JP5730192B2 - 濃度アッセイ - Google Patents
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Description
1.リガンドをセンサー表面に結合する。
2.(既知又は未知であってよい)一定濃度の検出分子を様々な濃度の校正物質溶液(被検体)に添加する。
3.混合物をセンサー表面に接触させ(流路系内の表面上に注入し)、応答を測定する。
4.校正曲線を計算する。
5.次いで、試料(被検体)を一定濃度の検出分子と混合することで測定を行う。試料をセンサー表面に接触させ(流路系内の表面上に注入し)、応答を測定する。
6.校正曲線を用いて試料中の被検体濃度を計算する。遊離検出分子の量は、試料中の被検体濃度と逆の関係にある。
7.表面を再生し、新しい試料を注入することができる。
分析シーケンス中の様々な時点で様々な濃度を用いて校正を実施して複数の校正曲線を得る段階、
各濃度に関し、サイクル数をxとしかつ検出器の応答をyとする4パラメーター式又は二重指数関数に校正曲線を当てはめて対応する応答−サイクル数曲線を得る段階、
それぞれの濃度に関する様々な応答−サイクル数曲線から各サイクルに関する仮想応答を計算する段階、
4パラメーター式に当てはめて各サイクルに特有の校正曲線を計算する段階、及び
それぞれのサイクル特有の校正曲線から各試料中の被検体濃度を決定する段階
を含んでいる。
分析シーケンス中の様々な時点で様々な濃度を用いて校正を実施して複数の校正曲線を得る段階、
校正曲線を「4パラメーター式」に当てはめて各校正曲線に関する4つの係数の値を決定する段階、
すべての濃度に関し、係数値をサイクル数に対してプロットして各サイクルに関する仮想係数を得る段階、及び
サイクル特有の係数を用いて4パラメーター式から各試料中の被検体濃度を計算する段階
を含んでいる。
Biacore(商標)T100(GE Healthcare社、ウプサラ、スウェーデン)を使用した。この計測器はセンサーチップ上の金表面での表面プラズモン共鳴(SPR)検出に基づくもので、試料及び操作用緩衝液を4つの個別に検出されるフローセル(Fc1〜Fc4と表示する)に1つずつ又は連続して通過させるための微小流体系(一体化微小流体カートリッジ−IFC)を使用している。IFCは、Biacore(商標)T100計測器内において合体機構によりセンサーチップに圧着されている。
材料
赤血球凝集素(HA)A/H3N2,Wyoming/3/2003、Wisconsin及びNew Yorkは、Protein Sciences Corp.(メリデン、米国)から入手した。
HA A/H1N1,New Caledonia/20/99は、ProsPec社(レホヴォト、イスラエル)から入手した。
HB/Jilinは、GenWay Biotech Inc.(サンディエゴ、米国)から入手した。
血清及びウイルス株は、NIBSC−National Institute for Biological Standards and Control(ポッターズバー、英国ハートフォードシャー州)から入手した。
アッセイ用及び試料用緩衝液HBS−EP+(GE Healthcare社)。
界面活性剤P20(GE Healthcare社)。
下記のように、アミンカップリングを用いて、HA(H3N2、H1N1及びB)をBiacore T100の3つのそれぞれのフローセル内のCM5センサーチップに固定化する。
H3N2/Wyoming及びWisconsin:10mMリン酸緩衝液、pH7.0、0.05%界面活性剤P20中で10μg/ml、7分間。
H3N2/New York:10mMマレイン酸緩衝液、pH6.5、0.05%界面活性剤P20中で10μg/ml、7分間。
B/Jilin:10mMマレイン酸緩衝液、pH6.5、0.05%界面活性剤P20中で5μg/ml、20〜30分間。
固定化レベルは5000〜10000RUである。
それぞれのウイルス株に対する血清を、約500〜1500RUが得られるように希釈する。
