JP5738333B2 - 自己免疫疾患の治療及び診断のためのtcr−vベータ関連ペプチド - Google Patents
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Description
上記に記載される多重特異性自己抗体を代表するモノクローナル抗体の構造に基づくペプチドが今すでに考案されている。上記ペプチドは、ウサギにおいて免疫原性であり且つヒト血清の広域スペクトルと反応した抗体の産生をもたらすことが示された。上記ペプチドは、ヒト患者における有用な治療効果を提供することがさらに示された。したがって、これらのペプチド又は等価なリガンドに対して産生されたポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体並びにペプチド及び等価なリガンドそれら自体は、治療上及び分析技術においての両方で、自己抗体又は自己抗体に対して作製された中和抗体の存在を定性的に又は定量的に検出するために使用されてもよいことが提唱される。
の下で保管された1つ又は複数の配列は、本発明の範囲から明確に除外される。
本発明の第1の態様のさらなる実施形態によれば、配列番号2、18、34、50、66、又は82に提示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体が提供される。配列番号4、20、36、52、68、又は84に提示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体がさらに提供される。
本発明の第1の態様のさらなる実施形態によれば、本発明の第1の態様のペプチドに対する反応性を示す抗体又は機能的に等価なリガンドが提供される。上記抗体又は機能的に等価なリガンドは、特に、受身移入により治療上使用することができるので、疾患の治療及び診断に有用である。
本発明の第2の態様によれば、上記に記載した本発明の実施形態のいずれか1つによるペプチド、抗体、又は機能的に等価なリガンドをコードする核酸分子が提供される。上記ペプチドをコードする核酸分子は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、又は95のうちの任意の1つに記載される核酸分子のコード配列と同一であってもよい。これらの分子は、遺伝子コードの縮重の結果として、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、又は96にそれぞれに記載されるペプチドをコードする異なる配列をさらに有していてもよい。好ましくは、精製核酸分子は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、又は95のうちの任意の1つに記載される核酸配列を有する又はこれらの配列のうちの任意の1つの縮退等価物又は断片である。
第4の態様では、本発明は、本発明の第2又は第3の態様の核酸分子を取り込んだ発現ベクター等のベクターを提供する。本発明のベクターは、本発明の核酸分子を含み、クローニングベクター又は発現ベクターであってもよい。したがって、本発明のペプチドは、宿主細胞内に含まれるベクター中のペプチドのコード化核酸分子の発現により組換えの形態で調製されてもよい。上記発現方法は当業者によく知られており、多数がSambrookら(前掲)及びFernandez&Hoeffler(1998年版“Gene expression systems.Using nature for the art of expression”.Academic Press,San Diego,London,Boston,New York,Sydney,Tokyo,Toronto)により詳細に記載される。
第5の態様では、本発明は、本発明の第4の態様のベクターで形質転換された宿主細胞を提供する。本発明の宿主細胞は、本発明のベクターで形質転換、形質移入、又は形質導入されてもよいが、原核生物又は真核生物であってもよい。
本発明の第6の態様によれば、本発明の第1の態様の実施形態のうちの任意の1つによるペプチド、抗体、又は等価なリガンドを発現させる方法であって、本発明の第2又は第3の態様による核酸分子又は本発明の第4の態様によるベクターを宿主細胞中で発現させることを含む方法が提供される。
第7の態様では、本発明は、患者における疾患を治療する方法であって、本発明の第1の態様のペプチド、抗体、若しくは等価なリガンド又は本発明の第2若しくは第3の態様の核酸分子又は本発明の第4の態様のベクター又は本発明の第5の態様の宿主細胞を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明のこの態様は、疾患の療法又は診断で使用するための、本発明の第1の態様のペプチド、抗体、又は等価なリガンド又は本発明の第2若しくは第3の態様の核酸分子又は本発明の第4の態様のベクター又は本発明の第5の態様の宿主細胞をさらに提供する。
I型糖尿病は、ヒト白血球抗原HLA DQ座に位置する強く関連する遺伝的素因を有している。90%を超えるI型糖尿病を有する患者は、素因になるようなDQ8及び/又はDQ2対立遺伝子を持つが、(8,9)少数の敏感性の個体のみが臨床的な疾患に進行する。一卵性双生児においてでさえ、合致率はわずか50%である。(10)環境因子はI型糖尿病の病原性において重要な役割を果たす。(11)
乾癬は糖尿病に関連する疾患である;(25,26)標準体重又は過体重を有する、遺伝性糖尿病の素因を有していない乾癬患者はインスリン抵抗性である。(27)正常な血漿グルコースを有する乾癬対象は、2時間OGTTの間、対照と比較して著しく高度なインスリンレベルを有していた。(28)同一の研究では、15分間静脈インスリン耐性試験の間のグルコース消失率により、対照と比較した乾癬のインスリン抵抗性の状況が実証された。高度な値のコレステロール、トリグリセリド、及びHDLコレステロールの低下は、高インスリン血症及びインスリン抵抗性に関連する異脂肪血症に付きものの乾癬において実証された。(29)ホスホリパーゼC/タンパク質キナーゼシグナル伝達系の活性化過剰もまた乾癬において報告され、乾癬皮膚におけるGPI連結型分子の予想された低減及び乾癬病変におけるそれら分子の事実上の消失をもたらした。(30)
グルコース耐性は湿疹を有する患者において障害性である。著しいレベルのグルコース不耐性を実証する静脈グルコース耐性試験により39人の患者を研究した。(31)
白斑は、大多数の症例においてメラニン形成細胞の低下に対応する後天性メラニン減少症である。表皮の基底層中に位置するメラニン形成細胞は、メラニンを生産し、メラノソームと呼ばれる細胞器官を含むが、ケラチン生成細胞はまた、メラニン形成細胞に対する抗酸化分子及びメラニンの合成における補因子を提供することにより関わっている。(32)
白斑及び黒色表皮腫はIDDM及びNIDDMと類似しており、黒色表皮腫は色素沈着過剰の状況であり(NIDDMの高インスリン血症と類似)、白斑は色素沈着低下の状況である(IDDMの低インスリン血症と類似)。遺伝因子により、高インスリン血症及びインスリン抵抗性を引き起こす基本的な因子により両方とも引き起こされる両方のこれらの症状の状況が説明される。インスリンの増加によるα−MSHの増加等のストレス因子に遺伝的に敏感性のメラニン形成細胞は死に得る又はメラニン形成を低減し得るが、敏感性の遺伝的欠如は色素沈着過剰を引き起こし得る。
