JP5714212B2 - O8eに対するヒトモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
本出願は、いずれも参照により本明細書に組み入れられる2005年12月8日に出願された米国特許仮出願第60/748,914号および2006年9月5日に出願された米国特許仮出願第60/824,593号の優先権を主張する。
本開示は、全体として、免疫学および分子生物学の分野に関する。より具体的には、ヒト抗O8Eモノクローナル抗体、ヒト抗O8Eモノクローナル抗体をコードする核酸、ヒト抗O8Eモノクローナル抗体を調製するための方法、および、O8Eを発現する細胞の増殖を特徴とする癌のような疾患を治療するための方法が、本明細書において提供される。
乳癌および卵巣癌は、それぞれ、米国における女性の癌死亡の第2位および第4位の主要原因である(American Cancer Society(2005) Cancer facts and figures(非特許文献1)。American Cancer Societyは、米国では2005年に約40,000人の女性が乳癌で死亡し、約16,000人が卵巣癌で死亡すると推定した。表面上皮性腫瘍は、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜腫瘍、および明細胞癌が含まれる卵巣悪性腫瘍全体の80%超を占める(Seidman et al.「Blaustein' s Pathology of the Female Genital Tract」791-4(Kurman編、第5版、New York, Springer- Verlag, 2002)(非特許文献2)。卵巣癌は、しばしば、転移性疾患が局所部位および遠位部位に広がった進行期に発現する(Pettersson, (1994) Int. Fed. Of Gyn. and Obstetrics、第22巻(非特許文献3);およびHeintz et al. (2001) J. Epidermiol. Biostat. 6: 107-38(非特許文献4))。したがって、乳癌の生涯発癌確率は、卵巣癌より有意に高いが、乳癌患者の5年生存率は、卵巣癌患者の場合より有意に良好である。
本開示は、O8E(別名B7H4、B7S1、およびB7x)に結合し、かつ多数の望ましい特性を示す、単離されたモノクローナル抗体、特にヒト配列モノクローナル抗体を提供する。これらの特性には、ヒトO8Eに結合する高親和性が含まれる。また、本開示の抗体および組成物を用いて、O8E媒介による様々な疾患を治療するための方法も提供される。
抗体が、
(a)1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトO8Eに結合し、かつ、
(b)O8EをトランスフェクトされたヒトCHO細胞に結合する、
単離されたモノクローナル抗体、またはその抗原結合部分に関する。
(a)1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトO8Eに結合し、かつ、
(b)O8EをトランスフェクトされたヒトCHO細胞に結合する。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むか、
または、参照抗体は、
(a)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)ヒトVH4-34、VH3-53、またはVH3-9遺伝子の重鎖可変領域;および
(b)ヒトVKA27またはVKL6の軽鎖可変領域。
(a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体が、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトO8Eに結合し;
(d)O8EをトランスフェクトされたヒトCHO細胞に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
(a)SEQ ID NO:11を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:16を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:26を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:31を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:36を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:12を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:17を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:22を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:27を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:32を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:37を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:13を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:18を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:28を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:33を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:38を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:14を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:24を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:29を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:34を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:39を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:15を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:20を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:25を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:30を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:35を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:40を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(b)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
