JP5713341B2 - エレクトロスプレーによるパッチを作るための方法 - Google Patents

Description

本発明は、一般的に、物質の表皮適用を意図したパッチの製造に関する。本発明は、より詳細には、電気流体力学的スプレー（ＥＨＤＳ）により、そのようなパッチを製造するための方法およびデバイスに関する。本発明は、とりわけ、人間または動物における医薬、美容、ワクチンおよび／または診断の適用に使用することができる、任意のタイプのパッチの製造に適用可能である。

発明の背景
パッチ手段による物質の表皮適用は、人間または動物の健康において多くの適用を有する。実際、それにより、効率的な診断テストまたは有効成分を皮膚に移動させるための方法を開発することができる。体内への外用剤の浸入に対し、人間の上皮が障壁を形成する場合であっても、皮膚が完全に密閉されることはない。いくつかの調査から、さまざまな条件下におけるそのような方法の実現可能性が実験的に示されている。さらに、現在、いくつかのパッチ方式がアレルギー検出分野で市販されている。

皮膚上への物質の適用は、他の投与方法、例えば、注入と比較して多くの利点を有し、とりわけ、汚染リスクの不存在、痛みの不存在、扱い易さまたはさらに患者による物質の自己投与の可能性を有する。

種々のタイプのパッチが文献に記載されている。とりわけ、局所作用を意図したパッチ、例えば、例としてプラスター、パッチ、包帯または吸盤を挙げることができる。

一般的な作用を意図した他のパッチ、すなわち、経皮パッチ方式が記載されている。このタイプのパッチでは、受動拡散または物理化学的プロセス（イオン導入、電気穿孔、超音波導入）によって促進される拡散のいずれかを通じ、または、さらに機械的作用（マイクロニードル）により、物質を生物に送達することができる。

受動拡散による真皮パッチの場合、通常、物質をパッチ表面（支持体と呼ぶ）上に堆積させ、皮膚に接触させて配置する。パッチは、密封チャンバまたは凝縮コンパートメントを包含することができる。皮膚上へのパッチの適用により、物質と皮膚との接触および物質の上皮層内または生物内への拡散を可能にする。

使用するパッチのタイプにかかわらず、効率的、再現可能かつ工業化可能な調製方法を有することが重要である。このように、例として、先に記載した静電パッチは、通常、国際公開公報第ＷＯ０７／１２２２２６号の文書に示されるような、いわゆる＜＜ダスター＞＞方式を使用した製造方法によって調製される。この方法は、回転運動中に粉末を回収し、支持体に適用する回転ローラー（またはプロペラ）手段により、生物学的に有効な物質を乾燥粉末としてパッチ支持体上に適用することからなる。とはいえ、この製造方式では、特に、粉末が非常に微細な結晶サイズを有する場合または粉末粒子が特定の形状を有する場合（例として、フリーズ乾燥によって得られた粉末）、パッチ支持体の外部（例として、パッチの外周上）への堆積および／または堆積反応器の壁部に対する粉末の詰まりの問題のため、粉末の損失と、したがって、追加的に物質の損失とが発生する。これらの損失により、一方では、有意な量の物質粉末の使用が余儀なくされ、パッチの製造コストが増加し、パッチ上に堆積させる有効物質の量および堆積の均一性の制御においても困難が発生する。

米国特許出願第２００５／２２０８５３号は、粘着基材およびこの基材上に堆積させた治療剤を包含する医療品に関する。種々の堆積手法が挙げられているが、この文書は、パッチの支持体上において、工業条件下でいかに均一かつ制御された堆積を得るかを記載していない。

国際出願第０３／０９４８１１号は、創傷の処置を意図した包帯を製造するための方法に関する。この包帯は、創傷上に直接作るか、あらかじめ支持体上に作ることができ、生化学的機能を有さないファイバーを堆積させることによって得られる。また、この文書は、パッチの支持体上において、工業および医薬条件下でいかに物質堆積（有効成分）を得るかを記載していない。

したがって、先行技術では、生物学的物質を含有するパッチを生成するための改善された方法が要望されている。特に、皮膚上に投与される物質を可溶化させるため、皮膚からの水の自然損失を使用するドライパッチを扱う場合、パッチが皮膚に置かれ次第、迅速かつ完全な溶解を得るため、可能な限り親水性の堆積が要望される。

発明の概要
本発明は、エレクトロスプレー手法（あるいは電気流体力学的スプレーまたはさらに＜＜ＥＨＤＳ＞＞）を使用することにより、パッチ、特に、ドライパッチの工業製造を行うための改善された方法の提供に関連する。

本発明による方法により、液体調合物からＥＨＤＳによって生成される液滴のサイズ、電荷および生成頻度を制御することが可能であり、これを始めとして、均一な堆積を得るとともに、パッチ上に堆積する物質の量を制御するため、パッチの支持体上に噴射される物質粒子のサイズおよび頻度を制御することが可能である。電荷を帯びた粒子は、ノズルと支持体との間の電場線に従い、電場線を制御することにより、支持体上の堆積場所の位置決めをおおよそ正確に行うことができる。

このように、本発明の目的は、物質の表皮適用を意図したパッチを製造するための方法であって、パッチの支持体上に対し、物質の液体調合物を電気流体力学的スプレーで堆積させることを含む、方法である。

本発明のもう一つの目的は、物質の表皮適用を意図したパッチを製造するための方法であって、パッチが導電性支持体を包含し、物質の液体調合物の電気流体力学的スプレーにより、パッチの支持体上に物質を堆積させることを含むことを特徴とする、方法に関する。

好ましい実施態様では、物質は、スプレー前に調合物を形成するための溶剤、例として、場合によっては界面活性剤を含む水性溶剤に溶解している。

もう一つの好ましい実施態様では、物質または液体調合物は、約２０μm以下、好ましくは５μm、より優先的には１μmの平均直径を有する液滴として直接スプレーされる。

もう一つの好ましい実施態様では、調合物は、０．１〜１．５mL／時を含む率でスプレーされる。

もう一つの好ましい実施態様では、スプレーは、１〜１０キロボルトを含む電圧で達成される。

もう一つの好ましい実施態様では、方法は、乾燥残留物の形態で堆積を得るためか、達成された堆積の湿潤率を低減するため、スプレー中またはスプレー後、支持体を処理する工程、好ましくは加熱によって支持体を処理する工程を含む。

本発明の特定の目的は、物質でコーティングされた支持体を含むパッチを製造するための方法であって、：
ａ）スプレーノズルから距離を置いて導電性支持体を配置する工程；
ｂ）スプレーノズルに液体として物質を提供する工程；
ｃ）ノズルと支持体との間にエアロゾルを形成するように、電場に物質を送り出す工程；および
ｄ）形成されたエアロゾルを支持体上で収集する工程
により、電気流体力学的スプレーで物質を支持体上に堆積させることを含むことを特徴とする、方法にある。