老化する皮膚は、エラスターゼ活性の増加、マトリックスメタロプロテイナーゼの発現の増加、及びコレステラーゼ合成における異常と相互に関連する。(48−50)GPI連結型プロテオグリカングリピカンは、ケラチン生成細胞の細胞周囲の領域に存在し、増殖因子利用能を調節し、マトリックス受容体として作用する。(51)GPI連結型ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、uPARもまた、ケラチン生成細胞上に存在し、ケラチン生成細胞により分泌されたuPAに結合する。ウロキナーゼ系の活性化は、創傷治癒の間及び自己免疫性の水疱形成皮膚病である天疱瘡において観察された。紫外線Bはこの系を活性化し、その結果は36時間まで延長される。(52)uPARが、GPI連結の要素に対する抗体により危険にさらされる場合に引き起こされ得る損傷は、関節炎及び関連する疾患の下で記載された。エラスターゼ及びマトリックスメタロプロテイナーゼ発現に対するインスリンの影響はよく知られている。(53,54)本発明の抗体は、年齢、UV、及び自己免疫に関連する皮膚状態の促進において並びに遅延性創傷治癒においても役割を有すると考えられる。
これは、50歳までの母集団の約1%に影響を与える、疑われる自己免疫性の状態である。最大の発生は小児及び若年成人においてである。(55)円形脱毛症は、様々なアトピー性の及び自己免疫性の状態と関連する。真性糖尿病は、患者の間では増加しないが、親類の間で非常に増加する。(56−58)早期発病の脱毛症の男性における研究によりインスリン抵抗性との関連が明らかにされた。(59)
アルツハイマー病は、インスリン抵抗性及び異常なグルコース耐性の特徴と関連する。アポリポタンパク質E4対立遺伝子を有していない532人の非糖尿病対象では、アルツハイマー病の罹患率は、正常インスリン性の(normoinsulinaemic)対象における1.4%と比較して、高インスリン性の対象では7.5%であった。(60)
統合失調症は、インスリン抵抗性に関連する脳中のグルコース代謝における異常による「セレブロース尿症」として記載された。(73,74)グルコース不耐性及びII型糖尿病の両方は、この群において、正常な母集団においてよりも共通している(The British Journal of Psychiatry(2004)184:s112−S114)(Diabetes Care 28:1063−1067,2005)。そう病及び陽性統合失調症は、高血糖、高ドーパミン失調(hyperdopaminergia)、及び高セロトニン失調(hyperserotonergia)と関連し、一方、うつ病及び陰性統合失調症は、低血糖、低ドーパミン失調(hypodopaminergia)、及び低セロトニン失調(hyposerotonergia)と関連する。これらの2つの状況は疾患のスペクトルの両端にある。(74)内因性うつ病を有する患者の約50%において、インスリン抵抗性及び疾病の期間の間に正の相関がある。上記患者はまた、コルチゾールを過剰に分泌する。(75)
パーキンソン病(PD)は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの70〜80%の進行性の低下により特徴づけられる。(76)ニューロンの変性は、高度なレベルのドーパミンによる酸化ストレスによるものと考えられる。(76)PD患者からの死後の脳組織の研究により、ニューロン集団における酸化ストレスの増加及び障害性グルコース取込みの証拠が提供された。(77)
抗リン脂質抗体及び異常なグルコース調節は片頭痛において注目された。(85,86)
他の自己免疫障害とのMSの関連を決定するための、MS診療からの357人の続発性MS患者の研究では、15.4%の患者は、MS及び他の自己免疫疾患を有する第1親等の親類を有することがわかった。グレーブス病、関節リウマチ、白斑、1型インスリン依存性真性糖尿病、及びブドウ膜炎は、MSと関連する最も共通の自己免疫障害であった。(87)
重症筋無力症(MG)は、自己免疫性多腺性症候群I型及びII型の構成疾患であることが報告された。(91,92)アセチルコリン受容体(ACHR)及びアセチルコリンエステラーゼに対する抗体は、MGの病原性における役割を有すると考えられる。(93,94)しかしながら、これらの抗体に対して血清陰性である、全身性MGを有する患者がおり、その他の自己抗体又は因子が疾患誘発に関わることを示す。全身性MGでは、DNA自己抗体のレベルの増加が報告され(95)、高度なレベルのループス抗凝固因子抗体もまたMG患者において注目された。(96)
かなりの割合の、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を有するの患者はグルコース不耐性である。しかしながら、これは、一次的代謝異常又は筋萎縮に対する二次的なものかどうかという論議があった。ALS患者及び疾患に対する2つの対照群における正常血糖インスリンクランプ研究並びに体重により、インスリン感受性が、ALSにおいて、両対照群と比較して小さくなることが明らかにされた(103)。異常な血漿グルカゴンレベルもまたALS患者において対照と比較して実証された。2つの試験食を1週間ずらして与えられた患者は、対照と比較して、空腹時並びに食後の1/2時間及び2時間で高グルカゴン性(hyperglucagonaemic)であることが示された。(104)多くのALS患者は、II型真性糖尿病の特徴を有することが報告された。(105)
甲状腺疾患は、グレーブス病で見つかるような分泌過多から橋本甲状腺炎における分泌減退までの状態のスペクトルを含む。甲状腺疾患の発生は、糖尿病患者間で著しく増加する。1310人の糖尿病成人のランダムに選択された群では、甲状腺疾患は、遊離チロキシン及び甲状腺刺激ホルモン(TSH)の濃度の測定により評価された。最大有病率は13.4%であり、最高レベルはI型糖尿病女性における31.4%であった。(114)
クッシング病は、グルコース不耐性、糖尿病、中心性肥満、多毛、及び動脈血圧の上昇と通常関連する。主な診断の特徴は、20〜40%の患者における長年のACTH分泌過多に起因する可能性がある高コルチゾール血症である;(122)これは、下垂体腺腫の非存在下で生じ得、コルチゾール分泌の増加は、自律的に分泌する微小結節又は巨大結節を伴う又は伴わない、片側の又は両側の副腎過形成によるものとすることができる。(123)
多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)は、女性における高アンドロゲン症の95%を占め、多毛、座瘡、中心性肥満、男性型禿頭症、及び他の物理的な男性化する変化により通常顕性となる。PCOS以外の鑑別診断は、クッシング症候群並びにアンドロゲン生産性の卵巣新生物及び副腎新生物を含む。アンドロゲンの障害は最も共通した内分泌病であり、10〜20%の女性に影響を与えている。(132)
インスリン及びレプチンは、エネルギーバランス及び体重を調節する、視床下部に対する協調シグナルを提供する。インスリンレベルを増加させるとレプチン生産が刺激されることが示された。(146)レプチン受容体は、神経ペプチドY(NPY)及びプロオピオメラノコルチン(POMC)をさらに発現する視床下部ニューロン上にある。血漿レプチンを増加させるとNPY生産が阻害され、食物摂取の低減につながることが示された。(147)レプチンはまた、α−メラニン細胞刺激ホルモン(αMSH)のPOMC前駆体の発現を増加させる。(148)アルファ−MSHは視床下部において作用し、食物摂取を減少させて、満腹を媒介する。(149)
