JP5735563B2 - 温度調節流路付きスライド構造 - Google Patents
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Description
PCR法では、増幅対象のDNA、ポリメラーゼ及びプライマーと呼ばれるオリゴヌクレオチドを予め混合し、変性・アニーリングを行う。この状態でDNAポリメラーゼが働くと、プライマーが結合した部分を起点として1本鎖部分と相補的なDNAが合成される。このように、PCR法は、温度の上下を繰り返すだけでDNA合成を繰り返し、DNAを増幅する技術である。
通常では、ペルチェ素子では、温度を60℃から95℃に温度を切り換えるには、PCR反応の1サイクルにおいて数分の時間を要し、昇降時間の短縮化が望まれている。
一方、細胞のタイムラプス撮影では、最適温度の環境下のもとで長時間観察することから、チャンバーの温度を恒温化し、その状態で細胞を観察できる環境が望まれている。
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであって、ペルチェ素子よりも大幅に温度の昇降時間を短縮、すなわちPCR反応の1サイクル数分から数秒まで短縮することができる温度調節流路付きスライド構造、若しくは一定温度を維持することができる温度調節流路付きスライド構造を提供することにある。
該シリコン板材の前記反応部の上方には、前記シリコン板材の表面側から裏面側へ向かう貫通孔からなる反応チャンバーを設け、
前記シリコン板材の下面に厚さ0.2mm以下のシート状ガラスを固定して前記温度調節流路、前記線状流路、前記反応部を形成したスライド本体を設け、
該スライド本体には、前記温度調節流路の一端側と他端側に前記温度調節流路に連通する供給口と排水口とを形成するとともに、前記線状流路の一端側と他端側に連通する供給口と排水口とを形成し、
前記シート状ガラスを介して液浸対物レンズを備えた顕微鏡による下方からの前記反応部の試料の観察を可能にした。
上記温度調節流路付きスライド構造は、前記反応チャンバーの底部には、シリコン板材によって形成される台座を形成し、該台座よりも一段低い位置に前記反応部があることが好ましい。
また、本発明の温度調節流路付きスライド構造の観察方法は、結晶シリコン板材の裏面に液体が流通し温度調節流路となる第1の溝と、該第1の溝の内側に形成された中州部に設けられ、試料としてのDNAが供給される線状流路となる第2の溝と、前記中州部に設けられ前記第2の溝が通り蛍光プローブとDNA連結酵素を供給可能な反応部とを形成し、
該シリコン板材の前記反応部には、前記シリコン板材の表面側から裏面側へ向かう貫通孔からなる反応チャンバーを形成し、
前記シリコン板材の下面に厚さ0.2mm以下のシート状ガラスを固定して前記温度調節流路、前記線状流路、前記反応部を形成したスライド本体を設け、
該スライド本体には、前記温度調節流路の一端側と他端側に前記温度調節流路に連通する供給口と排水口とを形成するとともに、前記線状流路の一端側と他端側に連通する供給口と排水口とを形成した温度調節流路付きスライド構造を用い、
前記反応部における試料を前記温度調節流路の温度調節用の液体によって温度調節し、液浸対物レンズを備えた顕微鏡によって、前記試料を反応部の下方から観察するようにした。
上記温度調節流路付きスライド構造の観察方法は、前記反応部を4℃から37℃に温度を上昇させる時間を2秒以内に設定し、37℃から4℃に温度を下降させる時間を2秒以内に設定することができる。
上記温度調節流路付きスライド構造は、前記シート状ガラスの厚さが0.2mm以下であるので、液浸対物レンズによる試料の観察をすることができる。また、ガラスの板厚が薄いため、細胞内の構造等が明瞭に観察することができる。
上記温度調節流路付きスライド構造の前記板材がシリコン板であるので、シリコンは熱伝導率が160W/m・Kと優れているため、供給された温度調整用の液体の温度を、チャンバー内に、瞬時に温度を伝えることが可能となる。