指摘したように、物質は、液体形態（液体調合物）であり、したがって、工程ｃ）における電場を条件とする液体調合物である。

方法は、パッチを形成するため、支持体を形成および／またはパッケージングする任意の追加工程を含む。

本発明の目的は、先に記載した製造方法によって得られる、物質の表皮適用を意図したパッチでもある。

本発明のもう一つの目的は、導電性支持体を含むパッチにある。

本発明の目的は、さらに、パッチを製造するためのデバイスの設備であって、少なくとも一つの電気流体力学的スプレーデバイス（好ましくは、少なくとも一つのスプレーノズル（１１）ならびに電場を発生させるように、調合物（２１）からエアロゾルを形成するように位置付けられた少なくとも一つの対電極および／またはアース付き接点を含む）と、設備に対してパッチ導電性支持体（３１）を供給する手段とを含むことを特徴とする、デバイスの設備である。特定の実施態様では、デバイスは、各ノズルがパッチ支持体上に物質堆積をもたらす、同時または非同時のいずれかで動作する、いくつかのスプレーノズル（１１）を含む。種々のノズルは、有利には、絶縁支持体上に取り付けられる。

本発明による方法は、とりわけ：
− 特に患者の皮膚を通した投与に有利である、物質で被覆する必要があるパッチの全表面領域にわたる堆積の均一性、
− 特に、医薬規制の制約を満たすための、各パッチ上に堆積させる用量の正確な制御、
− 可能な限り生物学的に利用可能な物質堆積を得るための、各パッチの堆積の構造および品質（皮膚上にパッチを貼付した後の堆積の可溶化および発汗によるもの等）
が確保されるため、特に、パッチ、特に、ドライパッチの製造に有利である。

本発明は、さらに、物質を堆積させるための時間を可能な限り低減し、工業生成速度で物質をパッチ上に適用するためのＥＨＤＳ技術の適用のために要求される、同じ機械上でいくつかの堆積を平行して同時に達成するための手段を記載する。

本発明は、任意のタイプの物質に適用され、とりわけ、有効物質、例えば、抗原、アレルゲンまたは薬剤に適用され、および任意のタイプのパッチに適応され、すなわち、物質と接触させるためか、保湿領域をもたらすため、対象者の皮膚領域に適用することができる、任意のデバイスに適応される。これらは、受動、促進もしくは機械的拡散パッチ、粘着パッチ、包帯、プラスター、吸盤または（経）真皮パッチであることができる。有利には、密封タイプの受動拡散または凝縮コンパートメントを持つ真皮デバイスを使用する。

本発明による方法の実施態様による製造中のパッチを例示する。 例示的なパッチ構造の断面図である。 導電性支持体を持つパッチを例示する。 エレクトロスプレーによるパッチ製造のための幅広ストリップの原理を例示する。 エタノールの有無に応じ、ピーナッツ調合物で得られた動作電圧および液体流動速度範囲の比較を例示する。 極性を与えたシールドリングおよびパッチの絶縁ワッシャーの極性形成により、エアロゾルを集中させ、ＰＥＴ／金フィルム上に作られた例示的な堆積を例示する。 アルミニウムで被覆したポリマーフィルム上に作られた、乾燥ピーナッツ粒子の堆積のＳＥＭ写真を例示する。 金で被覆したポリマーフィルムＰＥＴ上に作られた、多孔質ピーナッツ層の堆積のＳＥＭ写真を例示する。 金で被覆したポリマーフィルムＰＥＴ上に作られた、多孔質ピーナッツ層堆積の元素組成のプロファイル（堆積の中心と周辺との間に作られる）を例示する。 アースに接続したリングの有無に応じ、動作電圧および液体流動速度範囲を例示する；Ｄ_{ｅｘｔ ｎｏｚｚｌｅ}／Ｄ_{ｉｎｔ ｎｏｚｚｌｅ}（mm）＝４／０．３；Ｄ_{ｉｎｔ ｒｉｎｇ}（mm）＝２０；Ｄ_ｉ−ｅ＝Ｄ_{ｎｏｚｚｌｅ−ｒｉｎｇ}＝２０mm；Ｄ_{ｒｉｎｇ−ｐｌａｎｅ}＝２０mm。

発明の詳細な説明
本発明は、パッチを生成するための改善された工業方法、その適用のための設備またはデバイスならびに、例として、医薬、美容または診断の適用において、哺乳類に対して有利かつ使用可能な特性を有する新規なパッチに関する。本発明は、とりわけ、対象物質を形成または含有する液体調合物を電気流体力学的にスプレーし、パッチの製作に適応した導電性支持体上に前記対象物質を堆積させる工程に基づく。

本発明により、初めて、パッチの支持体上に対し、電気流体力学的スプレーによって物質を堆積させることができる。これは、本発明者らが実施した実験的な例から明らかになり、この方法は、パッチの支持体上に噴射した粒子のサイズ、電荷および頻度の制御を提供し、均一な堆積を得ることができ、パッチ上に堆積させる物質の量を制御することができる。

エレクトロスプレーまたは電気流体力学的スプレー（＜＜ＥＨＤＳ＞＞）は、例として、分光法による物質の分析、診断のための物質のマイクロ堆積を作ること、有効物質による表面の被覆、マイクロおよびナノ粒子の生成またはさらにマイクロファイバーの生成のため、多くの場合、乾燥形態かつ非常に少量の物質を生成するために使用される方法である（とりわけ、国際公開公報第ＷＯ９９／４９９８１号、国際公開公報第ＷＯ２００６／０１０８４５号、米国特許第７，２５９，１０９号、米国特許第５，３４９，１８６号、フランス特許第１ ２８８ ０３４号、フランス特許第１ ０８７ ８０２号を参照されたい）。

しかし、ＥＨＤＳの原理がさまざまな適用で公知であるにもかかわらず、パッチの工業製造に対するこの手法の移行が考慮されるか、可能になることはなかった。特に、ＥＨＤＳは、迅速性、ロバスト性および生体適合性が要求される、医薬および工業使用に不適となることができる一定の制限および技術的制約を包含する。これらの制約のうち、とりわけ、以下に言及することができる：
− 低歩留まりと同義である、生成される物質の低スループット、
− 外的条件および擾乱に対する方法の高い感受性ならびに
− 一定の調合物および一定の要求流動速度において、エアロゾルを一時的に中断し、堆積の品質を損なわずに再開することがほぼ不可能であること。

本発明は、ここで、パッチの制御された工業製造に対し、ＥＨＤＳを適応させることができることを示す。本発明は、パッチ製造にスプレー方法を適用することができる最適条件の開発にも従う。

このように、本発明の特定の目的は、物質でコーティングされた支持体を含むパッチを製造するための方法であって、：
ａ）スプレーノズル（１１）から距離を置いて導電性支持体（３１）を配置する工程；
ｂ）液体調合物（２１）中の物質をスプレーノズル（１１）に提供する工程；
ｃ）ノズル（１１）と支持体（３１）との間にエアロゾル（２２）を形成するように、電場に調合物（２１）を送り出す工程；および
ｄ）支持体（３１）上に形成された、エアロゾル（２２）からの粒子を収集する工程
により、電気流体力学的スプレーで支持体（３１）上に物質（２１）を堆積させることを含むことを特徴とする、方法にある。