これは、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧症、及び冠動脈疾患により特徴づけられる代謝障害である。(153)アテローム硬化性病変では、Tカドヘリン等のGPI連結型分子が関係した。(154)主要な欠陥は、関連する異常を引き起こすインスリン抵抗性に伴う高インスリン血症であると考えられる。(155)この症候群についての原文の記載から、疾患のスペクトルは、当初認識されたよりも広いことが明らかになった。アンギナを有し冠動脈疾患を有していない男性の非肥満患者は、インスリン抵抗性で高インスリン性であることがわかり、健常対照よりも高度なトリグリセリド及び低度な高密度リポタンパク質を有していた;したがって、心筋虚血もまたX症候群の一部である。(156)高尿酸血症(157)及び原発性非アルコール性脂肪性肝炎(158)は高インスリン血症及びインスリン抵抗性と相互に関連すると思われ、したがって、代謝症候群の構成要素と考えられ得る。
抗リン脂質抗体及びループス抗凝固因子抗体は、再発性の胎児の衰え、自然流産、及び血栓症と関連する。抗リン脂質抗体を有する51人の患者での研究では、53回の妊娠が遂行された。33回の妊娠における集中的な療法は、90.0%の成功成績をもたらした;しかしながら、これらの成功事例の48.6%では妊娠真性糖尿病が発症した。(165)これは、抗リン脂質抗体が、継続的な妊娠のストレス追加により明らかにされた糖尿病敏感性に対する素因になるような因子である可能性があることを示す。妊娠期間16〜37の間の非選択性の妊娠の1698回の検査では、正常範囲より上の抗カルジオリピンレベルが、妊娠誘発高血圧症、子癇前症、妊娠糖尿病、真性糖尿病I型、静脈血栓症、血小板減少症、及びリウマチ学的疾患を有する患者において見つかった。(166)
臨床症状を有する及び有していないセリアック病はI型糖尿病と通常関連する。最近の研究では、糖尿病患者中のセリアック病の有病率は5.7%であることがわかり、親類中では1.9%であった。(175)
I型糖尿病において胃壁細胞抗体(PCA)が高度に蔓延しており、自己免疫胃疾患を伴い得る。(182,183)壁細胞は、それらの表面上にGPI連結型分子を有しており(184)、したがって、GPI連結エピトープを認識する抗体はこの状態に関連し得る。
慢性的な炎症性腸疾患は、障害性分泌ではなく、過剰な成長ホルモンの貯蔵に直面する、腹部症状に数年先行する可能性がある成長障害を有する奇異な状態である。(185)空腹時及び食後の脂質酸化は、活性クローン病を有する患者において、不活性疾患においてよりも著しく高度である。(186)ケトン体生産もまた患者において著しく多量である。(187)全身グルコース取込みもまた、クローン病患者において、正常対照においてよりも高度であることが示され、これは、正常血糖高インスリン性クランプ研究により評価された。(188)しかしながら、グルコース酸化のように、動脈のグルコース濃度は患者において対照と比較して10%低かった。(186,187)
関節リウマチ(RA)は滑膜関節に影響を与える慢性的な進行性の炎症性疾患であり、関節破壊につながる。マクロファージ及び線維芽細胞、通常わずか2〜3の細胞層から成る滑膜内層は、随伴性の血管形成と共に過形成になり、軟骨及び骨との滑膜の接触部分での局所的な浸潤性の能力を獲得する。RA患者における死亡の増加は、加速度的なアテローム性動脈硬化及び心血管疾患と関連する。多くの感染作用物質はRAの原因となる作用物質として関係した。(54)
最近のフィンランドの研究では、セリアック病、関節リウマチ(RA)、及びIDDMを有する小児における喘息の累積発生を生まれてからの最初の7年間比較した。喘息は、セリアック病、RA、及びIDDMを有する小児において、これらの疾患を有していない小児においてよりも著しく共通する傾向があった。(218)自己免疫性又は免疫媒介性の研究の23の公開されたゲノム研究からの発見を整理する最近公開された研究は、疾患関連遺伝子の正の連鎖の約65%が18の別々のクラスターに非ランダムに位置することを実証する。(219)多くの喘息、IDDM、及びセリアック病の遺伝子は、他の自己免疫疾患遺伝子も含む小さなクラスター中に並ぶ。(220)
嚢胞性線維症(CF)は、呼吸系、消化系、内分泌系、及び生殖系に影響を与える疾患である。多くの可能性として考えられる変異は、慢性閉塞性肺疾患、肝臓繊維症、真性糖尿病、胆石症、及び関節炎を主に含む疾患顕性化の一因となる。原発性CF欠陥は、分泌上皮の頂端膜におけるサイクリックAMP媒介性塩化物経上皮輸送タンパク質である嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス調節因子(CFTR)を介するイオン輸送の調節不全である。(224)CFにおけるCFTR機能不全は、CFTRチャネルをMUC1遺伝子過剰発現と結びつけるチロシンキナーゼSrc経路を介してムチンの過剰発現をもたらす。(225)塩化物の障害性放出は、呼吸器(及び腸管粘膜)内層の脱水をもたらし、気道をふさぐ粘着性の粘液をもたらす。
インスリン及びインスリン様成長因子は骨代謝に影響がある。糖尿病において骨形成が減少する;これは骨減少症について説明するものである可能性があるが、骨組織における微小血管症も関与する可能性がある。(246,247)破骨細胞活性の増加は、骨粗鬆症、パジェット病、骨転移、及び悪性腫瘍の高カルシウム血症における骨破壊の増強の原因となる。破骨細胞様多核細胞から単離された、GPI連結型分子である破骨細胞阻害ペプチド−1(OIP−1)は破骨細胞活性を阻害することが示された。(248)本発明の抗体はインスリン分泌を調節不全にし、OIP−1又は類似する分子の作用をブロッキングし、したがって、骨形成を減少させて破骨細胞活性を増加させることが提唱される。
いくつかの研究では、活性扁平苔癬を有し且つ糖尿病の家族歴のない42%までの患者が異常なグルコース耐性を有することが示された。グルコースに対するインスリン応答は軽度の2型糖尿病で典型的であった。(249,250)
再生不良性貧血は、高インスリン血症及びインスリン抵抗性と関連する。検査した29人の患者のうち、14人は、正常なグルコース耐性を有する以前治療された症例であり、8人は、異常なグルコース耐性を有する治療された症例であり、そのうちの6人は糖尿病を有しており、7人は、正常なグルコース耐性を有する新たに診断された症例であった。すべてインスリン抵抗性であり、高インスリン性であった。異常なグルコース耐性を有する患者は、インスリン分泌の遅延を有したが、これは、β細胞中のインスリン貯蔵の悪化を示す。(253)
発作性夜間血色素尿症(PNH)は、GPI連結型補体阻害因子CD55及びCD59における欠損に起因することで知られており、赤血球の溶解の素因になる。赤血球及び白血球上並びに血小板の実質的な集団上に存在する欠損は(258)、産物であるグリコシルトランスフェラーゼがGPIアンカー生合成の第1ステップに参加する遺伝子変異(PIG−A)により引き起こされる。(259)GPI欠損クローンが成長優位を獲得する理由はまだ未解決である。