上記温度調節流路付きスライド構造は前記板材が、前記板材の表面側から裏面側へ向かって貫通し、前記チャンバーを構成する貫通孔を形成するとともに、該板材の裏面側に前記流路となる溝を形成し、該溝と前記貫通孔を前記シート状ガラスによって閉塞し、前記流路と前記チャンバーとを形成するようにしたので、板材とシート状ガラスの2層構造によって、スライド本体を形成することができる。
上記温度調節流路付きスライド構造は、前記板材と前記シート状ガラスとを陽極接合によって接合したので、接着剤を使用しないため、細胞に悪影響を与えないで観察が可能となる。
上記温度調節流路付きスライド構造は、前記チャンバーに試料及び/又は反応液を供給する流路を、前記スライド本体に形成するようにしたので、スライド本体によって、試料の連続反応が可能になる。
図1は、本発明に係わるスライドを示し、図1のAはその平面図、図1のBはそれを一側面(長辺)方向から見た断面図、図1のCは他側面(短辺)方向から見た断面図である。なお、スライド1の厚さは、本実施形態では、0.77mmと極めて薄いため、図1のB及びCにおけるスライド1の厚さ(高さ)は、実物よりも大幅に厚くしている。なお、スライド1の実寸法については、スライド1の形状を理解しやすくするため、後述する。
スライド1の内部には、温度調節用の液体が流れる温度調節流路8が形成されている。温度調節流路8は、スライド1の長手(長辺)方向の一端側から他端側へ向けて反応チャンバー5を囲むように一対の通路8a,8bが形成され、スライド1の中央部では、通路8a,8bの各々が反応チャンバー5に近接するように形成されている。温度調節流路8は、シリコン板2の底面側に流路8a,8bの形状に対応する溝を形成し、シート状ガラス3をシリコン板2に重ね合わせて取付け、溝を閉塞することによって形成される。
温度調節流路8の高さは、シリコン板2の厚さの1/2以上となるように形成している。スライド1の供給口10には、図示しない温度切換調節システムが備えられた温度調節流体の貯溜部と接続され、貯溜部から供給口10に温度調節流体が供給され、排水口11から排水される。
供給口15には、シリコン板2の上面から通路14aまで垂下する流通孔14cを形成し、排水口16にはシリコン板2の上面から通路14bまで垂下する流通孔14dを形成している。
反応液流路14は、シリコン板2の底面(裏面)側に流路14a,14bの形状に対応する溝を形成し、シート状ガラス3をシリコン板2に重ねて溝を閉塞することによって形成される。
本実施形態におけるスライド1の実寸を説明すると、スライド1の長辺aは76mm、短辺bは45mmである。スライド1の厚さcは0.77mmであり、このうちシリコン板2の厚さdは0.6mmであり、シート状ガラス3の厚さeは0.17mmである。スライド1の長辺方向における中州部12の最大幅fは55.23mmであり、短辺方向における最大幅gは12mmである。温度調節流路8の通路8a,8bの幅hは4mmであり、高さiは0.4〜0.45mmである。反応チャンバー5の直径jは10.2mmである。
したがって、上述したスライド1の実寸は、一例であって、反応チャンバー5を有する部分の温度変化を迅速にできる構造であればよい。
初めに、スライド1の反応チャンバー5内の反応部7に、供給口15及び反応液供給流路14を介して、反応部7に蛍光プローブやDNA連結酵素が供給される。一方、温度調節流路8では、4℃の冷水が、図示しない温度切換調節システムから供給口15に供給され、通路8a,8bを流れ、排水口11から排出される。したがって、反応部7の温度は4℃になる。これにより蛍光プローブの連結反応が起こる。
次に、反応部7に制限酵素が供給される。温度調節流路8では、37℃の温水が、図示しない温度切換調節システムから供給口15に供給され、反応部の温度が37℃になる、これによりパリンドロームの配列を認識して特定の位置で切断が起こる。この反応の繰り返しにより、迅速に塩基配列の決定が行われる。