本出願は、ここで、工業および医薬使用に適合する条件下において、均一かつ再現可能な堆積をＥＨＤＳで得ることが可能であることを示す。本出願は、規則的かつ均一な堆積を得るため、この方法を適用することができる最適条件、とりわけ、スプレーされる物質の液体調合物、使用電圧、使用流動速度、電極の配列も記載する。

エレクトロスプレー原理によると、安定した生成モードでは、ノズル（１１）の極性形成により、液体中に存在するイオンが負う電荷の分離が誘起される。ノズル（１１）の出口での電場の作用下において、液体中の正および負電荷が分離し、ノズル（１１）と同極の電荷が液体表面に向かって移り、液体に極性が与えられる。適用した電位と反対の極の電荷がノズル−液体界面にありつつ、一部の同極の電荷が液体表面にある。液体表面の電場が十分に増加する場合、滴の内側方向に、液体表面に直行する電気的圧力が増加する。一定の電圧および液体流動速度条件では、電気的および流体力学的圧力が液体表面で平衡にあり、電気流体力学的平衡がある。この場合、ノズル出口における滴は、安定した液体コーン（テイラーコーン（Taylor cone））の形状を取り、端部で液体ジェットを生じる。流体力学的不安定がジェットに沿って伝播し、強い電荷を帯びた微小な滴に寸断される。電荷を帯びた滴間の静電反発力は、エアロゾル（２２）の形成を誘起する半径方向の拡張効果をもたらし、このように、粒子間凝集または凝固を防止しつつ、噴射の均一性を向上させる。

方法のパラメーター、例えば、非網羅的には、液体流動速度、ノズルの電圧および極性の調整ならびに液体（２１）の固有特性、例えば、非網羅的には電気伝導度、動的粘度、表面張力、比重および相対誘電率に依存し、本発明は、特に、エアロゾル（２２）を形成する液滴の頻度および直径の制御から、制御された直径を持つ粒子の堆積または層状物質の制御された堆積を工業的に得ることが可能であることを示す。

電極の配列
電場は、ノズル出口における液体と一つ以上の電極との間に適用された電圧によって形成され、対電極は、：極性を与えられるか、アースに接続された対電極（１６）と、ノズルと対電極（１６）との間に位置付けられる支持体と、極性を与えられるか、アースに接続されたかのいずれかである、スプレーノズルと支持体との間に位置付けられた、リング形状の対電極（１２）または穴付きプレートと、アースおよび支持体（３１）の接点に接続された一つ以上の接点（４１，４４）との任意の組み合わせである。

特定の実施態様によると、スプレーノズル（１１）と、アースに接続された支持体（３１）との間に電位差を適用することにより、電場を形成する。

もう一つの実施態様によると、スプレーノズル（１１）と、極性を与えられるか、アースに接続された、スプレーノズルと支持体との間に位置付けられたリング形状の対電極（１２）または穴付きプレートとの間に電位差を適用することにより、電場を形成する。

特定の実施態様では、スプレーノズル（２１）の端部における、このスプレーノズル（１１）を介した液体調合物と、極性を与えられるか、アースに接続されたかのいずれかである、リング形状の対電極（１２）（シールドリングとしても指定される）との間に電位差を適用することにより、電場を形成する。

もう一つの実施態様によると、スプレーノズル（１１）と、アースおよび支持体（３１）の接点に接続された、一つ以上の接点（４１，４４）との間に電位差を適用することにより、電場を形成する。

特に特異な実施態様では、スプレーデバイスは、対電極（１２）（シールドリングとしても指定される）（図６）を含む。このシールドリング（１２）は、導電性材料、とりわけ、金属材料である。シールドリングは、導電部分および絶縁部分を有することができる。

シールドリング（１２）は、好ましくは、金属リングまたは穴付きプレートの形態であり、調合物のスプレー方向に直角に位置付けられ、好ましくは、ノズル（１１）から０〜３０ミリメートルを含む距離を置いて位置付けられる。パッチの支持体上（３１）に噴射されたエアロゾル（２２）がシールドリング（１２）を横断することにより、方法の安定性を保証することが可能である。シールドリングは、アースまたは高電圧発生器に接続することができる。

一般的に、シールドリングは、以下の利点を有する。
ｉ）堆積の直径の制御の可能性。実際、リング上に適用された電位により、極性を与えられたリングと、リングと同極の電荷を帯びた滴との間において、静電反発力の強度を制御することができる。その場合、リングに適用される電位が高くなるほど、リングと滴との間の静電反発力がより増加する。よって、滴の流動によって被覆された支持体の領域、したがって、堆積の直径は、リング上に適用された電位が増加するにつれ、徐々に減少する。
ｉｉ）生成領域のシールド、すなわち、もはやノズルと支持体との間ではなく、ノズルとシールドリングとの間におけるエアロゾル生成の安定化により、方法のロバスト性を増加させる。そのような場合、リングの最適な寸法、形状および位置のため、エアロゾルの生成は、ノズルとリングとの間に位置する領域の外の状況にほぼ無関係である。この安定性要求は、方法を十分にロバストなものとして作り、不安定化を回避し、このように、十分な有効生成時間を得るため、パッチの工業製造の場合には実際に必要である。

スプレーノズル
実施態様によると、スプレーノズルは、全体的に導電または全体的に絶縁であるか、導電部分および絶縁部分を有することができる。スプレーノズルが導電性であり、高電圧電源（１３）に接続されている場合、調合物（２１）に極性を与えることができる電極を形成する。スプレーノズルが絶縁の場合、極性を与える液体に対して、導電性であり高電圧に接続されるノズルの支持体が直接接触する。ノズル（１１）は、通常、外径が有利には０．０５〜８ミリメートルを含み、内径が有利には０．０５〜１ミリメートルを含む、液体調合物（２１）を通すための円形形状のオリフィスを有する。

実施態様によると、デバイスは、いくつかのスプレーノズル（１１）を含むことができ、調合物（２１）がいくつかのノズル（１１）によってスプレーされる。

実際、エレクトロスプレー方法の欠点の一つとして、ノズルによって送達される液体流動速度が低く（指標（ＯＭ）：０．１〜１００mL／時）、低い生成歩留まりが誘起される。本発明の方法を最適化するため、単位時間当たりに生成されるパッチの数をできるだけ増加させることができる、いくつかのノズルを包含する方式が開発されている。本発明者らは、電場間の予測可能な干渉問題および静電エッジ効果に関する技術的困難にもかかわらず、そのような方式を作った。

実際、ＥＨＤＳに要求される電場は、ノズル毎に類似し、とりわけ、電場の空間的変化に有利なエッジ効果を条件としないことが必要である。コーンおよび液体ジェットを形成することができる幾何学的電場Ｅ_ｇに加え、電荷を帯びた粒子からなる空間電荷の電場は、電荷を帯びた粒子間のクーロン反発力を誘起して有利には粒子間凝固を防止するが、一方では、隣接するスプレーとの相互作用により、方法の安定化を擾乱させ、他方では、エアロゾルの方向に対して影響を有するだろう。ここで、電荷を帯びた粒子は、一方では、支持体の表面に対して直角であり、他方では、工業生成のために互いに平行であるべきである。