血清を用いて3〜10回の開始サイクルを実施する。
最初に供給者によって推奨されるようにMQで希釈され(この場合、HAはアリコートに分けて凍結保存される)、次いでさらに血清で通例0.1〜15μg/mlに希釈されたウイルス抗原(HA)を用いて校正曲線を作成する。
標準品及び試料は400秒の注入時間を有している。
再生は50mM HCl、0.05%界面活性剤P20を用いて30秒間実施し、次いで30秒間の安定化を行う。
H3N2株Wyoming HAをCM5センサーチップに固定化し、その表面を様々なウイルス/抗血清の組合せに接触させた。かかる組合せは、Wyomingからのウイルス/抗血清(W/W)、New Yorkからのウイルス/抗血清(N.Y./N.Y.)、Wyomingウイルス及びNew Yorkからの血清(W/N.Y.)並びにNew Yorkウイルス及びWyomingからの血清(N.Y./W)であった。それぞれの組合せを用いて校正曲線を作成した。結果を図3に示す。図から明らかな通り、異なるウイルス株間には交差反応性が存在する。したがって、Wyoming HA及びウイルス/抗血清はNew York株の定量のために使用でき、その逆もまた正しい。
インフルエンザウイルスA/H3N2、A H1N1及びBの様々な株に対する27種の抗血清を固定化H3N2 Wyoming HA上に注入し、その結合を検出した。結果及び使用した株のリストを図4に示す。図から明らかな通り、すべてのH3N2抗血清は100RUより高い信号をもって結合する一方、すべてのH1N1及びB抗血清は50RU未満の信号を有している。これは、数種のウイルス株を同時に定量できること、及びH3N2の測定のためには1種又は若干種のHAのみが必要であることを表している。
Biacore T100及びCM5センサーチップ上で複数(約100回)のアッセイサイクルを実施したが、その間に7種の濃度(0.156、0.31、0.625、1.25、2.5、5及び10μg/ml)の対照試料を用いて4回の通常校正を行った。7種の濃度の各々に関し、サイクル数をxとし、応答をyとし、かつa、b、c、d及びeを当てはめパラメーターとする関数y(x)=a*exp(−b*x)+c*exp(−d*x)+eを当てはめた。結果を図5に示すが、図中で最上部の曲線は最も低い濃度(0.156μg/ml)の対照品(即ち、阻害アッセイでは最も高い応答)を表し、最下部の曲線は最も高い濃度(10μg/ml)の対照品(即ち、最も低い応答)を表している。次いで、これらの式を用いて各サイクルに関する仮想応答を計算した。次いで、下記実施例6に記載される標準型の「4パラメーター回帰曲線」を使用しながら、これらの応答を用いて各サイクルに関する校正曲線を計算した。これらのサイクル特有の校正曲線から、図6及び図7を参照しながら下記に説明されるようにして、正にそのサイクルで試料及び対照品の予測を行った。
HA組換えタンパク質HB/Jilin、H1N1/New Caledonia及びH3N2/Wyomingを固定化した。校正曲線を得た。試料を希釈し、0.5〜1.5μg/mlの範囲内の濃度を測定して再計算した。応答のドリフトを回避するため、上記実施例4に概述した基準化手続きを用いて結果を基準化し、各サイクルは固有の校正曲線を得た。図8は、250RUの応答及び1.2%のCVを与える対照試料(5μg/mlのB/Jiangsu/10/2003)に関する基準化前及び基準化後の結果を示している。
3つのフローセルに、3種の組換えインフルエンザウイルスHAタンパク質、即ちH1N1/New Caledonia、H3N2/Wisconsin及びB/Jilinを固定化した。
開始(血清のみを用いて7サイクル、次いで再生)
校正曲線1(14サイクル)
試料(12サイクル)
校正曲線2(14サイクル)
試料(12サイクル)
校正曲線3(14サイクル)
試料(12サイクル)
各株に関する校正曲線1〜3を図9A〜図9Cに示す。各図中において、校正曲線1は最上部の曲線であり、校正曲線2は中間の曲線であり、校正曲線3は最下部の曲線である。