睡眠の間の乱れた呼吸は、個体の昼間機能の障害及び代謝異常の素因になる可能性がある共通した状態である。糖尿病又は心肺疾患を有していない150人の健常な男性の研究では、睡眠時無呼吸の有病率の範囲は、無呼吸−寡呼吸指数(AHI)カットオフに依存して、40〜60%であった。状態の重症度は、障害性又は糖尿病のグルコース耐性と相互に関連した。増加するAHIもまた、肥満と無関係に、悪化するインスリン抵抗性と関連した。(263)知られている真性糖尿病を有していない270人の対象の他の研究では、185人は睡眠時無呼吸を有すると考えられた。肥満及び非肥満の対象においてインスリン抵抗性とのこれらの症例の著しい関連があった。これらの対象におけるインスリン抵抗性及び高血圧症の関係のさらなる分析は状態が著しく関連することを確認した。(264)
睡眠不規則は、若い人たち及び老人たちの両方で共通している。これらは、入眠困難、頻繁な夜間中途覚醒、及び早朝覚醒を含む。ヒトにおいて夜間にのみ分泌される松果体ホルモン及びメラトニンは、夜間に生じる用量を与えられた場合、昼間睡眠を誘発することが示された。メラトニンは、高齢な人々において減少することが知られており、生理的なレベルへの補正は睡眠を回復することが示された。(265)
乳房、結腸直腸、胃腸、肉腫、子宮内膜、前立腺、頭、首、及び肺を含む多くの癌は 高インスリン血症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、及び肝臓グルコース生産の速度の増加と関連することで知られている。(285−289)1期又は2期乳癌を有する223人の女性についての1992年の研究では、彼女らが、441人の対照対象よりも著しく高度なC−ペプチドの血清レベルを有していたことを実証した。乳癌の対数相対危険度は、肥満度指数又はウエスト対ヒップ比と無関係に、対数C−ペプチドレベルと直線的に関係した。(290)組織学的に確認された乳癌の症例を有する2569人の女性についての、2588人の対照女性と比較した、より最近の研究は、遅発性糖尿病との乳癌の関連に注目しており、(291)証拠により、インスリンが腫瘍形成のための成長因子であることが示唆される。(292)
ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)は、感染初期の間、優先的に、単核細胞/マクロファージ向性及び非シンシチウム誘発(NSI)となる。(313)NSIウイルスは、β−ケモカイン受容体5(CCR5)を補助受容体として使用し、CCR5+T細胞のみに感染する。(313)症例の50%において、疾患進行は、シンシチウム誘発(SI)であり、ナイーブT細胞を含むCD4+T細胞すべてに感染し、欠失させる変異体の発生と関連する。(313)これは、SIウイルスが、T細胞前駆体及び未熟な胸腺細胞上で高度に発現するCCR5及びCXCR4の受容体を利用する性能に基づく。(314)NSI表現型ウイルスは、CCR5結合β−ケモカインであるRANTES、MIP−1α、及びMIP−1βにより阻害されることが示された;NSI株による感染は、これらのβ−ケモカインの生産の増加と相互に関連する。(315)主要なHIV補助受容体CCR5及びCXCR4に結合するケモカインは、HIVの強力な自然の阻害因子である。最近のデータは、ケモカインがHIV感染をブロッキングする性能は、それらの受容体結合能力から切り離すことができることを示す。(316)
細菌、菌類、及び原生動物を含む感染性生物はそれらの表面上にGPI連結型分子を発現する。これらは、マイコバクテリウム属、カンジダ属、リーシュマニア属、住血吸虫属、ジアルジア属、トキソプラズマ属、トリパノソーマ属、プラスモディウム属他を含む。(332−339)
多くのGPI連結型分子は免疫応答の調節に関わる。これらは、中でも、好中球及び単核細胞上のGPI−80、(361)好中球上のCD16、(362)腸上皮間リンパ球及びNK細胞を含む循環性リンパ球のサブセット上のCD160、(363)リンパ球機能抗原であるLFA−3、(364)IL−2誘発性シグナルを調節するCD48(365)、及び血管内皮細胞上のCDw109(366)を含む。免疫応答は、老化とともに障害性となり(367)、GPI連結の要素に対する抗体はこれの一因となり得る。
上記の開示から、明らかになった統一概念は、感染性若しくは非感染性の起源の、遺伝的素因を有する若しくは有していないほとんどの疾患又は老化過程と関連する状態が上記に記載した多特異性自己抗体の発生により顕性になる又は悪化するというものである。母集団のうちの多くがこの自己抗体を産生し、この自己抗体は、インスリン及び/若しくはGPI連結型分子、自己抗体により認識された他の調節分子、並びにリン脂質により制御された又はこれらに影響を与える血中グルコースレベル、インスリンレベル、他のホルモンレベルにより影響を与えられるすべての組織並びに器官を危険にさらす。これらの自己抗体は、潜在的に、老化関連疾患及び年齢関連疾患を速め、癌を促進し、遺伝的素因に基づくにせよ基づかないにせよ疾患の顕性化を媒介し、且つ感染作用物質に対する第一線の防御を妨害する。すなわち、個々の敏感性に依存して、いくつかを上記に記載した1つ又は複数の問題の状態につながる自己抗体の生産となる、根底にある病原性の問題がある。類似するものとしては、任意の所定の医薬品に対するものであろう。1つ又は複数の副作用がある可能性があり、その医薬品の非存在下では副作用は存在しないであろう。
第8の態様では、本発明は、本発明の第1の態様のペプチド、抗体、若しくは等価なリガンド又は本発明の第2若しくは第3の態様の核酸分子又は本発明の第4の態様のベクター又は本発明の第5の態様の宿主細胞を薬学的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。以下に詳細に概説されるように、これらの組成物は、治療試薬若しくは診断試薬として、ワクチンとして、又は他の免疫原性組成物として適していてもよい。
方法
全RNA単離
ポリA+mRNAを、抗抗TCR Vβ及びGPI連結の要素を認識する抗体を分泌した109凍結モノクローナル細胞からグアニジンイソチオシアネート法を使用して抽出した。全RNA単離は、Ambion社製RNAqeousキット(カタログNo.1912、 ロットNo.019K0158)を使用して行った。約0.3mgの凍結ハイブリドーマ細胞を5ml溶解/結合溶液中に再懸濁した。溶解の後で、5mlの64%エタノールを追加して、混合し、溶解物/エタノール混合物をRNAqeousフィルターユニットに充て、RNAをフィルターマトリックスに結合させるために遠心分離した。次いで、フィルターを700μl洗浄溶液No.1で1回、500μl洗浄溶液2/3で2回洗浄し、そして、最終洗浄後の最終遠心分離ステップを伴って、各洗浄ステップ後に遠心分離した。RNAは、フィルターの中心に2×60μlの予熱した(95℃)溶離溶液を充て、遠心分離をかけることによりフィルターから溶離した。溶離したRNAは、一晩、−20℃で0.5×体積 塩化リチウムで沈殿させた。70%冷エタノール中での洗浄の後で、RNAペレットを風乾し、20μl滅菌水中に再懸濁し、−70℃で保管した。
相補的DNA鎖は、上記で単離した1μgのRNAを使用して構築した。
μl
1 RNA(1μg)
4 混合dNTP(各2.5mM)
2 オリゴdTの第1のプライマー鎖