いくつかのノズルのバッテリーを設置すると、静電エッジ効果に直面し、周辺上に位置するノズルが傾斜したスプレーを生成し、したがって、生成には使用不可能である。理論的には、ノズルの各列の端部において、近接するスプレーによって生成されるものと類似した電場を生成し、釣り合いを取る方式を据え付けることにより、この欠点を制限することができる。

本発明者らは、絶縁支持体上にノズルを取り付けることにより、これらの追加方式を回避することが可能であることを示している。最初に方法を始める際、最初の安定化段階中に、端部上の二つのノズルについて液体コーンの傾斜を誘起する、液体コーン間の強い相互作用が観察される（図１．ａ）。この角度は、数秒後に減少し、その後、スプレーがほぼ垂直になり（図１．ｂ）、そのまま留まる。提示される説明が一定ではないが、この効果は、ノズルおよび特にその支持体を囲む絶縁体の極性形成の平衡によるものであると推定される。

三つのノズル（Ｄ_{ｅｘｔ／ｉｎｔ ｎｏｚｚｌｅ}＝４／０．３mm）の方式を絶縁ＰＶＣ支持体上に挿入し、ピーナッツ抽出物を堆積させる方法についてテストを行った。３７mmノズル間に適正な距離を置き、ノズル−平面構成およびノズル当たりの液体流動速度１mL／時とすることにより、方法の安定化が可能となり、表面が１５mmである支持体上の三つのノズルにおいて、類似条件下で有効成分を堆積させることができた。

好ましい実施態様では、本発明の方法は、いくつかのノズル、好ましくは、２〜１０のノズルからの同時スプレーを含む。より好ましくは、使用するノズルを絶縁支持体上に取り付ける。

高電圧電源
エアロゾル（２２）の形成に要求される電場は、高ＤＣ電圧電源を使用して発生させる。

エレクトロスプレーデバイスは、このように、有利には、ノズル（１１）と支持体との間に電位差を適用する、正または負の高ＤＣ電圧電源（１３）および／または対電極および／またはパッチ（２１）の生成の全期間にわたるシールドリングを含む。電源（１３）は、通常、−５〜＋５マイクロアンペアの電流を提供し、−３０〜＋３０キロボルトのＤＣ電圧を適用する。

特に好ましい実施態様では、方法は、１〜１０キロボルトを含む電圧下で適用される。

液体調合物
指摘したとおり、方法では液体形態の物質を使用する。方法の性能を改善するため、この液体調合物の性質を適応させることができる。特に、本発明者らは、この調合物の電気伝導度および粘度を制御することができ、一定の場合、方法の最良の工業性能を得るために適応させることができることを示している。

このように、物質は、好ましくは、溶剤に溶解される。溶解した物質の量は、その溶解度に依存する。

溶剤は、医薬使用に適合する任意の溶剤、好ましくは、対象物質を可溶化する能力を有する有機溶剤であることができる。

物質を溶解し、それにより、液体調合物を形成するための方法中に使用される溶剤は、物質の特性および得ることが望ましい乾燥速度または品質により、選択することができる。例として、溶剤は、パッチの生成中に一定の物質の劣化を回避することが可能である、水であることができる。とはいえ、溶剤の蒸発を加速するため、その後、水性調合物にアルコール、例として、エタノールを追加することが有利であることができる。特定の実施態様では、液体調合物は、したがって、（溶液の全体体積に対して）１〜１５％、好ましくは、（溶液の全体体積に対して）１〜１０％のアルコール、好ましくは、エタノールを含む水性溶剤である。得られた結果は、そのような調合物が、特に、タンパク質の混合物、例えば、アレルゲンに適応していることを示す。また、得られた結果は、図５に例示するように、エタノールの使用により、方法の安定性を改善できることも示す。

好ましい実施態様では、液体調合物は、１〜１０体積％のエタノールを含む水性溶剤に溶解した物質を含む。このタイプの調合物は、とりわけ、ポリペプチド（タンパク質等）およびペプチドに適応する。

また、純水の使用がもっとも好ましい。

もう一つの実施態様では、溶剤は、アルコール、例えば、例として、エタノールである。

他方では、表面張力を低減するため、本発明者らは、とりわけ、液体調合物に界面活性剤、好ましくは、０．０５〜２重量％を含む量を追加することが有利であったことを示している。

このように、好ましい実施態様では、調合物は、
− 溶剤；および
− ０〜２重量％、好ましくは、（溶液の全体重量に対して）０．０５〜２％を含む量の医薬品質の界面活性剤
を含む。

例示的な調合物は、
− （溶液の全体体積に対して）０〜１５％のアルコールを含む水性溶剤；および
− （溶液の全体重量に対して）０．０５〜２％を含む量の界面活性剤
である。

界面活性剤は、医薬使用に適合する任意の界面活性剤、例えば、例として、VOLPO N20であることができる。

さらに、その調合物に先立ち、物質を透析することが好ましいだろう。

含有された物質またはパッチ上に堆積させた液体調合物（２１）によって形成された物質は、医薬、美容、ワクチンおよび／または診断物質（および／またはその合成類似体）であることができる。物質（２１）は、生物学的性質のものであることができ、とりわけ、オリゴペプチド、生物学的に有効なおよび／または抗原性の（ポリ）ペプチドまたはタンパク質、ホルモン、サイトカイン、免疫グロブリン、アレルゲン、成長因子、栄養因子、保湿化合物、ビタミンもしくは化学分子を含有することができる。物質は、さまざまな性質の薬剤または有効成分、生物学的生成物の類似体またはそれ以外のいずれかおよび非網羅的には、：ニコチン、カフェイン、モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、フェンタニル、塩酸アポモルフィン、スコポラミン、クロルフェニラミン、イミキモド、ジフェンヒドラミド、リドカイン、イソトレチノイン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、ロイプロリド、フィナステライドなども含有することができる。物質は、生物学的および非生物学的化合物の組み合わせであることもできる。

液体供給デバイス
特定の実施態様では、タンク（１５）内に存在する調合物（２１）を制御された液体流動速度でスプレーノズル（１１）に運ぶため、ポンプデバイス（１４）を使用する。好ましい実施態様では、ポンプデバイスとしてシリンジポンプを使用する。物質の特性に依存し、物質は、一般的に、４〜６０℃を含む温度、好ましくは、２０℃でタンク（１５）から取り込まれる。

形成される液滴のサイズを制御し、堆積後または堆積中、溶剤を満足に蒸発させることができるよう、液体流動速度を調整する。

一つのノズル（１１）における調合物（２１）の定格流量は、例として、０．０１〜１００ミリメートル／時を含むことができる。

好ましい実施態様では、一つのノズルにおける調合物（２１）の定格流量は、０．０１〜１０ミリリットル／時、好ましくは０．０１〜１．５mL／時、最も優先的には０．１〜１．５mL／時を含む。本発明者らは、現実に、この流動速度により、平均サイズが２０μm未満、好ましくは５μm、通常約１μmの液滴を得ることが可能であり、均一な堆積の形成が確保されることを示している。物質がポリペプチドまたはペプチドである場合、流動速度は、最も特に、０．７〜１．３mL／時に調整される。

