JP5719498B2 - 脂肪酸合成阻害剤 - Google Patents
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Description
以下、本発明の脂肪組織炎症抑制剤を具体化した第1の実施形態を詳細に説明する。
第1の実施形態の脂肪組織炎症抑制剤は、有効成分としてカフェインを含有する。この有効成分であるカフェインによって、脂肪組織(脂肪細胞)の炎症を抑制する作用を発揮する。脂肪組織における炎症は、例えば、2型糖尿病、及びアテローム性動脈硬化症等の炎症性疾患を惹起させる原因の一つとして考えられている。脂肪組織は、脂肪の蓄積によるエネルギーを蓄積する役割を有するのみならず、サイトカイン等の生理活性物質(アディポサイトカイン)を分泌する組織としての役割も担っている。肥満、特に内臓脂肪型肥満に伴って脂肪組織では、脂肪組織自体が慢性的に炎症性変化を起こし、それによりマクロファージの浸潤が増大することが報告されている。例えば、動脈硬化等の血管系炎症においては、マクロファージの浸潤・活性化(泡沫化)が増大し、血管壁再構築が行なわれるが、肥満の脂肪組織も同様な形態的変化が生じているものと考えられている。
この脂肪組織炎症抑制剤を摂取する場合には、成人1日当たり上記有効成分(カフェイン)の配合量として好ましくは0.75〜200mg/kg(体重)、より好ましくは1〜100mg/kg(体重)、最も好ましくは3〜20mg/kg(体重)である。1日当たりの摂取量が0.75mg/kg(体重)未満の場合には前記有効成分による脂肪組織炎症抑制剤を効果的に高めることができないおそれがある。一方、有効成分の摂取量が200mg/kg(体重)を越える場合には不経済であるとともに、それ以上の脂肪組織炎症抑制作用の向上効果は得られない。更に、カフェインの副作用として不眠等の症状が現れる場合があるため200mg/kg(体重)/day以下とすることが好ましい。なお、摂取量の目安は、マウスの体重当たりの一日の摂取カロリーが約60kcal/100g/dayであることから、成人一日あたりの必要な摂取カロリーが2200kcalと比較することで、最適な成人のカフェインの摂取量を、約1/15として算出した。
(1)本実施形態の脂肪組織炎症抑制剤では、カフェインを有効成分として含有する。したがって、摂取により脂肪組織炎症抑制作用を有効に発揮することができる。
なお、上記実施形態の脂肪組織炎症抑制剤は、次のように変更して具体化することも可能である。
・上記実施形態における脂肪組織炎症抑制剤は、ヒトに適用される飲食品、及び医薬品のみならず、家畜等の飼養動物に対するサプリメント及び栄養補助食品等の飲食品、並びに医薬品として適用してもよい。
以下、本発明の脂肪酸合成阻害剤を具体化した第2の実施形態を詳細に説明する。
第2の実施形態の脂肪酸合成阻害剤は、有効成分としてカフェインを含有する。この有効成分であるカフェインによって、脂肪酸合成に関連するタンパク質の発現を抑制し、脂肪酸の合成を阻害する作用を発揮する。それにより、肝臓トリグリセリド量を減少させるとともに、血中中性脂肪(トリグリセリド)濃度を低下させる。2型糖尿病を惹起させる原因の一つとして、上述したように高脂肪食及び内臓脂肪型肥満等の脂肪の蓄積が関連しているものと考えられている。より具体的には、高トリグリセリド(中性脂肪)血症、高脂肪酸血症、及び中性脂肪や脂肪酸の肝臓への蓄積等がインスリン抵抗性の原因と考えられている。本実施形態の有効成分であるカフェインによって、脂肪酸の合成が阻害されるため、高トリグリセリド血症、高脂肪酸血症、及び中性脂肪や脂肪酸の肝臓への蓄積が抑制される。それにより、インスリン抵抗性の改善が図れるものと期待される。
本実施形態のカフェインを有効成分として配合する脂肪酸合成阻害剤は、第1の実施形態と同様に主に脂肪酸合成阻害作用を効果・効能とする医薬品、医薬部外品、動物用医薬品等に適用することができる。また、カフェインの配合量も第1の実施形態と同様に、成人1日当たり上記有効成分(カフェイン)の配合量として好ましくは0.75〜200mg/kg(体重)、より好ましくは1〜100mg/kg(体重)、最も好ましくは3〜20mg/kg(体重)である。1日当たりの摂取量が0.75mg/kg(体重)未満の場合には前記有効成分による脂肪酸合成阻害剤を効果的に高めることができないおそれがある。一方、有効成分の摂取量が200mg/kg(体重)を越える場合には不経済であるとともに、それ以上の脂肪酸合成阻害作用の向上効果は得られない。更に、カフェインの副作用として不眠等の症状が現れる場合があるため200mg/kg(体重)/day以下とすることが好ましい。
(1)本実施形態の脂肪酸合成阻害剤では、カフェインを有効成分として含有する。したがって、摂取により脂肪酸合成阻害作用を有効に発揮することができる。
・上記実施形態の脂肪酸合成阻害剤は、核内転写因子SREBP−1及び脂肪酸合成酵素(FAS)の遺伝子群の発現を抑制する。したがって、カフェインを有効成分とする核内転写因子SREBP−1発現抑制剤、及び脂肪酸合成酵素(FAS)の発現抑制剤として適用してもよい。
・上記実施形態の脂肪酸合成阻害剤は、脂肪酸合成との関連性が高い生活習慣病の予防剤及びメタボリック症候群の予防剤として摂取してもよい。