9 滅菌水
μl
2 10×別のRT−PCR緩衝液
1 胎盤RNAase阻害因子
1 M−MLV逆転写酵素
マウスIgプライマーセット(添付1、Novagen社、カタログNo.69831−3、ロットNo.N14754)をメーカーの使用説明書に従って、上記で調製した第1のcDNA鎖を使用し、重鎖及び軽鎖Ig断片のPCRに使用した。
すべてのPCR産物は、配列決定を容易にするために平滑末端クローニングシステムにクローニングした。使用したシステムは、pSTBlue−1 Perfectly Blunt(商標)クローニング(Novagen社、カタログNo.70191−3)及びZero Blunt(商標)PCRクローニングキット(Invitrogen社、25−0162)であった。次いで、PCR産物を標準的な手順により配列決定した。
重鎖及び軽鎖可変領域について得られたヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を図1A及び1B(配列番号1〜4)に示す。超可変領域を推定し、図1A及び1B中で下線を引いた(配列番号6〜16)。
N末端システインを、Fmocペプチド合成により合成し、二量体化してホモ二量体を形成した超可変領域配列(CDR−L1〜3及びCDR−H1〜3、配列番号6〜16)のそれぞれに追加した。ホモ二量体のそれぞれのいくつかをビオチン化した;次いで、ビオチン化ホモ二量体を、蛍光顕微鏡により、ヒト膵臓α細胞(指標ヒト組織として使用)に結合するホモ二量体の性能について、第2のステップ試薬として蛍光化抗ビオチンを使用することにより試験した。CDR−H2(配列番号8)、CDR−H3(配列番号10)、及びCDR−L3(配列番号16)からのホモ二量体は、膵臓α細胞に結合することがわかった。次いで、非ビオチン化ホモ二量体ペプチドを、ELISAにより、抗TCR Vβ抗体に及びリン脂質の指標としてのカルジオリピンに結合するペプチドの性能について試験した(表1)。
# マイクロタイタープレートをα−TCR Vβで被覆し、α−α−TCR Vβ又は培地に対して試験した。
* マイクロタイタープレートをCDR−H2、CDR−H3、及びCDR−L3で被覆し、α−TCR Vβ又は培地に対して試験した。
** マイクロタイタープレートを、エチルアルコール中のカルジオリピン又はエチルアルコールで被覆し、α−α−TCR Vβ又はCDR−H2、CDR−H3、及びCDR−L3に対して試験した。
それぞれの平均値及び標準偏差は3つの観察についてのものである。
抗TCR Vβ抗体に結合する自己抗体(抗抗TCR Vβ及び本発明のペプチドにより代表される)のヒト血清における存在の証拠を表2に示す。自己抗体は、成人母集団内ではおそらく遍在性となるので、検出不可能なレベルは、小児において最も見つかりそうである。これは、ICA陽性対照及びICA陰性対照と比較した、新たに診断されたI型糖尿病小児において高度なレベルを示す、表2中のデータにより支持される。
*指数範囲は、1対30に希釈した試験血清を希釈剤のみ(培地)と比較する、光学密度実測値の比を利用することにより導き出す。
・マイクロタイタープレートは抗TCR Vβ抗体で被覆した。
・血清は培地中で1対30に希釈した。
・結合は、抗ヒトIgペルオキシダーゼ及び適切な基質を使用して検出した。
自己抗体はまた、細胞運動を引き起こすアクチン細胞骨格と相互作用するuPAR等のGPI連結型分子に結合することにより癌転移にも関係する(51ページを参照されたい)。uPAR又は類似する分子が細胞骨格の維持を担う可能性がある他の例は、嚢胞性線維症(54ページを参照されたい)において又は上記分子を持つ滑膜細胞が軟骨及び骨に浸潤する関節炎において(50ページを参照されたい)損なわれる最適なCFTR機能についてのものである。
5つのさらに交差反応性のネズミ抗抗TCR Vβモノクローナル抗体をコードする遺伝子を、上記実施例1に記載された方法を使用してクローニングし、配列決定した。モノクローナル抗体配列を得た細胞系は、本明細書中において名付けた細胞系13.42a、32.15、32.17、32.75、及び32.2である。細胞系32.15、32.17、32.75、及び32.2により生産された抗体は、IgM抗体であり、実施例1においてクローニングされ配列決定された抗体と同様である。細胞系13.42aにより生産された抗体はIgG抗体である。
重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を図4A〜4Eに示す。細胞系13.42a VH及びVLヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を図4A(配列番号17〜20)に示す。細胞系32.15 VH及びVLヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を図4B(配列番号33〜36)に示す。細胞系32.17 VH及びVLヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を図4C(配列番号49〜52)に示す。細胞系32.75 VH及びVLヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を図4D(配列番号65〜68)に示す。細胞系32.2 VH及びVLヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を図4E(配列番号81〜84)に示す。
表3:重鎖超可変領域(CDR)配列
表4:軽鎖超可変領域(CDR)配列
グルコース不耐性を有する12人の男性対象が、NDX−1の安全性及び耐用性を評価するためにI/IIa相二重盲検偽薬対照臨床治験に参加した。NDX−1は、2:1:1の比率で混合した、本発明による3つのペプチド(B71、C80、及びF90)の混合物である。B71は、CDR−H2由来の単量体ペプチドのホモ二量体であり、各単量体は、配列番号8に提示されるアミノ酸配列及びさらにN末端システイン残基を含む。B71単量体ペプチドのアミノ酸配列は配列番号159に与えられる。C80は、CDR−H3由来の単量体ペプチドのホモ二量体であり、各単量体は、配列番号10に提示されるアミノ酸配列及びさらにN末端システイン残基を含む。C80単量体ペプチドのアミノ酸配列は配列番号160に与えられる。F90は、CDR−L3由来の単量体ペプチドのホモ二量体であり、各単量体は、配列番号16に提示されたアミノ酸配列及びさらにN末端システイン残基を含む。F90単量体ペプチドのアミノ酸配列は配列番号161に与えられる。患者は、試験物質、NDX−1ペプチド混合物、又は偽薬の注射の01日目から1週間間隔を置いた、合計4回の筋肉内(IM)注射を受けるためにランダム化された。3人の対象は、1.1ml食塩水中0.1%アルハイドロゲルから成る偽薬の注射を受けた。9人の対象は、0.1%アルハイドロゲルを含む1.1ml食塩水中0.99mgのNDX−1ペプチド混合物を受けた。偽薬及び試験の注射は見かけ上同一であった。