5000ng/mlの濃度を有するCHO−HCP(チャイニーズハムスター卵巣宿主細胞タンパク質)の20の試料の濃度を決定するための方法をBiacore(商標)T100計測器に設定した。各標準曲線について6〜8種の濃度を使用しながら、開始時点、中間時点及び終了時点で3つの標準曲線を作成した。抗CHO−HCPを固定化したセンサーチップ表面上に20の試料を300秒間注入した。10mMグリシン−HCl、pH1.5を用いて再生を60秒間実施した。仮想校正によって濃度の評価を行い、比較のために平均曲線及び最も近い先行校正曲線をそれぞれ使用した。結果を下記表及び図10に示す。表中に見られる通り、仮想校正によって評価された濃度は4798ng/mlの平均濃度及び1.45のCV(%)を有していた。平均曲線を用いた濃度の評価は、4795ng/mlの平均濃度及び9.87のCV(%)を与えた。先行校正曲線を用いた試料の評価は、4408の平均濃度及び4.76のCV(%)を与えた。
Claims (14)
- 分析シーケンスによって複数の試料中の1種以上の被検体の濃度を決定する方法であって、分析シーケンスが、
各試料を、逐次、
(a)試料又は試料から導かれた溶液を、被検体を特異的に結合し得る化学種又は被検体結合化学種を保持するセンサー表面に接触させる段階と、
(b)センサー表面への結合量を検出する段階と、
(c)センサー表面を再生して次の分析サイクルのための準備をする段階と
を含む分析サイクルに供すことを含んでおり、前記分析シーケンスが、
分析シーケンスの異なる時点で現実の校正データを得るための2以上の校正サイクルであって、各校正サイクルが、既知の異なる濃度の被検体を含む2以上の校正用試料を分析サイクルに供して検出された結合量を現実の校正データとして記録する校正サイクルと、
現実の校正データをモデル関数に当てはめて、モデル関数から各分析サイクルについて仮想校正データを得ることによってから各分析サイクルについての仮想校正データを計算する段階と、
検出されたセンサー表面への結合量と、それぞれの分析サイクルに関して計算された仮想校正データとに基づいて、各試料中の被検体の濃度を決定する段階と
を含む、方法。 - 仮想校正データが各サイクルに特有の校正曲線からなる、請求項1記載の方法。
- サイクル特有の校正曲線が現実の校正データから各サイクルに関して予測された仮想濃度から計算される、請求項2記載の方法。
- 仮想濃度の予測が、既知の校正データをモデル関数に当てはめて各校正濃度に関するセンサー応答−サイクル数関係を求めることを含む、請求項3記載の方法。
- モデル関数がリガンド結合に関する標準型回帰曲線である、請求項4記載の方法。
- モデル関数が指数関数である、請求項4記載の方法。
- 仮想校正データが各サイクルに特有の校正係数からなる、請求項1記載の方法。
- 現実の校正データから校正式が計算され、それから各サイクルに関する仮想校正係数が予測される、請求項7記載の方法。
- 仮想校正係数の予測が、校正データをモデル関数に当てはめて各サイクルに関するモデル関数の係数の値を求めることを含む、請求項8記載の方法。
- 現実の校正データが、複数の試料の分析中に2回以上実施される校正からのデータからなる、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。
- 各校正が2種以上の濃度を用いて実施される、請求項10記載の方法。
- 分析サイクルが、直接アッセイ、阻害アッセイ、競合アッセイ及びサンドイッチアッセイから選択されるアッセイフォーマットに基づいている、請求項1乃至請求項11のいずれか1項記載の方法。
- 分析サイクルが直接型アッセイに基づいていて、被検体に特異的なリガンドがセンサー表面上に固定化される、請求項12記載の方法。
- 分析サイクルが阻害型アッセイに基づいていて、試料が一定量の検出分子と混合され、被検体又は被検体類似体がセンサー表面上に固定化される、請求項12記載の方法。
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