同時にいくつかのノズルを持つ好ましい実施態様では、各ノズルを特定のポンプに接続し、ポンプを同時に作動させ、同期間に同一の流動を生成する。

他方では、ポンプは、ポンプ方向を変化させることができるモーターを備える。このように、シリンジは、ポンプを解体することなく容器を介して調合物をポンプすることによって充填されるか、ノズルに調合物を供給することによって空になる。

ガス注入デバイス
エレクトロスプレー原理では、粒子のエアロゾルの発生を可能にし、ＥＨＤＳ方法を安定化させる（安定モード）ため、液体表面における電場が要求される。空気中の大気圧力において、液体のこの極性形成は、ガス中の電場の始点であり、液体近辺のガス体積における電離および放電現象を誘起し、このように、液体ＥＨＤＳを不安定化することができる。実際、これらのパルス放電は、液体表面における時間の経過による電場の変動、このように、生成された液滴の平均直径および平均電荷の変動の始点である。これらのパルス放電現象を回避するため、エアロゾルの形成に要求される電場を保持しつつ、絶縁ガス（ＳＦ_６、ＣＯ_２、Ｎ_２Ｏもしくは他の任意のガスまたは当業者に公知の絶縁ガス混合物）を使用することにより、ガスの誘電体誘電率を増加させることが可能である。

スプレーされる調合物により、したがって、堆積させる物質により、パッチの生成を安定化させるため、これらのすべての溶液を本発明の方法に適用することができる。

好ましい実施態様によると、とりわけ、絶縁ガスを使用する場合、デバイスは、ノズル（１１）の自由端部を囲み、ガスの運搬を意図した導管（１７）を含む。有利には、ガスは、二酸化炭素である。

導管（１７）は、その後、ガス源（１８）に接続され、ノズル（１１）の自由端部（１１）で開放される。

噴射デバイスの封入を封じ込めることもでき、空気をさらに絶縁ガスと交換することができる。

パッチ支持体の特性
本文書で使用される＜＜支持体＞＞という用語は、スプレーにより、調合物（２１）に含有された物質が堆積される、パッチの材料または表面領域を指定する。この支持体は、さまざまな形状および性質のものであることができる。

支持体（３１）は、表面またはバルクにおいて導電性である、すなわち、導電性材料に基づくか、当業者に公知の手法によって導電性が作られるように表面またはバルクにおいて処理されるべきである。支持体は、このように、種々の生体適合材料、例えば、例として、ポリマー材料、ドープポリマー、一つまたは両方の面を導電性層でコーティングしたポリマー、金属、繊維および／または生物学的材料などを含むか、これらからなることができる。

もう一つの実施態様では、支持体は、ノズルと対面して位置付けられた少なくとも一つの導電性面を含む。好ましい支持体は、このように、絶縁層、例として、少なくとも一つの面が導電性層で被覆された絶縁ポリマー（フィルム、ファイバーなど）からなる。

支持体の一つまたは両方の面を被覆する導電性層は、無機の性質（例として、金属）または有機の性質（例として、炭素、グラファイトまたは酸化物を含む）であることができる。金属は、好ましくは、金、銀、プラチナまたはアルミニウムである。導電性層は、有利には、５〜４０nm、好ましくは、５〜２０nmを含む厚さを有する。

グラファイトの導電性層の場合、支持体（３１）上へのグラファイトの堆積は、調合物（２１）を電気流体力学的にスプレーする工程の直前にあらかじめ行うか、オンラインで行う。中性または電荷を帯びたエアロゾルを噴射するか、フィルムについてグラファイト溶液槽を通過させた含浸により、グラファイトの堆積を行うことができる。

スプレー工程前の支持体の導電性層の形成は、さらに、メタライゼーションまたは酸化物の堆積によって達成することができる。酸化物は、好ましくは、スズ添加インジウム酸化物（ＩＴＯ）である。

堆積−支持体界面への粘着を向上させるため、プラズマ処理をも実行することもできる。

このように、特定の実施態様によると、本発明は、さらに、低圧力または大気圧力でのプラズマ処理および／またはメタライゼーションおよび／または酸化物の堆積および／またはグラファイトの堆積からなる、スプレー工程前に支持体を処理する工程を含む方法にある。

好ましい実施態様では、支持体は、薄い導電性金層（１５nm）で被覆されたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムの支持体である。結果的なパッチは、さらに、例として、ＰＥ−ＰＰ発泡体である絶縁両面粘着クラウンを包含することができる。

特定の好ましい実施態様によると、支持体は、したがって、少なくとも一つの電気的に導電である面、例として、先に記載した方法によって形成された面を包含し、エアロゾル（２２）は、この電気的に導電である面上に噴射される。好ましくは、物質が噴射されるパッチの支持体が本質的に平坦である。

もう一つの特定の実施態様によると、支持体は、導電性層でコーティングされた絶縁ポリマーからなり、スプレーノズル（１１）と、アースおよび支持体（３１）の接点に直接接続され、支持体の導電性面に接触して位置付けられた、少なくとも一つの接点（４１、４４）を通じ、アースに接続された支持体（３１）との間に電位差を適用することにより、電場が形成される。

もう一つの好ましい実施態様によると、支持体が導電性材料からなる場合、スプレーノズル（１１）と、ノズルと対電極（１６）との間に位置付けられる支持体との間に電位差を適用することにより、電場が形成される。

パッチ支持体の形状および性質が異なることができる。このように、図１、２および３に例示される支持体（３１）が平らであるにもかかわらず、他の配置を企図することができる。とりわけ、チャンバを形成するくぼみ、貯留部を持つパッチを含む支持体は、要望に依存し、平坦または非平坦のいずれかである、円形、正方形、矩形、楕円形状などの硬質または半硬質支持体である。

方法に適用される支持体は、あらかじめパッチとして機械加工することができる。この場合、パッチは、本発明の方法に直接使用される。

もう一つの実施態様では、支持体は、本発明の方法によって物質であらかじめコーティングされ、その後、続いてパッチを形成するために使用される。この場合、支持体（３１）は、例として、物質が噴射されるフィルムまたはロールとなることができる。最終ユーザーのために意図したパッチは、その後、続いてこのフィルムから切り抜かれる。

これに関し、支持体の導電性表面が、好ましくは、堆積の全期間およびパッチ毎の移動中、完全にアースに接続されている必要があるので、支持体上に堆積して蓄積する粒子の電荷が流動できるようにするため、特に有利な実施態様では、パッチ支持体は、徐々にほどけるロール形状の幅広ストリップとなる。幅広ストリップは、有利には、：
− 導電性支持体、例として、フィルム（例として、金でコーティングされたＰＥＴ）および
− 規則的な間隔で円形穴を包含し、導電性フィルム上に付着した発泡体フィルム、パッチ堆積領域を形成する各穴を通して可視である支持体領域
を含む。

支持体フィルムは、発泡体フィルムよりも幅広く、発泡体で囲まれた各支持体領域が支持体フィルムの全導電性表面（上面）に電気接触する。この支持体フィルム領域は、その製造中、それ自体がアースに接続された導電性ロールを介し、アースに接続される。堆積後、パッチを切り抜く（外側を切る）。