本開示は、高い親和力でO8E(別名B7H4、B7S1、およびB7x)に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、特にヒト配列モノクローナル抗体に関する。一定の態様において、本開示の抗体は、特定の重鎖生殖系列配列および軽鎖生殖系列配列に由来し、かつ/または特定のアミノ酸配列を含むCDR領域のような特定の構造的特徴を含む。本開示は、単離された抗体、そのような抗体を作製する方法、そのような抗体を含む免疫複合体および二重特異性分子、ならびに本開示の抗体、免疫複合体、または二重特異性分子を含む薬学的組成物を提供する。本開示はまた、例えばO8Eを検出するために、ならびに癌のようなO8Eの発現に関連した疾患を治療するために抗体を使用する方法にも関する。したがって、本開示はまた、例えば、乳房細胞癌、転移性乳癌、卵巣細胞癌、転移性卵巣癌、および腎細胞癌の治療において、様々な癌を治療するために本開示の抗O8E抗体を使用する方法も提供する。
本開示の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または特性を特徴とする。例えば、これらの抗体は、ヒトO8Eに特異的に結合する。典型的には、本開示の抗体は、高親和性で、例えば、1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでO8Eに結合する。本開示の抗O8E抗体は、典型的には、以下の特徴のうち1種または複数種を示す:
(a)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトO8Eに結合すること;
(b)O8EをトランスフェクトされたヒトCHO細胞に結合すること。
本開示の例示的な抗体には、実施例1および実施例2で説明されるように単離され、かつ構造的に特徴付けられる、ヒトモノクローナル抗体1G11、2A7、2F9、12E1、および13D12が含まれる。1G11、2A7、2F9、12E1、および13D12のVHアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、およびSEQ ID NO:5において示される。1G11、2A7、2F9、12E1、および13D12のVLアミノ酸配列は、それぞれ、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、およびSEQ ID NO:10において示される。
(a)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、およびSEQ ID NO:5からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに、
(b)SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、およびSEQ ID NO:10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(b)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:7のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(c)SEQ ID NO:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(e)SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および(b)SEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
(a)SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、およびSEQ ID NO:15からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR1;
(b)SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、およびSEQ ID NO:20からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR2;
(c)SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域のCDR3;
(d)SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、およびSEQ ID NO:30からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR1;
(e)SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、およびSEQ ID NO:35からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR2;ならびに、
(f)SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域のCDR3。
(a)SEQ ID NO:11を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:16を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:21を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:26を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:31を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:36を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:12を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:17を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:22を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:27を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:32を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:37を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:13を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:18を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:23を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:28を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:33を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:38を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:14を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:19を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:24を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:29を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:34を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:39を含む軽鎖可変領域CDR3。
