JP5700835B2 - 膵島イメージング用分子プローブ及びその使用 - Google Patents
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Description
下記式(1)、(2)又は(3)で表されるポリペプチド、
下記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチド、又は、
下記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチドを含むイメージング用分子プローブに関する。
Z-HGEGTFTSDLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (1) (配列番号1)
Z-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2 (2) (配列番号2)
B-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (3) (配列番号3)
上記式(1)及び(2)において、「X」は、側鎖のアミノ基が、放射性核種で標識されたリジン残基を示し、「Z-」は、N末端のα−アミノ基が非修飾であるか又は電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、上記式(3)において、「B-」は、N末端のα−アミノ基が放射性核種で標識されていることを示し、上記式(1)、(2)及び(3)において、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。
下記式(4)、(5)又は(6)で表されるポリペプチド、
下記式(4)、(5)又は(6)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって、標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、
下記式(4)、(5)又は(6)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって、標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドを含むイメージング用分子プローブ前駆体に関する。
*-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (4) (配列番号4)
*-HGEGTFTSDLSK* QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (5) (配列番号5)
HGEGTFTSDLSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (6) (配列番号6)
上記式(4)及び(5)において、「*-」は、N末端のα−アミノ基が保護基により保護されているか又は電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、上記式(4)、(5)及び(6)において、「K*」は、リジンの側鎖のアミノ基が保護基により保護されていることを示し、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。
[1] 膵島のイメージングに用いられる分子プローブであって、下記式(1)、(2)又は(3)で表されるポリペプチド、下記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチド、又は、下記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチドを含むイメージング用分子プローブ、
Z-HGEGTFTSDLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (1) (配列番号1)
Z-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2 (2) (配列番号2)
B-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (3) (配列番号3)
上記式(1)及び(2)において、「X」は、側鎖のアミノ基が放射性核種で標識されたリジン残基を示し、「Z-」は、N末端のα−アミノ基が非修飾であるか又は電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、上記式(3)において、「B-」は、N末端のα−アミノ基が放射性核種で標識されていることを示し、上記式(1)、(2)及び(3)において、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。;
[2] 前記放射性核種が、11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、111In、123I、124I、125I、131I又は186Reである[1]記載のイメージング用分子プローブ;
[3] 前記放射性核種で標識されたリジンの側鎖のアミノ基が、下記式(I)で表される基と結合している[1]又は[2]に記載のイメージング用分子プローブ、
[4] [1]から[3]のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを製造するためのイメージング用分子プローブの前駆体であって、下記式(4)、(5)又は(6)で表されるポリペプチド、下記式(4)、(5)又は(6)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、下記式(4)、(5)又は(6)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドを含むイメージング用分子プローブ前駆体、
*-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (4) (配列番号4)
*-HGEGTFTSDLSK* QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (5) (配列番号5)
HGEGTFTSDLSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (6) (配列番号6)
上記式(4)及び(5)において、「*-」は、N末端のα−アミノ基が保護基により保護されているか又は電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、上記式(4)、(5)及び(6)において、「K*」は、リジンの側鎖のアミノ基が保護基により保護されていることを示し、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを示す。;