1回又は複数回の経口抗糖尿病薬物治療中の2型真性糖尿病を有する31人の対象(男性21人及び女性10人)が、16週間の期間のランダム化二重盲検研究に参加した。01日目で、抗糖尿病薬物治療はすべて停止された。患者を、偽薬群(C群)又はA群、B群、若しくはD群として記載される3つの治療群のうちの1つにランダム化した。すべての群は、01日目から開始して、1週間離して間隔を置いた合計4回のIM注射を受けた。偽薬群(8人の対象)は、0.1%アルハイドロゲルを含む1.2mlの食塩水を受けた。A群(7人の対象)は、0.1%アルハイドロゲルを含む1.2ml食塩水中の本発明による1.51mgのペプチド(本明細書中においてNDX−71と名付けられた)を受けた。B群(8人の対象)は、0.1%アルハイドロゲルを含む1.2ml食塩水中0.86mg NDX−71を受けた。D群(8人の対象)は、0.1%アルハイドロゲルを含む1.2ml食塩水中の本発明の3つのペプチド(0.92mg NDX−71、0.68mg C80、及び0.71mg F90)の混合物を受けた。偽薬及び研究の薬物治療は見かけ上同一であった。この実施例で使用されたNDX−71ペプチドは、実施例6で使用されたB71ペプチドであった。この実施例で使用されたC80及びF90のペプチドは、実施例6で使用したC80及びF90のペプチドであった。
実施例1及び5において同定された超可変領域配列を使用し、関連する結合特性を有する、知られているVH領域及びVL領域の超可変領域配列を同定した。次いで、知られているVH領域及びVL領域の超可変領域配列を、実施例1及び5において同定された超可変領域配列と比較し、交差反応性の抗TCR Vβ結合にとって重要な超可変領域残基を分析した(すなわち、本明細書中に記載されるGPI連結エピトープに対する多特異性反応性にとって重要な超可変領域残基)。実施例5に記載されたプロセスと同一の配列分析プロセスを適用することにより、図12A〜12Eに例示されるように、さらなる一連のコンセンサス配列及び式を同定した。
知られているVH領域及びVL領域配列中のCDR−H2配列のさらなる分析を実行し、交差反応性の抗TCR Vβ結合に関わると考えられる付加的なアミノ酸残基を明らかにした。特に、関連する結合特異性を有する67個の知られているVH領域配列からのCDR−H2配列を発明者らにより同定されたCDR−H2配列と比較し、必要とされる結合特異性を有するCDR−H2の各位置で共通して生じる残基を決定した。
Claims (22)
- 抗TCR Vβ抗体に結合することができるペプチドであって、前記ペプチドが、
(a)下記のアミノ酸配列からなるか、
NIYPSDSYTNYNQKFKD(配列番号8)
(式中、前記ペプチドは、N末端からC末端の向きで示される)
(b)(a)のペプチドの伸長改変体であってC末端及び/又はN末端で2個までの追加のアミノ酸残基を含む上記ペプチドの伸長改変体であるか、あるいは
(c)(a)又は(b)のペプチドのホモダイマー又はホモマルチマーである、
上記ペプチド。 - 前記ペプチドが、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含むか又はからなるか、あるいは配列番号159に記載のアミノ酸配列を含むか又はからなる、請求項1に記載のペプチド。
- 抗TCR Vβ抗体に結合することができるペプチドであって、前記ペプチドが、
(a)下記のアミノ酸配列からなるか、
LRGLLPDY(配列番号10)
(式中、前記ペプチドは、N末端からC末端の向きで示される)
(b)(a)のペプチドの伸長改変体であってC末端及び/又はN末端で2個までの追加のアミノ酸残基を含む上記ペプチドの伸長改変体であるか、あるいは
(c)(a)又は(b)のペプチドのホモダイマー又はホモマルチマーである、
上記ペプチド。 - 前記ペプチドが、配列番号10に記載のアミノ酸配列を含むか又はからなるか、あるいは配列番号160に記載のアミノ酸配列を含むか又はからなる、請求項3に記載のペプチド。
- 抗TCR Vβ抗体に結合することができるペプチドであって、前記ペプチドが、
(a)下記のアミノ酸配列からなるか、
QQYNSYPLT(配列番号16)
(式中、前記ペプチドは、N末端からC末端の向きで示される)
(b)(a)のペプチドの伸長改変体であってC末端及び/又はN末端で2個までの追加のアミノ酸残基を含む上記ペプチドの伸長改変体であるか、あるいは
(c)(a)又は(b)のペプチドのホモダイマー又はホモマルチマーである、
上記ペプチド。 - 前記ペプチドが、配列番号16に記載のアミノ酸配列を含むか又はからなるか、あるいは配列番号161に記載のアミノ酸配列を含むか又はからなる、請求項5に記載のペプチド。
- 一緒に連結された、アミノ酸配列NIYPSDSYTNYNQKFKD(配列番号8)を含む2つ以上のペプチドを含むか又はからなる、請求項1に記載のペプチド。
- 一緒に連結された、アミノ酸配列LRGLLPDY(配列番号10)を含む2つ以上のペプチドを含むか又はからなる、請求項3に記載のペプチド。
- 一緒に連結された、アミノ酸配列QQYNSYPLT(配列番号16)を含む2つ以上のペプチドを含むか又はからなる、請求項5に記載のペプチド。
- 前記モノマーペプチドが、追加のシステイン残基によって一緒に連結されているか又は各ペプチドのN末端及び/又はC末端で追加のシステイン残基によって一緒に連結されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載のペプチド。
- モノマーペプチドのホモダイマーである、請求項7に記載のペプチドであって、前記モノマーペプチドが、アミノ酸配列CNIYPSDSYTNYNQKFKD(配列番号159)からなる、上記ペプチド。
- モノマーペプチドのホモダイマーである、請求項8に記載のペプチドであって、前記モノマーペプチドが、アミノ酸配列CLRGLLPDY(配列番号160)からなる、上記ペプチド。
- モノマーペプチドのホモダイマーである、請求項9に記載のペプチドであって、前記モノマーペプチドが、アミノ酸配列CQQYNSYPLT(配列番号161)からなる、上記ペプチド。
- 化学的に修飾されて生物学的物質若しくは合成物質に結合した、又は酵素、指標化合物、薬物、毒素、若しくは放射性標識に抱合された、請求項1〜13のいずれか一項に記載のペプチド。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載のペプチドをコードする核酸分子。
- 請求項15に記載の核酸分子を取り込んだ宿主細胞。
- 請求項11に記載のペプチドを、医薬的に許容可能なキャリアとともに含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加のペプチドと混合されて又は2つの追加のペプチドと混合された請求項11に記載のペプチド、及び医薬的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
- 以下:
(i)請求項11に記載のペプチド、及び
(ii)請求項12に記載のペプチド、及び
(iii)請求項13に記載のペプチド
の組合せを、医薬的に許容可能なキャリアとともに含む、医薬組成物。 - 請求項11に記載のペプチド、又は請求項17〜19のいずれか一項に記載の組成物を含む、高インスリン血症、高グルカゴン血症、インスリン抵抗性及び/若しくはグルコース不耐性、インスリン依存性真性糖尿病(IDDM)又はインスリン非依存性真性糖尿病(NIDDM)を治療することにおける使用のための医薬組成物。