本実施形態では、4℃から37℃に温度を上昇させる時間を、2秒以内に設定し、37℃から4℃に温度を下降させる時間を2秒以内に設定すれば、反応1サイクルを30秒に設定できる。従来のペルチェ素子では、温度変化に数分間を要しており、大幅な時間短縮を図ることができる。牽いては、個人のゲノム解析(塩基配列30億個)の時間の短縮に大きく貢献することができる。
しかしながら、室温時での結晶シリコンの熱膨張係数(CTE)は、3.3ppm/Kであり、ガラスの熱膨張係数は3.5ppm/Kとほぼ両者が同一であるので問題はなく、実用面において、冷却域では液体窒素環境である−196℃に耐え、加温域では400℃にまで耐えうる。
これに対し、本実施形態のスライド1は、上方が開放されているため、上方からの反応部7の観察が可能であり、これに加えて底板をシート状ガラス3としたことによって、スライド1の底部から、顕微鏡による反応部7の観察が可能になり、液浸(油浸・水浸)レンズの使用ができるようになった。さらに、シート状ガラス3の厚さは0.15〜0.17mmであるので、対物レンズの63〜100倍の高倍率観察が可能になった。したがって、観察物を高解像度で鮮明に観察できる。なお、63〜100倍の液浸レンズによる対物レンズを使用できるシート状ガラス3の厚さは、0.2mm以下である。
図3は、本発明に係わるスライド21を示し、図3のAはその平面図、図3のBはそれを一側面方向(長辺方向)から見た断面図である。
図3のAに示すように、平面視が長方形のスライド21は、3層構造であり、上層側にガラス板22を配設し、中間層にシート状ガラス23を配設し、下層側にシリコン板24を配設している。スライド21のほぼ中央部には、ガラス板22を貫通して形成されたチャンバー25が設けられ、チャンバー25の底面は、シート状ガラス23によって形成されている。チャンバー25の形状は、平面視が四角形状であり、上周縁部からチャンバー25の内方側下向きの傾斜面を有している。
スライド21の内部には、温度調節用の液体が流れる温度調節流路27が形成されている。温度調節流路27は、スライド21の長手(長辺)方向の一端側から他端側へ向けて形成され、中央部ではチャンバー25の下を通る。温度調節流路27は、上面がシート状ガラス23で形成され、側面及び底面がシリコン板24で形成されている。温度調節流路27は、シリコン板24の上面側に温度調節流路27の形状に対応する溝を形成し、シート状ガラス23をシリコン板24に重ね合わせて溝を閉塞することによって形成される。
供給口28にはガラス板22の上面から温度調節流路8まで垂下する流通孔27aが形成されている。流通孔27aはガラス板22及びシート状ガラス23を貫通して形成されている。排水口29は、温度調節流路27の他端、すなわちスライド21の他端側側面がそのまま排水口29となっている。
温度調節流路27の高さは、シリコン板24の厚さの1/3の長さとなるように形成している。
スライド21のチャンバー25の下部に位置させて、シリコン板24には、熱電対取付孔30を形成している。
ガラス板22とシート状ガラス23との接合は、上述した陽極接合によって接合され、シート状ガラス23とシリコン板24との接合も陽極接合によって行う。
本関連技術におけるスライド21の実寸を説明すると、スライド21の長辺の長さa1は54mm、短辺の長さb1は25mmである。スライド1の厚さc1は5.7mm、このうちガラス板22の厚さd1は2.5mm、シート状ガラス3の厚さe1は0.2mm、シリコン板24の厚さf1は3mmである。温度調節流路27の長さg1は51mm、幅h1は18mm、高さi1は1mmである。チャンバー25の底面の大きさは、スライド21の長辺方向の長さj1が21mm、チャンバー25のスライド21の短辺方向の長さk1は17mm、供給口28の直径m1は1,5mm、熱電対取付孔30の直径n1は5mmである。
スライド21の温度調節流路27では温水が、図示しない温度切換調節システムから供給口28に供給され、温度調節流路27を流れ、排水口29から排出される。スライド21のチャンバー25の底面には、DNAプローブが固定されている。