堆積方法
方法を行うため、好ましくは、挙げられた調合物および流動速度条件下において、液体調合物がノズルに提供される。電場が形成され、有利には、平均サイズが約５μm未満である液滴のエアロゾルが形成される。エアロゾルから支持体上に形成された粒子がパッチ支持体上で収集され、その後または同時に、溶剤残留物を蒸発させ、乾燥堆積を形成するために処理される。このように、支持体（３１）上への物質の噴射後および／または噴射中、前記物質が溶解している溶剤の可能な残留物を蒸発させることができる。受動的または加速された蒸発、例として、加熱、対流、照射（例として、紫外線または赤外線放射）、フリーズ乾燥または乾燥ガスの循環により、蒸発を達成することができる。特定の実施態様では、支持体を熱い空気の流動中に配置することにより、支持体（３１）の乾燥が達成される。

好ましい実施態様では、本発明の方法は、さらに、乾燥残留物として物質を得るため、エアロゾル（２２）の堆積中および／または堆積後に溶剤を蒸発させる工程を含む。加熱、対流、照射、フリーズ乾燥および／または乾燥ガスの循環により、蒸発工程を達成することができる。

先に挙げたように、ほとんどの堆積方法、例えば、乾燥形態の堆積では、一般的に、対象領域外における有効物質の損失が起きる。これに関係して、本発明のもう一つの主要な利益は、この対象領域に向かって有効物質の流動を集中させることにある（図６）。

図６に図示するように、電荷を帯びた滴の流動によって被覆された表面は、二つのレベルで制御される。
− リングに適用された電位および／または
− パッチ（特に、凝縮コンパートメントを持つパッチ）の周縁部分を形成する、電気的に絶縁である粘着カラーによって達成することができる、堆積領域の材料境界。

後者の場合、完成したパッチの要素である絶縁カラーは、具体的には、電場線が終了し、集中する領域の境界を設定する。この現象により、電場線に従う有効物質の流動をパッチの中心のみに集中させ、対象領域外での有効物質の損失を回避し、完全に位置決めされた堆積を形成することが可能である。

本発明のもう一つの目的は、本出願に記載された方法によって得られたパッチに関する。本発明によるパッチは、物質（２１）がエレクトロスプレーによって堆積され、乾燥堆積（３３）として存在する、支持体（３１）からなる。

パッチは、有利には、パッケージングされ、乾燥堆積（３３）が外環境から絶縁されている。このように、図２に例示されるように、パッチ（３）は、特定の実施態様では、粉末（３３）を被覆する剥離可能フィルム（３２）と、支持体（３１）のうち粉末（３３）によって被覆されていない部分とを含むことができる。剥離可能フィルム（３２）は、皮膚上にパッチ（３）を適用した後に除去することを意図されている。

本発明は、任意のタイプのパッチ、すなわち、物質と接触させるためか、保湿領域をもたらすため、対象者の皮膚領域に適用することができる、任意のデバイスに適応される。これらは、受動、促進もしくは機械的拡散パッチ、粘着パッチ、包帯、プラスター、吸盤または（経）真皮パッチであることができる。

プラスターは、粘着主要部または被覆からなり、好適な支持体上で一様な層にスプレーされた一つ以上の物質、一つ以上の希釈剤、皮膚軟化剤および粘着剤を含有する。粘着主要部は、軟化し、その後、皮膚温度で皮膚に付着する。しかし、プラスターは、製造中に与えられた形状を保持し、適用された部分に付着する。プラスターは、任意で切り抜ぬかれた各種サイズのシートとなる。プラスターは、粘着包帯上に貼付し、その中心で接触を制限するように意図された穿孔材料で被覆することができる。

薬用包帯は、局所作用のために小さい皮膚損傷に適用するように意図されており、物質で被覆された包帯材料がその中心に貼付された、粘着包帯からなる。

粘着パッチは、物質に対する器官の感受性を検出するため、皮膚上に適用することを意図されている。これらのパッチは、物質を含有する粘着主要部が配置されるプラスチックディスクをその中心に持つ粘着包帯からなる。粘着主要部は、さらに、構成材、例えば、アラビアゴムまたはゼラチンおよび水を含有する。

受動、促進または機械的拡散パッチは、通常、物質が乾燥形態で堆積する支持体および、必要な場合、細胞透過性を促進するためのデバイス（電気パルス、超音波、マイクロニードルなどの適用）を包含する。好ましくは、国際公開公報第ＷＯ０２／０７１９５０号の文書に記載されているように、とりわけ、密封タイプのドライパッチ、とりわけ、静電パッチを使用することが好ましい。

本発明によるパッチは、とりわけ、医薬、美容、ワクチンおよび／または診断適用に使用することができる。

パッケージ内でのパッチ（３）の保存を確保し、とりわけ、堆積させる物質の有効成分の変質を回避し、微生物学的品質を保つため、パッチは、追加処理、例えば、例として、低温殺菌、電離およびより一般的には、当業者に公知の処理をすることができる。

本発明のもう一つの目的は、皮膚上に物質を適用するためのパッチに関するものであり、前記パッチは、パッチの支持体領域上に位置付けられた前記物質を含み、前記支持体領域は、電気的に導電である。先に指摘したとおり、導電性支持体は、導電性材料であるか、導電性であるために表面またはバルクにおいて処理することができる。

本発明のより特定の目的は、皮膚上に物質を適用するためのパッチに関し、パッチは、電気的に導電である層および絶縁層を含む支持体を含み、電気的に導電である層が皮膚に暴露されることを意図した支持体の面上にあり、物質が乾燥形態であり、支持体の導電性面上で固定化される。

物質は、有利には、マイクロ粒子の形態となる。これは、前に記載したように任意の生物学的物質、とりわけ、タンパク質またはペプチド、例として、抗原またはアレルゲンであることができる。

また、好ましい実施態様によると、支持体の周縁は、皮膚に接触し、前記物質を含有する密閉チャンバをもたらすために適応される。

本発明の他の態様および利点は、例示され、かつ、制限されないものとして考慮されるべき以下の例を読むことで明らかになる。

例
例１：アルミめっきしたポリマーフィルム上へのＢＳＡの堆積
図１は、本発明の方法の実施態様によるパッチ（図２および３）の製造中における電気流体力学的スプレーデバイス（１）を例示する。

この特定の実施態様では、スプレーデバイス（１）は、タンク（１５）から液体調合物（２１）を取り込むポンプデバイス（１４）により供給された液体を通すためのオリフィスを有するノズル（１１）を含む。液体調合物（２１）は、水に溶解しているＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有する。この調合物（２１）は、好ましくは、スプレー中に一定の流動速度でスプレーノズル（１１）に提供される。

対電極（１６）は、ノズル（１１）の軸上に距離を置いて位置付けられる。対電極（１６）は、アースに接続されている。

パッチ（３）の支持体（３１）は、スプレーノズルと対電極（１６）との間に配置される。この支持体（３１）は、炭素がドープされたポリエチレンポリマーからなる。

スプレーデバイス（１）は、さらに、ガス源（１８）に接続され、ノズル（１１）の自由端部を囲む導管（１７）を含む。ＢＳＡは、低い電気伝導度の水において可溶化された（理想的には、１０〜１００μS/mを含む）。