- 自己免疫抗体の存在又はレベルについて個体から得られた血液試料、血漿試料、若しくは血清試料、又は他の体液を試験する方法であって、前記血液試料、血漿試料、若しくは血清試料、又は他の体液を、請求項1〜14のいずれか一項に記載のペプチドと、前記自己免疫抗体に対する標的の存在下で接触させること、及び特異的に標的に結合する前記自然発生の自己抗体の量を検出することを含む方法。
- 前記標的は、T細胞受容体Vβ鎖上の少なくとも1つのエピトープを同定する抗TCR Vβポリクローナル免疫グロブリン分子若しくは抗TCR Vβモノクローナル免疫グロブリン分子又はその任意の一部であり、
前記ペプチド、抗体、及び/又は標的は標識されるか又はされない、
請求項21に記載の方法。
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EP2154969B1 (en) * | 2007-05-16 | 2015-11-18 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Treatment of synucleinopathies |
NZ601843A (en) * | 2007-06-12 | 2014-01-31 | Ac Immune Sa | Monoclonal anti beta amyloid antibody |
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AU2008311367B2 (en) | 2007-10-05 | 2014-11-13 | Ac Immune S.A. | Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases |
EP2352990B1 (en) * | 2008-11-05 | 2020-12-30 | Michael Himmelhaus | Method for sensing a biochemical and/or biomechanical process of a live biological cell |
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CA2811087A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-12 | Genentech, Inc. | Antibody compositions and methods of use |
JP5937106B2 (ja) * | 2011-01-20 | 2016-06-22 | サイレックス ラボラトリーズ,エルエルシー | グルテン感受性の検出およびグルテン感受性とセリアック病を鑑別するための方法ならびに装置 |
PL2855667T3 (pl) * | 2012-05-25 | 2024-03-25 | Cellectis | Sposoby uzyskiwania metodami inżynierii allogenicznych i opornych na immunosupresję limfocytów t do immunoterapii |
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GB202015755D0 (en) * | 2020-10-05 | 2020-11-18 | Rogers Arpi | Coronavirus therapy |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
KR920701453A (ko) | 1989-03-17 | 1992-08-11 | 미리엄 디. 멕코나헤이 | 유전자발현의 외부조절 |
RU2139351C1 (ru) | 1991-04-25 | 1999-10-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности |
SE9102074D0 (sv) * | 1991-07-03 | 1991-07-03 | Kabi Pharmacia Ab | Tomour antigen specific antibody |
US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
US5891623A (en) | 1992-11-09 | 1999-04-06 | Consorzio Per Le Biotecnologie | Diagnosis and treatment of AIDS onset |
GB9317423D0 (en) * | 1993-08-21 | 1993-10-06 | Imp Cancer Res Tech | Monoclonal antibodies |
US5362865A (en) | 1993-09-02 | 1994-11-08 | Monsanto Company | Enhanced expression in plants using non-translated leader sequences |
US5693506A (en) | 1993-11-16 | 1997-12-02 | The Regents Of The University Of California | Process for protein production in plants |
US6001809A (en) | 1994-07-11 | 1999-12-14 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of leukocyte adhesion |
USRE39048E1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-03-28 | Pepscan Systems B.V. | Peptide, immunogenic composition and vaccine or medical preparation, a method to immunise animals against the hormone LHRH, and analogs of the LHRH tandem repeat peptide and their use as vaccine |
US5861260A (en) | 1996-11-05 | 1999-01-19 | University Of Massachusetts | Diagnostic methods for screening patients for scleroderma |
IL121041A0 (en) * | 1997-06-09 | 1997-11-20 | Yeda Res & Dev | Immunogenic compositions for induction of anti-tumor immunity |
CN1330754C (zh) * | 1997-07-21 | 2007-08-08 | 阿皮·马托西安-罗杰斯 | 显示针对内分泌细胞反应性的配体(包括抗体) |
DE19739685A1 (de) * | 1997-09-10 | 1999-03-11 | Eichel Streiber Christoph Von | Monoklonale Antikörper zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen durch Clostridium difficile |