(a)SEQ ID NO:15を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)SEQ ID NO:20を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)SEQ ID NO:25を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)SEQ ID NO:30を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)SEQ ID NO:35を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)SEQ ID NO:40を含む軽鎖可変領域CDR3。
一定の態様において、本開示の抗体は、特定の生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子に由来する重鎖可変領域および/または特定の生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子に由来する軽鎖可変領域を含む。
(a)(SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、およびSEQ ID NO:53において示されるアミノ酸配列をそれぞれコードする)ヒトVH4-34遺伝子、ヒトVH3-53遺伝子、または組合せヒトVH3-9/D3-10/JH6b遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含み、
(b)(SEQ ID NO:54およびSEQ ID NO:55において示されるアミノ酸配列をそれぞれコードする)ヒトVKA27遺伝子または組合せヒトVK L6/JK1遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含み、かつ、
(c)O8E、典型的にはヒトO8Eに特異的に結合する。
さらに別の態様において、本開示の抗体は、本明細書において説明する好ましい抗体のアミノ酸配列に相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、かつ、これらの抗体は、本開示の抗O8E抗体の望ましい機能特性を保持している。
(a)重鎖可変領域は、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、およびSEQ ID NO:5からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域は、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、およびSEQ ID NO:10からなる群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも80%相同であるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体は、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトO8Eに結合し;かつ、
(d)抗体は、O8EをトランスフェクトされたヒトCHO細胞に結合する。
一定の態様において、本開示の抗体は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのCDR配列のうち1つまたは複数は、本明細書において説明する好ましい抗体(例えば、1G11、2A7、2F9、12E1、もしくは13D12)をベースとする指定されたアミノ酸配列またはそれらの保存的改変体を含み、かつこれらの抗体は、本開示の抗O8E抗体の望ましい機能特性を保持する。したがって、本開示は、CDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1配列、CDR2配列、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含み、
(a)重鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(b)軽鎖可変領域のCDR3配列が、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40のアミノ酸配列ならびにそれらの保存的改変体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み;
(c)抗体が、1×10-7Mまたはそれ以下のKDでヒトO8Eに結合し;かつ、
(d)抗体が、O8EをトランスフェクトされたヒトCHO細胞に結合する、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供する。
別の態様において、本開示は、本開示のO8Eモノクローナル抗体のいずれかと同じヒトO8E上のエピトープに結合する抗体(すなわち、O8Eへの結合について、本開示のモノクローナル抗体のいずれかと交差競合する能力を有する抗体)を提供する。好ましい態様において、交差競合研究のための参照抗体は、モノクローナル抗体1G11(SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:6においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体2A7(SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:7においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体2F9(SEQ ID NO:3およびSEQ ID NO:8においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体12E1(SEQ ID NO:4およびSEQ ID NO:9においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)、またはモノクローナル抗体13D12(SEQ ID NO:5およびSEQ ID NO:10においてそれぞれ示すVH配列およびVL配列を有する)でよい。このような交差競合する抗体は、標準的なO8E結合アッセイ法において、1G11、2A7、2F9、12E1、または13D12と交差競合する能力に基づいて同定することができる。例えば、BIAcore(登録商標)システム解析、ELISAアッセイ法、またはフローサイトメトリーを使用して、本開示の抗体との交差競合を実証することができる。ある試験抗体が、例えば、1G11、2A7、2F9、12E1、または13D12のヒトO8Eへの結合を阻害できる場合、その試験抗体は、ヒトO8Eへの結合に際して1G11、2A7、2F9、12E1、または13D12と競合することができ、したがって、1G11、2A7、2F9、12E1、または13D12と同じヒトO8E上のエピトープに結合することが実証される。好ましい態様において、1G11、2A7、2F9、12E1、または13D12と同じヒトO8E上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、実施例において説明されるように調製および単離することができる。