[5] [1]から[3]のいずれかに記載のイメージング用分子プローブの製造方法であって、[4]記載のイメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護することを含む膵島イメージング用分子プローブの製造方法;
[6] 前記イメージング用分子プローブ前駆体の標識化が、11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、111In、123I、124I、125I、131I又は186Reの放射性核種を含む化合物を用いて前記イメージング用分子プローブ前駆体を標識化することを含む[5]記載のイメージング用分子プローブの製造方法;
[7] 前記イメージング用分子プローブ前駆体の標識化が、下記式(I)で表される基を有する化合物を用いて前記イメージング用分子プローブ前駆体を標識化することを含む[5]又は[6]に記載のイメージング用分子プローブの製造方法、
[8] 膵島のイメージングを行うためのキットであって、[1]から[3]のいずれかに記載のイメージング用分子プローブ及び[4]記載のイメージング用分子プローブ前駆体の少なくとも一方を含むキット;
[9] 前記イメージング用分子プローブを注射液の形態で含有する[8]記載のキット;
[10] 膵島のイメージングを行うための試薬であって、[1]から[3]のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを含む膵島イメージング用試薬;
[11] 膵島のイメージング方法であって、[1]から[3]のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを投与された被検体から前記イメージング用分子プローブのシグナルを検出することを含む膵島のイメージング方法;
[12] 前記検出されたシグナルを再構成処理して画像に変換し表示することを含む[11]記載のイメージング方法;
[13] さらに、前記イメージング用分子プローブを用いた膵島イメージングの結果から膵島の状態を判定することを含む[11]又は[12]に記載のイメージング方法;
[14] [1]から[3]のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを投与された被検体から前記イメージング用分子プローブのシグナルを検出すること、及び、検出したイメージング用分子プローブのシグナルから膵島量を算出することを含む膵島量の測定方法;
[15] さらに、算出した膵島量を提示することを含む[14]記載の膵島量の測定方法;
に関する。
本発明のイメージング用分子プローブは、膵島のイメージングに用いられる分子プローブであって、上記式(1)、(2)又は(3)で表されるポリペプチド、上記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって膵島に結合可能なポリペプチド、又は、上記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって膵島に結合可能なポリペプチドを含む膵島イメージング用分子プローブであり、好ましくは上記式(1)、(2)又は(3)で表されるポリペプチド、上記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって膵島に結合可能なポリペプチド、又は、上記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって膵島に結合可能なポリペプチドからなる膵島イメージング用分子プローブである。
上記式(1)及び(2)のポリペプチドのアミノ酸配列においてXで表されるリジン残基の側鎖のアミノ基、つまり、上記式(1)のポリペプチドの第12番目のリジンの側鎖のアミノ基及び上記式(2)のポリペプチドの第27番目のリジンの側鎖のアミノ基は、放射性核種で標識されている。また、上記式(3)のポリペプチドのN末端のα−アミノ基は、放射性核種で標識されている。
本発明のイメージング用分子プローブにおいて、上記式(1)又は(2)のポリペプチドにおけるN末端のα−アミノ基は、N末端のα−アミノ基の正電荷を打ち消して、本発明のイメージング用分子プローブの腎臓への集積を抑制する点から、電荷を有さない修飾基で修飾されていてもよい。電荷を有さない修飾基としては、例えば、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、アリルオキシカルボニル基(Alloc)、4−メトキシトリチル基(Mmt)、アミノ基、3から20個の炭素のアルキル基、9−フルオレンアセチル基、1−フルオレンカルボン酸基、9−フルオレンカルボン酸基、9−フルオレノン−1−カルボン酸基、ベンジルオキシカルボニル基、キサンチル基(Xan)、トリチル基(Trt)、4−メチルトリチル基(Mtt)、4−メトキシ2,3,6−トリメチル−ベンゼンスルホニル基(Mtr)、メシチレン−2−スルホニル基(Mts)、4,4−ジメトキシベンゾヒドリル基(Mbh)、トシル基(Tos)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル基(Pmc)、4−メチルベンジル基(MeBzl)、4−メトキシベンジル基(MeOBzl)、ベンジルオキシ基(BzlO)、ベンジル基(Bzl)、ベンゾイル基(Bz)、3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル基(Npys)、1−(4,4−ジメチル−2,6−ジアキソシクロヘキシリデン)エチル基(Dde)、2,6−ジクロロベンジル基(2,6−DiCl−Bzl)、2−クロロベンジルオキシカルボニル基(2−Cl−Z)、2−ブロモベンジルオキシカルボニル基(2−Br−Z)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、シクロヘキシルオキシ基(cHxO)、t−ブトキシメチル基(Bum)、t−ブトキシ基(tBuO)、t−ブチル基(tBu)、アセチル基(Ac)、トリフルオロアセチル基(TFA)o−ブロモベンジルオキシカルボニル基、t−ブチルジメチルシリル基、2−クロロベンジル(Cl−z)基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、イソプロピル基、ピバリル基、テトラヒドロピラン−2−イル基、トリメチルシリル基等が挙げられる。中でも、修飾基は、アセチル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、o−ブロモベンジルオキシカルボニル基、t−ブチル基、t−ブチルジメチルシリル基、2−クロロベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、イソプロピル基、ピバリル基、テトラヒドロピラン−2−イル基、トシル基、トリメチルシリル基及びトリチル基が好ましく、より好ましくはアセチル基である。