(カフェイン入り飲料の調製及び摂取)
実施例1のカフェイン入り飲料として無糖ブラックコーヒーを以下の通り調製した。アラビカ種生豆を遠赤外線焙煎機にて焙煎した(L*値=24)。焙煎豆3.0kgを用い、熱湯でコーヒー豆に対してよく比7.5倍程度(コーヒー抽出液22.5kg)まで抽出を行い(抽出率25%)、焙煎豆量が50g/Lとなるよう抽出液を計量し、重曹0.6g/Lを混合した。
実施例3として無水カフェイン(シグマアルドリッチジャパン社製)を蒸留水にて、250ppmとなるように溶解させてカフェイン水溶液を調製した。尚、以下、実施例3は、参考例3とする。
4週齢(雄)のKKAyマウスを用いて、飼料として市販固形飼料(日本クレア社製、CE−2)を自由摂取させ、飲水として、上記実施例1のカフェイン入りコーヒー飲料又は実施例2及び実施例3のカフェイン水溶液を自由摂取させた。体重及び血糖値を1週間ごとに測定し、実施例1は、4週間後に、実施例2,3は5週間後に屠殺した。そして、血清、肝臓、精巣上体脂肪組織を分析に供した。体重の変化を示すグラフを図1,3に示す。尚、図1,3から、本実施例のカフェインを摂取することにより体重に及ぼす影響はほとんどないことが明らかとなった。
マウスより採取した血液は、5000rpm、4℃で10分間遠心分離(NRX-1000、トミー精工社製)して血清を得た。血清は血糖値の測定に供した。血糖値は、ムタロターゼ・グルコースオキシダーゼ法に基づく市販のキット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業社製)を用いて、血清中のグルコース濃度を測定した。値は全て平均±標準誤差で表した。血糖値の変化を示すグラフを図2,4に示す。
(Total RNAの抽出)
TRIzol Reagent(Invitrogen社製)1.0mLの入ったチューブに、上記で得た肝臓100mgまたは精巣上体脂肪組織200mgを加え、ホモゲナイズした。その後、クロロホルム200μL加えて15秒間撹拌混合し、11110rpm、4℃で15分間遠心分離した。得られた上層を別のチューブに移し、イソプロピルアルコール500μL加えて転倒混和し、室温で15分間放置し、11110rpm、4℃で10分間遠心分離した。上清を取り除いた沈殿に75%エタノール1.0mLを加え、ボルテックスミキサーにて撹拌した後、8780rpm、4℃で5分間遠心分離する。上清を取り除き、約10分間乾燥させ、DEPC水(肝臓:130μL、精巣上体脂肪:30μL)を加えたものをtotal RNA溶液とした。
各組織から得たtotalRNA溶液のDNase処理には、市販のキット(TURBO DNase Treatment and Removal Reagents、Ambion社製)を用いた。RNA溶液25μL中に核酸5μg含むようにDEPC水で調節したものをチューブに加え、10×TURBO DNase Buffer 2.5μLおよびTURBO DNase 0.5μLを加えてタッピングにより撹拌し、37℃のウォーターバスにて30分間反応させた。その後、DNase Inactivation Reagent 2.5μL加えてボルテックスミキサーにて撹拌しながら2分間反応させ、10140rpm、4℃で2分間遠心分離し、得られた上清を新しいチューブに移し、これをDNA-free RNA溶液とした。
DNase処理を行ったRNA溶液(DNA-free RNA溶液)のcDNA合成には、市販のキット(High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit、Biosystems社製)を用いた。下記表1の試薬10μLをPCR用チューブに加え、DNase処理した溶液の濃度が一番低い試料に濃度を合わせ、Nuclease-free H2Oにて調節した溶液10μLを加えた。タッピングにより混合し、25℃10分、37℃120分、及び85℃5秒の条件で逆転写反応(GeneAmp PCR System 9700、Biosystems社製)を行い、cDNA溶液を得た。
1試料当たりの量が表2に示されるように各試薬をチューブに加え、タッピングにて混合し、PCR用96穴プレートに24μLずつ分注した。そこに、上記cDNA溶液を1μLずつ入れ、タッピングにて混合し、50℃2分、95℃10分、95℃9秒×50サイクル、及び60℃1分の条件でPCR反応(7300 Real-time PCR System、Biosystems社製)を行った。標準曲線は、発現が最も高いことが予想されるサンプルのcDNAを段階希釈(1、4、16、64、256倍希釈)した時の値を用いて作成した。なお、PCR反応においては、マウス用のTaqmanプローブの中のDNA用のプライマーとして、CPT-1、PPAR-α、SREBP-1、FAS、MCP-1、F4/80、TNF-α、を用いた。
Claims (2)
- 焙煎されたコーヒー豆熱水抽出物を有効成分として含有することを特徴とする医薬品として適用される脂肪酸合成阻害剤。
- 前記脂肪酸合成阻害は、SREBP−1及びFASから選ばれる少なくとも一種のタンパク質の遺伝子の発現抑制であることを特徴とする請求項1に記載の脂肪酸合成阻害剤。
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