本開示の抗体はさらに、本明細書において開示される1つまたは複数のVH配列および/またはVL配列を有する抗体を、改変抗体を操作するための出発材料として用いて調製することもでき、この改変抗体は、出発抗体から変化した特性を有し得る。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば、1つもしくは複数のCDR領域内および/または1つもしくは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を改変することによって操作することができる。さらにまたはその代わりに、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を変更するために、定常領域内の残基を改変することによって操作することもできる。
(a)SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、およびSEQ ID NO:15からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、およびSEQ ID NO:15と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR1領域;(b)SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、およびSEQ ID NO:20からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、およびSEQ ID NO:20と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR2領域;(c)SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VHCDR3領域;(d)SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、およびSEQ ID NO:30からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、およびSEQ ID NO:30と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR1領域;(e)SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、およびSEQ ID NO:35からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、およびSEQ ID NO:35と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、もしくは5つのアミノ酸置換、欠失、もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR2領域;ならびに(f)SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはSEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40と比べて1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのアミノ酸置換、欠失、または付加を有するアミノ酸配列を含む、VKCDR3領域。
前述したように、本明細書において開示するVH配列およびVK配列を有する抗O8E抗体を使用して、VH配列および/もしくはVK配列、またはそれに付属する定常領域を改変することにより、新しい抗O8E抗体を作製することができる。したがって、本開示の別の局面において、本開示の抗O8E抗体、例えば、1G11、2A7、2F9、12E1、または13D12の構造的特徴を使用して、ヒトO8Eへの結合のような本開示の抗体の少なくとも1種の機能特性を保持している、構造的に関連した抗O8E抗体を作製する。例えば、1G11、2A7、2F9、12E1、もしくは13D12、またはそれらの変異体の1つまたは複数のCDR領域を、前述したように、公知のフレームワーク領域および/または他のCDRと組換えによって組み合わせて、組換えによって操作されたさらなる本開示の抗O8E抗体を作製することができる。他のタイプの改変には、以前のセクションにおいて説明したものが含まれる。操作方法のための出発材料は、本明細書において提供される1つもしくは複数のVH配列および/もしくはVK配列、またはそれらの1つもしくは複数のCDR領域である。操作された抗体を作製するためには、本明細書において提供される1つもしくは複数のVH配列および/もしくはVK配列、またはそれらの1つもしくは複数のCDR領域を有する抗体を実際に調製する(すなわち、タンパク質として発現させる)ことは必要ではない。より正確に言えば、配列中に含まれる情報は、元の配列に由来する「第2世代」配列を作製するための出発材料として使用され、次いで、その「第2世代」配列が、タンパク質として調製および発現される。
(a)(i)SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、およびSEQ ID NO:15からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、およびSEQ ID NO:20からなる群より選択されるCDR2配列、ならびに/もしくはSEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、およびSEQ ID NO:25からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;ならびに/または(ii)SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29、およびSEQ ID NO:30からなる群より選択されるCDR1配列、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、およびSEQ ID NO:35からなる群より選択されるCDR2配列、ならびに/もしくはSEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、およびSEQ ID NO:40からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供する段階;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変更して、少なくとも1つの改変抗体配列を作製する段階;ならびに
(c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる段階。
(i)1×10-7Mもしくはそれ以下のKDでヒトO8Eに結合すること;