本関連技術では、温度調節流路27の流域がチャンバー25の底部全体に亘っており、温度を昇降させる際に、さらなる時間の短縮が可能であり、温度昇降のロスタイムが無い効果がある。また、チャンバー25の下部に0.2mmの厚さの薄いシート状ガラス23及びシリコン材の薄壁を介して熱電対の取付孔30に熱電対(図示せず)を取付けているので、チャンバー25内部の反応温度を正確にモニターできる効果がある。
本関連技術では、チャンバー25を観察するときに、上方側からCCDカメラで観察する。ガラスとシリコンとの熱膨張率、耐熱効果、及び接着剤による悪影響や不要な化学反応が生じないことについては、上記実施形態と同じである。
シリコンは、上述したように、熱伝導に優れており、熱伝導率が160W/m・Kである。また、温度調節流路8と反応部7との間の距離が短く、中州部12の体積が小さい割に温度調節流路8の体積が大きいため、反応部7は瞬時に95℃まで上昇する。すると2本鎖を維持していたDNAは、迅速に1本鎖に変性する。そして、温度を95℃から再び60℃とし1本鎖DNAを2本鎖DNAにさせてアニーリングを行い、変性、アニーリングを交互に繰り返す。
図2に示すように、本関連技術では、60℃から95℃に温度を上昇させて変性を起こさせるための時間を例えば1秒に設定し、95℃から60℃に温度を下降させてアニーリングを起こさせるまでの時間を3秒に設定することができ、この間の1サイクルは4秒である。従来では、ペルチェ素子によってこれに数分間を要しており、大幅な時間短縮を図ることができる。
図4は、本発明に係わるスライド31を示し、図4のAはその平面図、図4のBはそれを一側面方向(長手方向)から見た断面図である。
平面視が長方形のスライド31は、上層側にシリコン板32を配設し、下層側にシート状ガラス33を配設した2層構造である。スライド31の中央部には、一対のチャンバー34,35が設けられ、チャンバー34,35の底部には、シート状ガラス33で形成されている。チャンバー34,35は、本関連技術では、水平方向断面が略楕円若しくは略菱形形状である。
スライド31の内部には、温度調節用の液体が流れる温度調節流路36が形成されている。温度調節流路36は、スライド31の長手(長辺)方向の一端側から他端側へ向けて形成され、一対のチャンバー34,35の周囲では、これらのチャンバー34,35を備えた中州39,40を囲むように中央通路36a及び分岐通路36b,36cが形成され、通路36a,36bが一方の反応チャンバー34に近接し、通路36a,36cが他方の反応チャンバー35に近接するように形成されている。温度調節流路36は、シリコン板32の底面に温度調節流路36の形状に対応する溝を形成し、シート状ガラス33をシリコン板32に重ね合わせて取付け、溝を閉塞することによって形成される。
温度調節流路36の高さは、シリコン板32の厚さの4/5の長さで形成している。
スライド31の供給口37には、図示しない温度調節システムが備えられた温度調節流体の貯溜部と接続され、貯溜部から供給口37に温度調節流体が供給され、排水口38から排水される。
本関連技術におけるスライド31の実寸を説明すると、スライド31の長辺の長さa2は76mm、短辺の長さb2は26mmである。スライド31の厚さc2は0.77mmであり、このうちシリコン板32の厚さd2は5mmであり、シート状ガラス33の厚さe2は0.15である。スライド31の長辺方向における中州部39,40の長さf2は11mmであり、短辺方向における中州部39,40の長さg2は7mmである。温度調節流路8の幅h2は3mmであり、中央通路及び分岐通路の幅も同様に3mmである。温度調節流路の高さi2は4mmである。長さj2は66mmである。反応チャンバー5の中心部の直径k2は4mmである。
スライド31の温度調節流路38では37℃に設定した温水が、図示しない温度調節システムから供給口37に供給され、温度調節流路27を流れ、排水口38から排出される。スライド31のチャンバー34,35には、細胞を注入している。
