に基づき、1〜10重量%の濃度で用いて行うことを特徴とする、請求項2〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、溶媒混合物中の溶媒としてのジオキサンの存在下、これをバッチ全体に基づき、1〜3重量%の濃度で用いて行うことを特徴とする、請求項2〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、溶媒混合物中の溶媒としてのジオキサンの存在下、これをバッチ全体に基づき、5〜10重量%の濃度で用いて行うことを特徴とする、請求項2〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を行うために、バッチ全体に基づき、2〜10重量%の量の、N−ビニルピロリドンのモノマー濃度を用いることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を行うために、バッチ全体に基づき、2〜6重量%の量の、N−ビニルピロリドンのモノマー濃度を用いることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を行うために、バッチ全体に基づき、2重量%の量の、N−ビニルピロリドンのモノマー濃度を用いることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、バッチ全体に基づき、0.8〜18重量%の量の安定剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、バッチ全体に基づき、2.5〜10重量%の量の安定剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、バッチ全体に基づき、6〜10重量%の量の安定剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、安定剤として酢酸ポリビニルの存在下で行うことを特徴とする、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、開始剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 開始剤を、N−ビニルピロリドンに基づき、0.2〜5重量%の量加えることを特徴とする、請求項18に記載の方法。
- 重合を開始剤の存在下で行うこと、
開始剤をN−ビニルピロリドンに基づき0.2〜5重量%の量で加えること、および
用いる開始剤がアゾビスイソブチロニトリルであること
を特徴とする、請求項5に記載の方法。 - 重合を、60〜90℃の範囲の温度で行うことを特徴とする、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 重合を、75〜90℃の範囲の温度で行うことを特徴とする、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 得られたポリマー粒子を、多孔性親水性ポリマー粒子の製造のためのシード粒子として用いることを特徴とする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法により製造されたポリマー粒子の、クロマトグラフィ分離法における使用。
- 請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法により製造されたポリマー粒子の、タンパク質調製における分取または分析クロマトグラフィ用のマクロ多孔性ポリマー粒子の製造のための使用。
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