(ii)O8EをトランスフェクトされたヒトCHO細胞に結合すること。
本開示の別の局面は、本開示の抗体をコードする核酸分子に関する。核酸は、全細胞中で、細胞溶解物中で、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態で存在してよい。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動、および当技術分野において周知の他の技術を含む標準的な技術によって、他の細胞構成要素または他の混在物、例えば他の細胞核酸もしくはタンパク質から離れるように精製された場合、「単離」されているか、または「実質的に純粋にされて」いる。F. Ausubel, et al.編、(1987)Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New Yorkを参照されたい。本開示の核酸は、例えば、DNAまたはRNAでよく、かつイントロン配列を含んでも含まなくてもよい。好ましい態様において、核酸はcDNA分子である。
本開示のモノクローナル抗体(mAb)は、従来のモノクローナル抗体方法、例えばKohlerおよびMilstein(1975)Nature 256:495の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技術を含む、様々な技術によって作製することができる。体細胞ハイブリダイゼーション手順が好ましいが、原則としては、モノクローナル抗体を作製するための他の技術、例えばBリンパ球のウイルス形質転換または癌性形質転換を使用することができる。
本開示のヒト抗体を産生させるためにヒトIgマウスが使用される場合、このようなマウスは、Lonberg, N. et al. (1994)Nature 368(6474):856-859、Fishwild, D. et al. (1996)Nature Biotechnology 14:845-851、ならびにPCT公報WO 98/24884およびWO 01/14424に記載されているように、O8Eを発現する細胞株、O8E抗原および/もしくは組換えO8Eの精製調製物もしくは濃縮調製物、またはO8E融合タンパク質で免疫化することができる。典型的には、マウスは、最初の免疫化の際に6〜16週齢である。例えば、O8E抗原の精製調製物または組換え調製物(5μg〜50μg)を使用して、腹腔内でヒトIgマウスを免疫化することができる。
本開示のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作製するために、免疫化マウス由来の脾細胞および/またはリンパ節細胞を、単離し、かつ、マウス骨髄腫細胞株のような適切な不死化細胞株に融合させることができる。結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的な抗体の産生についてスクリーニングすることができる。例えば、免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁液を、50%PEGを用いて、3分の1の数のSp2/0非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1581)に融合させてよい。あるいは、免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁液を、Cyto Pulse大チャンバー細胞融合エレクトロポレーター(Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD)を用い、電場に基づく電気融合法によって、同数のSp2/0マウス骨髄腫細胞に融合させることもできる。細胞を約1×105個/ウェルで平底マイクロタイタープレート中に播種し、続いて、10%ウシ胎児血清(Hyclone、Logan、UT)、10% P388D1(ATCC、CRL TIB-63)馴化培地、DMEM(Mediatech、CRL 10013、高グルコース、L-グルタミン、およびピルビン酸ナトリウムを含む)および5mM HEPES中3%〜5%オリゲン(origen)(IGEN)、0.055mM 2-メルカプトエタノール、50mg/mlゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma、CRL P-7185)を含む選択培地中で2週間インキュベーションする。約1〜2週間後、細胞は、HATをHTで置き換えた培地中で培養してよい。次いで、個々のウェルを、ELISAまたはFACSにより、ヒトモノクローナルIgM抗体およびIgG抗体についてスクリーニングすることができる。次いで、陽性クローンを、O8E組換えタンパク質においてはELISAによって、またはO8Eを発現する細胞、例えばO8EをトランスフェクトされたCHO細胞においてはFACSによって、O8E陽性抗体についてスクリーニングすることができる。大規模なハイブリドーマ増殖が起こった後で、通常10日〜14日後に培地を観察することができる。抗体を分泌するハイブリドーマを再度播種し、再びスクリーニングしてよく、かつ、ヒトIgGについて依然として陽性である場合は、モノクローナル抗体を限界希釈によって少なくとも2回サブクローニングすることができる。次いで、安定なサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために組織培養用培地中で少量の抗体を生成させることができる。
本開示の抗体はまた、例えば、当技術分野において周知の組換えDNA技術および遺伝子トランスフェクション方法の組合せ(例えば、Morrison, S.(1985)Science 229:1202)を用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生させることもできる。
本開示の抗体は、例えば、フローサイトメトリーによって、O8Eに対する結合について試験することができる。手短に言えば、O8Eを発現する細胞を組織培養フラスコから新しく採取し、かつ、単細胞懸濁液を調製する。O8Eを発現する細胞懸濁液を、直接、またはPBS中1%パラホルムアルデヒドで固定した後に、1次抗体で染色する。約100万個の細胞を、0.5% BSAおよび50μg/ml〜200μg/mlの1次抗体を含むPBS中に再懸濁し、かつ、氷上で30分間インキュベートする。これらの細胞を、0.1%BSA、0.01%NaN3を含むPBSで2回洗浄し、1:100で希釈したFITC結合ヤギ抗ヒトIgG(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)100μl中に再懸濁し、かつ、氷上でさらに30分間インキュベートする。これらの細胞をさらに2回洗浄し、洗浄緩衝液0.5ml中に再懸濁し、かつ、FACSCaliburサイトメーター(Becton-Dickinson, San Jose, CA)において蛍光染色を解析する。
本開示の抗体は、抗O8E抗体の様々な物理的特性によってさらに特徴付けすることができる。様々なアッセイ法が、これらの物理的特性に基づいて様々なクラスの抗体を検出および/または区別するのに使用され得る。