本関連技術では、温度調節流路27の流域が中州39,40を介してチャンバー34,35の周囲全体に亘っており、温度を安定して37℃に維持させることができる。37℃にチャンバー34,35を維持させることによって、細胞の連続形態観察が可能となる。
なお、上方からのチャンバー34,35の観察はもちろん、液浸レンズによって、下方から対物レンズによって細胞を観察することも可能である。
本関連技術では、チャンバー34,35を2個配設したが、シリコンが遮光性に優れていることから、観察時に隣接するチャンバー34,35の遮光が可能となるため、隣りのチャンバーの影響を受けることなく、非常にクリアな観察ができる。
本関連技術では、シリコン板32の厚さを5mmと厚くしてチャンバー34,35を深くし、比較的直径(中央の円形部分)を4mmと小さくすることによって、細胞等の乾燥を防ぐことができる。
ガラスとシリコンとの熱膨張率、耐熱効果、及び接着剤による悪影響や不要な化学反応が生じないことについての効果は、上記実施形態と同じである。
2,24,32 シリコン板
3,23,33 シート状ガラス
5 反応チャンバー
7 反応部
8,27,36 温度調節流路
10,15,28,37 供給口
11,16,29,38 排水口
25,31 チャンバー
Claims (4)
- 結晶シリコン板材の裏面に液体が流通し温度調節流路となる第1の溝と、該第1の溝の内側に形成された中州部に設けられ、試料としてのDNAが供給される線状流路となる第2の溝と、前記中州部に設けられ前記第2の溝が通り蛍光プローブとDNA連結酵素を供給可能な反応部とを形成し、
該シリコン板材の前記反応部の上方には、前記シリコン板材の表面側から裏面側へ向かう貫通孔からなる反応チャンバーを設け、
前記シリコン板材の下面に厚さ0.2mm以下のシート状ガラスを固定して前記温度調節流路、前記線状流路、前記反応部を形成したスライド本体を設け、
該スライド本体には、前記温度調節流路の一端側と他端側に前記温度調節流路に連通する供給口と排水口とを形成するとともに、前記線状流路の一端側と他端側に連通する供給口と排水口とを形成し、
前記シート状ガラスを介して液浸対物レンズを備えた顕微鏡による下方からの前記反応部の試料の観察を可能にしたことを特徴とする温度調節流路付きスライド構造。 - 前記反応チャンバーの底部には、シリコン板材によって形成される台座を形成し、該台座よりも一段低い位置に前記反応部があることを特徴とする請求項1に記載の温度調節流路付きスライド構造。
- 結晶シリコン板材の裏面に液体が流通し温度調節流路となる第1の溝と、該第1の溝の内側に形成された中州部に設けられ、試料としてのDNAが供給される線状流路となる第2の溝と、前記中州部に設けられ前記第2の溝が通り蛍光プローブとDNA連結酵素を供給可能な反応部とを形成し、
該シリコン板材の前記反応部には、前記シリコン板材の表面側から裏面側へ向かう貫通孔からなる反応チャンバーを形成し、
前記シリコン板材の下面に厚さ0.2mm以下のシート状ガラスを固定して前記温度調節流路、前記線状流路、前記反応部を形成したスライド本体を設け、
該スライド本体には、前記温度調節流路の一端側と他端側に前記温度調節流路に連通する供給口と排水口とを形成するとともに、前記線状流路の一端側と他端側に連通する供給口と排水口とを形成した温度調節流路付きスライド構造を用い、
前記反応部における試料を前記温度調節流路の温度調節用の液体によって温度調節し、液浸対物レンズを備えた顕微鏡によって、前記試料を反応部の下方から観察するようにした温度調節流路付きスライド構造の観察方法。 - 前記反応部を4℃から37℃に温度を上昇させる時間を2秒以内に設定し、37℃から4℃に温度を下降させる時間を2秒以内に設定するようにした請求項3に記載の温度調節流路付きスライド構造の観察方法。
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