US7083950B2 (en) | 1998-09-25 | 2006-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity fusion proteins and therapeutic and diagnostic methods for use |
US6703491B1 (en) * | 1999-03-17 | 2004-03-09 | Exelixis, Inc. | Drosophila sequences |
EP1792991A1 (en) | 1999-08-24 | 2007-06-06 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
WO2001027612A2 (de) | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Connex Gesellschaft Zur Optimierung Von Forschung Und Entwicklung Mbh | Immunchromatographischer schnelltest zum nachweis von säure-resistenten mikroorganismen im stuhl |
EP1130032A1 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-05 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Single-chain antibodies recognizing the human vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2/KDR) |
GB0006398D0 (en) * | 2000-03-16 | 2000-05-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2001299349A (ja) * | 2000-04-19 | 2001-10-30 | Suntory Ltd | 新規組換え型抗体とそのcdrのアミノ酸配列およびそれをコードする遺伝子 |
CU23007A1 (es) | 2001-04-06 | 2004-12-17 | Ct De Inmunologia Molecular Ct De Inmunologia Mole | Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos |
US20040115196A1 (en) * | 2001-04-18 | 2004-06-17 | Yoshiaki Fukuda | Novel recombinant antibodies, amino acid sequences of cdrs thereof and genes encoding the same |
EP2277542B1 (en) * | 2001-06-01 | 2014-04-16 | Cornell Research Foundation Inc. | Modified antibodies to prostrate-specific membrane antigen and uses thereof |
AU2002305767B2 (en) * | 2001-09-20 | 2008-04-10 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for PSMA |
EP1483295B1 (en) * | 2002-03-01 | 2008-12-10 | Immunomedics, Inc. | Rs7 antibodies |
US8038986B2 (en) * | 2002-07-26 | 2011-10-18 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Immunogenic compositions and diagnostic and therapeutic uses thereof |
US7541440B2 (en) * | 2002-09-30 | 2009-06-02 | Immunomedics, Inc. | Chimeric, human and humanized anti-granulocyte antibodies and methods of use |
US20040136998A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Bander Neil H. | Methods and compositions for treating or preventing insulin-related disorders using binding agents specific for prostate specific membrane antigen |
US20050009136A1 (en) * | 2003-02-19 | 2005-01-13 | Dyax Corporation | PAPP-A ligands |
KR100500283B1 (ko) * | 2003-03-25 | 2005-07-11 | 이뮤노믹스 주식회사 | 인간 4-1비비 분자에 대한 인간화 모노클로날 폴리펩티드 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
EP2404615A1 (en) | 2003-04-23 | 2012-01-11 | Medarex, Inc. | Humanized antibodies to interferon alpha receptor-1 (IFNAR-1) |
CA2528182A1 (en) | 2003-06-06 | 2005-06-16 | Oncomax Acquisition Corp. | Antibodies specific for cancer associated antigen sm5-1 and uses thereof |
CA2534077A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Morphotek Inc. | Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with enhanced effector function |
WO2005033275A2 (en) | 2003-09-29 | 2005-04-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for altering hematopoietic progenitor cell adhesion, differentiation, and migration |
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