ＢＳＡ濃度が０．１〜５mg/mLを含み、液体流動速度が０．１〜２．５mL／時を含み、電圧が４〜７kVを含み、ノズル（１１）／対電極（１６）距離が０．５〜１．５cmであり、大気圧力であり、ＣＯ_２流動速度が３〜６L／分を含み、ノズルの外径および内径がそれぞれ［０．１１〜０．６０］mmおよび［０．００６〜０．１］mmである、安定した条件下において、ＢＳＡの堆積が達成された。

これらの生成条件下で堆積に関する特性を作った。
ｉ）まず、ビシンコニン酸（bicinchronic ascid、ＢＣＡ）でアッセイを作ることにより、タンパク質の質量を定量した。これらのアッセイでは、ＢＳＡ濃度が０．１〜５mg/mLを含み、堆積時間が１分間である場合、導電性支持体上に１〜５０マイクログラムを含む量のタンパク質が堆積されることが裏付けられた。
ｉｉ）走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）による観察をすることにより、その後、パッチ上での乾燥残留物の均一な分布を検証することができ、電気泳動ゲル手段により、本発明による方法によるタンパク質の無分解が確認され、タンパク質の構造変化が露呈しなかった。
ｉｉｉ）さらに、半径方向の免疫拡散方法により、ＢＳＡタンパク質によって確保された主な機能の一つ（抗原抗体認識）が維持されることが確証された。

これらの動作テストは、この例に示すように、したがって、本発明の製造方法により、堆積させた物質を変質させることなく、支持体上に均一な分布を有するパッチが得られるという事実を実証した。

例２：導電性支持体を持つパッチ
好ましい実施態様では、パッチは、：
− 薄い導電性金層（１５nm）で被覆されたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムの支持体および
− ＰＥＴ発泡体の両面粘着絶縁クラウン（図３）
からなる。

エレクトロスプレーによって堆積が作られたパッチに導電性支持体を提供し、支持体の導電性表面は、支持体上に蓄積する物質粒子と同時に堆積させる電荷が流動できるようにするため、堆積の全期間およびパッチ毎の移動中、完全にアースまたは電圧発生器に接続されるべきである。導電性表面がノズルと対面して位置付けられていることを把握したうえで、ほとんどの時間にわたり、それ自体がアースに接続されたテーブル上に単純に支持体を接触させることにより、このアース動作を直接行うことは不可能である。判明した溶液は、徐々にほどける幅広ロールストリップとなる、パッチを形成する材料を有することからなる。

幅広ストリップは、：
− フィルムとしての導電性支持体（例として、金でコーティングされたＰＥＴ）および
− パッチの堆積領域を形成する各支持体の支持体領域が可視である、規則的な間隔で円形穴を包含し、導電性フィルム上に付着した発泡体フィルム（図４）
を含む。支持体フィルムは、発泡体フィルムよりも幅広く、発泡体に囲まれた各支持体領域が支持体フィルムの全導電性表面（上面）に電気接触する。この支持体フィルム領域は、製造中、アースに接続された導電性ロールを介し、アースに接続される。堆積後、パッチを切り抜く（外側を切る）。

例３：−物質堆積の物理的特質
一定の場合、ガス中に浮遊した滴の輸送時間中における溶剤の蒸発が十分であり、物質は、パッチ上で乾燥した別個の個別化した粒子となる（図７）。これらの粒子のサイズは、特に、ファン・デル・ワールス力の作用下で支持体上への粒子の粘着を促進する。

他の場合、粒子の流動速度および溶剤の性質上、ピーナッツタンパク質が湿潤な形態で支持体上に堆積され、その後、互いに凝集することができる。視覚的には、これらの堆積は、均一な層となる。しかし、驚くべきことに、この層の溶解は極めて容易であり、本発明者らがＢＳＡまたはピーナッツタンパク質で生成した堆積によって作ったテストで実証されたように、物質が極めて有用になる。このように、堆積のほぼ全体を除去するため、支持体上をわずかに湿った布で拭くだけで十分である。この手法で作られ、ピーナッツに対してアレルギー体質である患者に堆積させたパッチテストは、物質の大きな有用性のため、パッチの作用の迅速性を示している。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮影した写真により、これらの堆積の形態およびその特徴の同定を可能にする。
Ａ）堆積の多層構造および
Ｂ）堆積中のマイクロ穴または亀裂の存在（図８）

これらの特殊性の両方は、おそらく、迅速に可溶化するこの能力から出発しており、湿気の拡散は、層の重畳およびこれらのマイクロ穴の存在の両方によって向上される。

要約すると、いわゆる＜＜ドライパッチ＞＞に適用されるエレクトロスプレー方法で堆積を生成し、電子顕微鏡法で撮影した写真が示すと考えられる強い多孔性は、これらの物質を投与するための補助因子である。

方法のもう一つの興味深い特性は、ＥＤＳにより、ピーナッツタンパク質堆積の元素組成の分析を検討する際に現れる。これらの分析は、堆積の中心から徐々に遠ざかる場合、有機材料および堆積したタンパク質の特徴的な量である、炭素量の軽微な減少を実証する（図９の赤い曲線）。

堆積は、したがって、特に均質であり、皮膚に向かうパッチの物質の拡散が物質の濃度に比例し、皮膚表面と直角に行われることが公知であるので、重要な特性である。

例４：金層で被覆したポリマー支持体（ＰＥＴ）を持つパッチ上へのピーナッツタンパク質抽出物の堆積
この堆積のため、堆積させるピーナッツ液体調合物（２１）を有利には０．７mL／時に等しい液体流動速度でノズル（１１）に供給する。主に、ＰＥＴ／金支持体（表面で導電性）および両面粘着（絶縁）発泡体ワッシャーからなる、事前成形されたパッチの幅広ストリップ（図４）から１８mmに、ノズル（１１）を配置する。ノズル（１１）およびピーナッツタンパク質抽出物を含有する液体（２１）に対し、高電圧電源（１４）により、高電圧、優先的には、９〜９，．５kVの極性を与える。時間の経過とともに電荷を流動させ、方法の安定性を確保するため、支持体の導電性面をアースに接続し、それにより、アースに接続された事前成形パッチのすべての支持体を位置付ける。

パッチ製造のそのような方法を工業化できるようにするため、すなわち、パッチ製造中の方法のロバスト性を増加させるため、ノズル（１１）から５mmにシールドリング（１２）を位置付ける。優先的な実施態様では、シールドリングに２．２kVの極性を与える。

これらの条件下では、（とりわけ、連続的に導電および絶縁である領域にわたる有効物質の流動の通過を伴う）パッチ毎のピーナッツタンパク質抽出物の堆積は、以前に挙げた理由のために方法を中断することなく、可能に作られる。

アースに接続されるリングの有無に応じ、この第二の例を例示するため、二つの実施態様をテストした。

使用した支持体は、薄い金層（１５nm）で被覆したポリマーＰＥＴフィルム（厚さ２３μm）である。

エレクトロスプレー方法でスプレーすることができるピーナッツ調合物は、ｍｉｌｌｉＱ水、エタノール（９９．９％）および非イオン性界面活性剤（Volpo N20）の混合物にピーナッツタンパク質抽出物を溶解させることによって得られる。