別の局面において、本開示は、サイトトキシン、薬物(例えば免疫抑制薬)、または放射性毒素などの治療的部分に結合された、抗O8E抗体またはその断片を特徴とする。このような複合体は、本明細書において「免疫複合体」と呼ばれる。1種または複数種のサイトトキシンを含む免疫複合体は、「免疫毒素」と呼ばれる。サイトトキシンまたは細胞障害性物質には、細胞に有害である(例えば死滅させる)任意の作用物質が含まれる。例には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体またはホモログが含まれる。治療物質には、例えば、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびcis-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えばダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸分裂物質(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)も含まれる。
別の局面において、本開示は、本開示の抗O8E抗体またはその断片を含む二重特異性分子を特徴とする。本開示の抗体またはその抗原結合部分を誘導体化するか、または別の機能的分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質(例えば別の抗体もしくは受容体に対するリガンド)に連結させて、少なくとも2種の異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を作製することができる。本開示の抗体を実際に誘導体化するか、または他の複数の機能的分子に連結させて、2種より多い異なる結合部位および/または標的分子に結合する多重特異性分子を作製することができる。このような多重特異性分子もまた、本明細書において使用される「二重特異性分子」という用語に包含されると意図される。本開示の二重特異性分子を作製するために、本開示の抗体を、二重特異性分子が結果として生じるように、別の抗体、抗体断片、ペプチド、または結合ミメティックなど1種または複数種の他の結合分子に(例えば、化学結合、遺伝的融合、非共有結合、または別の方法によって)機能的に連結させることができる。
別の局面において、本開示は、薬学的に許容される担体と共に調剤された、本開示のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の1つまたは組合せを含む組成物、例えば薬学的組成物を提供する。このような組成物には、1つまたは組合せの(例えば2つもしくはそれ以上の異なる)本開示の抗体、または免疫複合体もしくは二重特異性分子が含まれ得る。例えば、本開示の薬学的組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、または相補的活性を有する抗体(または免疫複合体もしくは二重特異性物質)の組合せを含み得る。
本開示の抗体、特にヒト抗体、抗体組成物、および方法は、例えば、O8Eの検出、癌の治療、またはO8Eの遮断による免疫応答の亢進を含む、インビトロおよびインビボでの多数の診断的有用性および治療的有用性を有する。好ましい態様において、本開示の抗体は、ヒト抗体である。例えば、これらの分子を、培養状態の細胞に、インビトロもしくはエクスビボで投与することができ、または、ヒト対象に、例えばインビボで投与して、様々な障害を治療、予防、および診断するか、または様々な状況において免疫を増強することができる。
O8Eは、乳房細胞癌、転移性乳癌、卵巣細胞癌、転移性卵巣癌、および腎細胞癌を含む様々なヒト癌において発現される(Tringler et al. (2005)Clinical Cancer Res.11: 1842-48;Salceda et al. (2005)Exp Cell Res. 306:128-41;Tringler et al. (2006)Gynecol Oncol. 100:44-52;Krambeck et al. (2006)Proc Natl Acad Sci USA 103:10391-6;Chen et al. (2006)Kidney Int. Epub;Sun et al. (2006)Lung Cancer 53:143-51;Bignotti et al. (2006)Gynecol Oncol. 103:405-16;Kryczek et al. (2006)J Exp Med 203:871-81;Simon et al. (2006)Cancer Res. 66:1570-5)。抗O8E抗体は、癌性腫瘍の増殖を阻害するために、単独で使用され得る。あるいは、抗O8E抗体は、後述するように、他の免疫原性物質、標準的な癌治療薬、または他の抗体と組み合わせて使用され得る。
本開示の他の方法は、特定の毒素または病原体に曝露された患者を治療するのに使用される。したがって、本開示の別の局面は、対象において感染症を治療する方法であり、対象の感染症が治療されるように、抗O8E抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗O8E抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトO8E抗体である。さらにまたはその代わりに、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。
抗O8E抗体は、自己免疫応答を喚起および増幅し得る。実際、腫瘍細胞およびペプチドワクチンを用いた抗腫瘍応答の誘導により、多くの抗腫瘍応答が、抗自己反応性(前記のvan Elsasらの抗CTLA-4+GM-CSF改変B16黒色腫で観察された色素脱失;Trp-2をワクチン接種されたマウスにおける色素脱失(Overwijk, W. et al. (1999)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:2982-2987);TRAMP腫瘍細胞ワクチン(Hurwitz, A.(2000)前記)、黒色腫ペプチド抗原ワクチン接種によって誘発される自己免疫性前立腺炎、およびヒト臨床試験において観察された白斑(Rosenberg, SAおよびWhite, DE(1996)J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1):81-4))を伴うことが明らかになっている。
抗O8E抗体は、抗O8E抗体と関心対象の抗原(例えばワクチン)の同時投与によって抗原特異的免疫応答を刺激するのに使用され得る。したがって、別の局面において、本開示は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であり、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(i)抗原、および(ii)抗O8E抗体またはその抗原結合部分を対象に投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、抗体は、(本明細書において説明するヒト抗O8E抗体のいずれかのような)ヒト抗ヒトO8E抗体である。さらにまたはその代わりに、抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体でよい。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体由来の抗原でよい。このような抗原の非限定的な例には、上記の腫瘍抗原(もしくは腫瘍ワクチン)、または前述のウイルス、細菌、もしくは他の病原体に由来する抗原など上記のセクションで考察したものが含まれる。