この所与のピーナッツ調合物について、ノズル−支持体およびノズル−リング−支持体構成で得られた動作範囲をプロットした。それらを比較できるようにするため、ノズル−支持体（リングなし）およびノズル−リングの距離を２０mmに等しくし、これらの範囲を画定した。後者の場合、後者がＥＨＤ平衡に及ぼす影響を回避するため、リング自体を平面から２０mmに位置付ける（図１０）。

図１０に指摘するとおり、三つの別個の領域を画定することができる。
Ａ領域：滴生成モードの継続が標準的である：滴下（ＧＡＧ）⇒断続的なコーンジェット⇒安定モード⇒マルチコーンジェット。
Ｂ領域：ノズル−リング−平面構成において、マルチコーンジェットモードがもはや存在しない。安定モードの最大電圧を超え、液体コーンがノズルの軸に対して中心に留まるが、パルス放電が生成モードを擾乱する。
Ｃ領域：ノズル−リング−平面構成において、パルス放電のため、方法の安定性がもはや不可能である。
ＢおよびＣ領域で観察されるこれらの相違は、ノズルと該当する対電極（アースに接続されたリングまたは平面）との間の電場線の変化に帰することができる。

例５：エレクトロスプレーによるＬＨＲＨの堆積
特に、パッチを作るため、ＥＨＤＳによる有効成分の堆積の実現可能性を裏付けるため、第三のタイプのタンパク質をテストした。
表１は、ＬＨＲＨを堆積させる範囲内でテストされた実験的な条件を示す。

ＬＨＲＨをエタノール（９９．９％）で希釈した７mg/mL溶液をテストした。伝導度および表面張力は、それぞれ、５，４００μS/mおよび２１．８mN/mに等しい。

フィルム表面に対して厳密に直角に配置された６mmの外的ノズル直径を使用することにより、ピーナッツで得られたモードと同等の安定モードを得ることができる。

アルミニウムまたは金でメタライゼーションしたフィルム上において、瞬間乾燥堆積を得ることが達成された。

堆積の態様は、ピーナッツ堆積の態様と類似する。３〜３．３cmを含む直径は、通例、ピーナッツに使用される電極間距離を約３０％上回る電極間距離により、説明することができる。

Claims (24)

1. 物質の皮膚適用を意図したパッチを製造するための方法であって、前記物質（２１）がアレルギー性または抗原性のタンパク質またはペプチドを含む生物学的に有効な物質であり、前記パッチが導電性支持体（３１）を包含し、安定生成モードでの電気流体力学的スプレーによってパッチの支持体（３１）上に、生体適合溶剤に溶解している前記物質（２１）を含む液体調合物を堆積させることを含み、
   ａ）スプレーノズル（１１）から距離を置いて導電性支持体（３１）を配置する工程；
   ｂ）物質（２１）を含有する液体調合物を、スプレーの間、一定の液体流動速度で、スプレーノズル（１１）に提供し、ノズル出口の電場に調合物（２１）を送り出す工程；
   ｃ）ノズル出口における滴が安定した液体コーン（テイラーコーンと呼ばれる）の形状をとり、その端部で液体ジェットを生じ、流体力学的不安定がジェットに沿って伝播し、ジェットが強い電荷を帯びた平均サイズが２０μｍ未満の微小な滴に寸断され、電荷を帯びた滴間の静電反発力が、ノズル（１１）と支持体（３１）の間でのエアロゾル（２２）の形成を引き起こすように、電場を形成する電圧を−３０〜＋３０キロボルト、液体流動速度を０．０１〜１０ｍＬ／時に維持する工程；及び
   ｄ）前記生体適合溶剤を蒸発させることによって、前記導電性支持体（３１）上に生物学的に有効な状態で前記物質の均一で乾燥した堆積を形成する工程
   を含む、方法。
2. 前記液体調合物は、０〜１５体積％のアルコールおよび／または０〜２重量％の界面活性剤を含む水性溶剤に溶解した前記生物学的に有効な物質を含むことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
3. 前記液体調合物は、アルコールを含むことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
4. エアロゾルを形成する液滴が５μm以下の平均直径を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
5. （ｉ）スプレーノズル（１１）と、１つ以上の接点を介してアース接続された支持体（３１）との間、又は（ｉｉ）スプレーノズル（１１）と、リングまたは穴付きプレートとして、極性を与えられるか、アースに接続され、スプレーノズルと支持体との間に位置付けられた対電極（１２）との間に電位差を適用することにより、電場が形成される、請求項１〜２のいずれか１項記載の製造方法。
6. いくつかの電気流体力学的スプレーデバイスにより、前記生物学的に有効な物質がスプレーされ、各デバイスがパッチ支持体上に物質堆積を形成する、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
7. エアロゾルの形成が周囲空気中または空気以外のガス雰囲気中で行われる、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
8. ガスが、絶縁ガスである二酸化炭素である、請求項７記載の製造方法。
9. 前記生物学的に有効な物質（２１）が、医薬、美容、ワクチンおよび／または診断物質であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
10. アルコールがエタノールである、請求項２又は３記載の製造方法。
11. 前記生物学的に有効な物質（２１）を含有する液体調合物が、スプレー中に定流動速度、１．５mL／時未満でノズルに提供される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の製造方法。
12. 導電性支持体が、導電性材料に基づくか、導電性が作られるように表面またはバルクにおいて処理された支持体である、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
13. 支持体がノズルと対面して位置付けられた少なくとも一つの導電性面を含む、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
14. 支持体が、生体適合材料であり、添加ポリマー、生体適合金属または支持体の一つもしくは両方の面を導電性層でコーティングされたポリマーから選択される、請求項１２記載の製造方法。
15. 導電性層が、金属、炭素、グラファイトまたは酸化物からなる、請求項１４記載の製造方法。
16. 金属が、金、銀、プラチナまたはアルミニウムである、請求項１５記載の製造方法。
17. 酸化物がスズ添加インジウム酸化物（ＩＴＯ）である、請求項１５記載の製造方法。
18. さらに、大気圧力でのプラズマ処理および／またはメタライゼーションおよび／または酸化物の堆積および／またはグラファイトの堆積からなる、スプレー工程前に支持体を処理する工程を含む、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
19. 前記生物学的に有効な物質が噴射されるパッチの支持体が本質的に平坦であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
20. さらに、乾燥残留物として物質を得るため、エアロゾル（２２）からの粒子の堆積中および／または堆積後に溶剤の蒸発を増加させる手段を含む、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
21. 加熱、対流、照射、フリーズ乾燥またはドライガスの循環により、蒸発手段が達成される、請求項２０記載の製造方法。
22. 外環境から物質（３３）を絶縁するため、前記生物学的に有効な物質が堆積された支持体が、その後、パッケージングされる、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
23. 前記生物学的に有効な物質が堆積された支持体が、剥離可能フィルム（３２）で被覆される、請求項１９記載の製造方法。
24. 請求項１〜２３のいずれか１項記載の方法によって得られる、前記生物学的に有効な物質の皮膚適用のためのパッチ。