1つの態様において、本開示は、過剰増殖性疾患を治療するための方法であり、O8E抗体ならびにCTLA-4抗体および/またはPD-1抗体を対象に投与する段階を含む方法を提供する。別の態様において、抗O8E抗体が治療量以下の用量で投与されるか、抗CTLA-4抗体および/もしくは抗PD-1抗体が治療量以下の用量で投与されるか、または、両方が治療量以下の用量で投与される。別の態様において、本開示は、免疫賦活性物質を用いた過剰増殖性疾患の治療に伴う有害事象を変更するための方法であり、抗O8E抗体ならびに治療量以下の用量の抗CTLA-4抗体および/または抗PD-1抗体を対象に投与する段階を含む方法を提供する。一定の態様において、対象はヒトである。一定の態様において、抗CTLA-4抗体はヒト配列モノクローナル抗体10D1であり、かつ、抗PD-1抗体は、17D8、2D3、4H1、5C4、および4A11などのヒト配列モノクローナル抗体である。ヒト配列モノクローナル抗体10D1は、米国特許第6,984,720号において説明されているように、単離され、かつ構造的に特徴付けられている。ヒト配列モノクローナル抗体17D8、2D3、4H1、5C4、および4A11は、米国特許仮出願第60/679,466号において説明されているように、単離され、かつ構造的に特徴付けられている。
実施例1
O8Eに対するヒトモノクローナル抗体の作製
本実施例では、ヒトO8E(別名B7H4、B7S1、およびB7x)に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体の作製を開示する。
CHO細胞およびHEK-293細胞を、標準的な組換えトランスフェクション法を用いて、O8Eによりトランスフェクトし、かつ、免疫化のための抗原として使用した。さらに、組換えO8Eのみも、免疫化のための抗原として使用した。
O8Eに対する完全なヒトモノクローナル抗体を、ヒト抗体遺伝子をそれぞれ発現する、トランスジェニックHuMAb Mouse(登録商標)のHCo7系統およびHCo12系統、ならびに染色体導入されたトランスジェニックマウスのKM系統を用いて調製した。これらの各マウス系統において、内因性のマウスκ軽鎖遺伝子は、Chen et al. (1993)EMBO J. 12:811-820で説明されているように、ホモ接合性に破壊されており、かつ内因性のマウス重鎖遺伝子は、PCT公報WO 01/09187の実施例1で説明されているように、ホモ接合性に破壊されている。これらの各マウス系統は、Fishwild et al. (1996)Nature Biotechnology 14:845-851において説明されているように、ヒトκ軽鎖導入遺伝子のKCo5を有する。HCo7系統は、米国特許第5,545,806号、同第5,625,825号、および同第5,545,807号に記載されているHCo7ヒト重鎖導入遺伝子を有する。HCo12系統は、PCT公報WO 01/09187の実施例2に記載されているヒト重鎖導入遺伝子のHCo12を有する。KM Mouse(登録商標)系統は、PCT公報WO 02/43478に記載されているSC20導入染色体を含む。
O8Eに対する完全なヒトモノクローナル抗体を作製するために、HuMAb Mouse(登録商標)およびKM Mouse(登録商標)のマウスを、O8EをトランスフェクトしたCHO細胞、O8EをトランスフェクトしたHEK293細胞、および/または精製した組換えO8Eタンパク質で免疫化した。HuMAb Mouse(登録商標)に対する一般的な免疫化スキームは、Lonberg, N. et al(1994)Nature 368(6474):856-859;Fishwild, D. et al. (1996)Nature Biotechnology 14:845-851、およびPCT公報WO 98/24884に記載されている。マウスは、抗原の初回注入時に6〜16週齢であった。O8E タンパク質の精製した組換え調製物(5μg〜50μg)を用いて、HuMAbマウス(商標)およびKMマウス(商標)を免疫化した。
O8Eに結合した抗体を産生するHuMabマウス(商標)またはKMマウス(商標)を選択するために、免疫化したマウスに由来する血清を、Fishwild, D. et al. (1996)(前記)によって説明されているように、ELISAによって試験した。手短に言えば、マイクロタイタープレートを、PBS中に1μg/ml〜2μg/mlで溶かした精製組換えO8E(50μl/ウェル)でコーティングし、4℃で一晩インキュベートし、次いで、200μl/ウェルのPBS/Tween(0.05%)中5%ニワトリ血清でブロッキングした。O8E免疫化マウス由来の血漿の希釈物を各ウェルに添加し、かつ周囲温度で1時間〜2時間インキュベートした。これらのプレートをPBS/Tweenで洗浄し、次いで、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と結合させたヤギ抗ヒトIgG Fcポリクローナル抗体と共に、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、これらのプレートをABTS基質(Sigma、A-1888、0.22mg/ml)を用いて発色させ、かつ分光光度計により、OD415〜495で解析した。最も高力価の抗O8E抗体を示したマウスを融合に使用した。後述するように融合を実施し、かつ、ハイブリドーマ上清の抗O8E活性をELISAおよびFACSによって試験した。
HuMabマウス(商標)およびKMマウス(商標)から単離したマウス脾細胞を、標準的なプロトコールに基づいてPEGを用いて、PEGによってマウス骨髄腫細胞株に融合させた。次いで、結果として生じるハイブリドーマを、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングした。免疫化マウス由来の脾臓リンパ球の単細胞懸濁液を、50%PEG(Sigma)を用いて、4分の1の数のSP2/0非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1581)に融合させた。細胞を約1×105細胞/ウェルで平底マイクロタイタープレート中に播種し、続いて、10%ウシ胎児血清(Hyclone, Logan, UT)、10% P388DI(ATCC、CRL TIB-63)馴化培地、DMEM(Mediatech、CRL 10013、高グルコース、L-グルタミン、およびピルビン酸ナトリウムを含む)および5mM HEPES中3%〜5%オリゲン(origen)(IGEN)、0.055mM 2-メルカプトエタノール、50mg/mlゲンタマイシン、および1×HAT(Sigma、CRL P-7185)を含む選択培地中で約2週間インキュベーションした。1〜2週間後、細胞を、HATをHTに交換した培地中で培養した。次いで、個々のウェルを、(前述の)ELISAおよびFACSにより、ヒト抗O8EモノクローナルIgG抗体についてスクリーニングした。次いで、陽性クローンを、O8E組換えタンパク質においてはELISAによって、またはO8Eを発現する細胞、例えばO8EをトランスフェクトされたCHO細胞においてはFACSによって、O8E陽性抗体についてスクリーニングした。手短に言えば、O8Eを発現する細胞を組織培養フラスコから新しく採取し、かつ、単細胞懸濁液を調製した。O8Eを発現する細胞懸濁液を、直接、またはPBS中1%パラホルムアルデヒドで固定した後に、1次抗体で染色した。約100万個の細胞を、0.5% BSAおよび50μg/ml〜200μg/mlの1次抗体を含むPBS中に再懸濁し、かつ、氷上で30分間インキュベートした。これらの細胞を、0.1%BSA、0.01%NaN3を含むPBSで2回洗浄し、1:100で希釈したFITC結合ヤギ抗ヒトIgG(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)100μl中に再懸濁し、かつ、氷上でさらに30分間インキュベートした。これらの細胞を再び2回洗浄し、洗浄緩衝液0.5ml中に再懸濁し、かつ、FACSCaliburサイトメーター(Becton Dickinson, San Jose, CA)において蛍光染色を解析した。
ヒトモノクローナル抗体1G11、2A7、2F9、12E1、および13D12の構造的特徴付け
本実施例では、O8Eに特異的に結合する5種の(5)ヒトモノクローナル抗体の配列解析を開示する。
抗O8Eヒトモノクローナル抗体の結合特異性の特徴付け
本実施例では、O8Eに対する結合の特異性を検査するために標準的なELISAによって実施した、免疫精製したO8Eに結合する際の抗O8E抗体の比較を開示する。
乳癌癌細胞株の表面で発現されるO8Eに結合する抗O8E抗体の特徴付け
本実施例では、フローサイトメトリーによる、CHO-O8E(別名B7H4、B7S1、およびB7x)トランスフェクタントおよび細胞表面でO8Eを発現する乳房細胞癌細胞への抗O8E抗体の結合に関する試験を開示する。
抗O8Eモノクローナル抗体の結合親和性のスキャッチャード解析
本実施例では、スキャッチャード解析を用いた、O8EをトランスフェクトしたHEK細胞株に対するヒトモノクローナル抗体1G11、2F9、2A7、12E1、および13D12モノクローナル抗体の結合親和性の試験を開示する。
抗O8Eモノクローナル抗体の内部移行
本実施例では、Hum-Zap内部移行アッセイ法を用いた、O8Eを発現するCHO細胞および乳癌細胞中に抗O8E HuMAbが内部移行する能力に関する試験を実証する。Hum-Zapアッセイ法では、毒素サポリンに結合されたヒトIgGに対する親和性を有する二次抗体の結合を介して、ヒト一次抗体の内部移行に関して試験する。
乳房細胞癌細胞株に対する、毒素を結合させた抗O8E抗体の細胞死滅化の評価
本実施例では、毒素に結合させた抗O8Eモノクローナル抗体がO8E+乳房細胞癌細胞株を死滅させる能力に関する、細胞増殖アッセイ法における試験を開示する。
抗O8E抗体のADCC活性の評価
本実施例では、抗O8Eモノクローナル抗体がエフェクター細胞の存在下で抗体依存性細胞障害(ADCC)によってO8E+細胞株を死滅させる能力に関する、蛍光細胞障害性アッセイ法における試験を開示する。
裸の抗O8E抗体およびサイトトキシン結合抗O8E抗体を用いた、インビボの腫瘍異種移植モデルの治療
本実施例では、腫瘍増殖に対する抗体のインビボでの効果を検査するための、毒素を結合させた抗O8E抗体を用いた、乳房細胞癌腫瘍を移植されたマウスのインビボでの治療を開示する。
抗O8E HuMAb 2A7を用いた免疫組織化学
本実施例では、正常なマウス組織アレイ(IMGENEX Histo-Array;Imgenex Corp., San Diego, CA)を用いた免疫組織化学によって抗O8E HuMAb 2A7がO8Eを認識することを開示する。
脱フコシル化HuMAbの作製
本実施例では、フコシル残基を欠いている抗O8E HuMAbの作製を実証する。
脱フコシル化抗O8E抗体のADCC活性の評価
本実施例では、脱フコシル化抗O8Eモノクローナル抗体および非脱フコシル化抗O8Eモノクローナル抗体がエフェクター細胞の存在下で抗体依存性細胞障害(ADCC)によってO8E+細胞株を死滅させる能力に関する、蛍光細胞障害性アッセイ法における試験を開示する。
蛍光免疫染色解析によるHuMab抗O8E抗体の内部移行
標的細胞株であるO8E+ SKBR3(ヒト乳癌、ATCC番号HTB-30)およびZR-75(ヒト乳癌、ATCC番号CRL-1500)を用いて、細胞に結合する際のHuMab抗O8E抗体2A7C11、1G11H1、および2F9E6の内部移行を蛍光免疫染色によって試験した。
SCIDマウスのHEK-B7H4腫瘍に対する抗O8E抗体の有効性
本実施例において、HEK-B7H4腫瘍を移植されたSCIDマウスを、裸の抗O8E抗体を用いてインビボで治療して、腫瘍増殖に対する抗体のインビボでの効果を検査する。
抗O8E抗体を用いた免疫組織化学
抗B7H4 HuMAb 2A7が免疫組織化学によってB7H4を認識する能力を、卵巣癌、肺癌、乳癌、および頭頸部癌に由来する臨床的生検材料を用いて検査した。
正常組織および癌組織における定量的RT-PCR
様々な正常組織試料および癌組織試料を、定量的逆転写酵素PCR(RT-PCR)によって、O8E mRNA発現に関してスクリーニングした。mRNAの発現は、O8Eタンパク質発現を示している。
Claims (17)
- SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;およびSEQ ID NO:7に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒトO8Eに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- その抗原に結合した後に内部移行される、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 乳房細胞癌腫瘍細胞株SKBR3に結合する、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 抗体が、フコース残基を欠く、請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 治療物質に連結された請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分を含む、免疫複合体。
- 治療物質が、サイトトキシンである、請求項5記載の免疫複合体。
- 治療物質が、放射性同位体である、請求項5記載の免疫複合体。
- 請求項5〜7のいずれか一項に記載の免疫複合体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項9記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項10記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 抗O8E抗体を調製するための方法であって、請求項11記載の宿主細胞において該抗体を発現させる段階、および該宿主細胞から該抗体を単離する段階を含む方法。
- O8Eを発現する腫瘍細胞の増殖を特徴とする疾患の治療における使用のための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 疾患が、癌である、請求項13記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 癌が、乳房細胞癌、卵巣癌、腎臓癌、または頭頸部癌である、請求項14記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 治療物質に連結された抗体またはその抗原結合部分である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。
- 治療物質が、サイトトキシンまたは放射性同位体である、請求項16記載の抗体またはその抗原結合部分。
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