本発明は、その他の態様として、本発明のイメージング用分子プローブを製造するためのイメージング用分子プローブの前駆体(以下、「分子プローブ前駆体」ともいう)であって、下記式(4)、(5)又は(6)で表されるポリペプチド、下記式(4)、(5)又は(6)のポリペプチドから1〜数個のアミノ酸が欠失、付加又は置換したポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチド、又は、下記式(4)、(5)又は(6)のポリペプチドのアミノ酸配列と80%以上の相同性を有するポリペプチドであって標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドを含むイメージング用分子プローブ前駆体に関する。
*-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (4) (配列番号4)
*-HGEGTFTSDLSK* QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (5) (配列番号5)
HGEGTFTSDLSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (6) (配列番号6)
上記式(4)及び(5)において、「*-」は、N末端のα−アミノ基が、保護基により保護されているか、又は、電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、上記式(4)、(5)及び(6)において、「K*」は、リジンの側鎖のアミノ基が、保護基により保護されていることを示し、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基が、アミド化されていることを示す。
保護基は、所望のリジンの側鎖のアミノ基又はN末端のα−アミノ基を標識化する間に、分子プローブ前駆体のその他のアミノ基を保護するものであって、そのような機能を果たしうる公知の保護基を使用できる。保護基としては、特に制限されず、例えば、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基(Troc)、アリルオキシカルボニル基(Alloc)、4−メトキシトリチル基(Mmt)、アミノ基、3から20個の炭素のアルキル基、9−フルオレンアセチル基、1−フルオレンカルボン酸基、9−フルオレンカルボン酸基、9−フルオレノン−1−カルボン酸基、ベンジルオキシカルボニル基、キサンチル基(Xan)、トリチル基(Trt)、4−メチルトリチル基(Mtt)、4−メトキシ2,3,6−トリメチル−ベンゼンスルホニル基(Mtr)、メシチレン−2−スルホニル基(Mts)、4,4−ジメトキシベンゾヒドリル基(Mbh)、トシル基(Tos)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル基(Pmc)、4−メチルベンジル基(MeBzl)、4−メトキシベンジル基(MeOBzl)、ベンジルオキシ基(BzlO)、ベンジル基(Bzl)、ベンゾイル基(Bz)、3−ニトロ−2−ピリジンスルフェニル基(Npys)、1−(4,4−ジメチル−2,6−ジアキソシクロヘキシリデン)エチル基(Dde)、2,6−ジクロロベンジル基(2,6−DiCl−Bzl)、2−クロロベンジルオキシカルボニル基(2−Cl−Z)、2−ブロモベンジルオキシカルボニル基(2−Br−Z)、ベンジルオキシメチル基(Bom)、シクロヘキシルオキシ基(cHxO)、t−ブトキシメチル基(Bum)、t−ブトキシ基(tBuO)、t−ブチル基(tBu)、アセチル基(Ac)及びトリフルオロアセチル基(TFA)などが挙げられ、取扱いの点から、Fmoc及びBocが好ましい。
本発明は、さらにその他の形態として、本発明の分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護することを含むイメージング用分子プローブの製造方法に関する。本発明の製造方法によれば、本発明のイメージング用分子プローブを製造することができる。
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (20) (配列番号20)
(1)脱保護1:第27番目のリジン(Lys27)、脱保護2:第12番目のリジン(Lys12)
(2)脱保護1:Lys12、脱保護2:Lys27
(3)脱保護1:Lys12及びLys27、脱保護2:N末端のα−アミノ基
本発明は、さらにその他の態様として、本発明のイメージング用分子プローブを用いて膵島をイメージングすることを含む膵島のイメージング方法に関する。また、本発明は、さらにその他の態様として、本発明のイメージング用分子プローブを投与された被検体から前記イメージング用分子プローブのシグナルを検出することを含む膵島のイメージング方法に関する。本発明のイメージング方法によれば、本発明のイメージング用分子プローブを用いることから、膵島、好ましくは膵β細胞をイメージングすることができる。本発明のイメージング方法は、本発明のイメージング用分子プローブの投与から一定時間経過後、本発明のイメージング用分子プローブを投与された被検体から前記イメージング用分子プローブのシグナルを検出することにより行うことができる。被検体としては、例えば、ヒト及び/又はヒト以外の哺乳類が挙げられる。また、前記イメージング用分子プローブのシグナルの検出は、例えば、前記イメージング用分子プローブの標識に用いた放射性核種のシグナルを検出することを含む。
本発明は、さらにその他の態様として、本発明のイメージング用分子プローブを投与された被検体から前記イメージング用分子プローブのシグナルを検出すること、及び、検出したイメージング用分子プローブのシグナルから膵島量を算出することを含む膵島量の測定方法に関する。また、本発明は、さらにその他の態様として、本発明のイメージング用分子プローブを用いて膵島をイメージングすること、及び、イメージング結果から膵島量を算出することを含む膵島量の測定方法に関する。
本発明は、さらにその他の態様として、糖尿病の予防又は治療又は診断方法に関する。上記のとおり、糖尿病の発症過程では、膵島量(とりわけ、膵β細胞量)が耐糖能異常に先行して減少するが、機能異常が検出・自覚される段階に至ってからでは、糖尿病はすでに治療が難しい段階となっている。しかし、本発明のイメージング用分子プローブを用いたイメージング方法及び/又は膵島量の測定方法によれば、膵島量及び/又は膵β細胞量の減少を早期に発見することができ、ひいては、新たな糖尿病の予防・治療・診断法が構築できる。糖尿病の予防・治療・診断の対象としては、ヒト及び/又はヒト以外の哺乳類が挙げられる。
本発明は、さらにその他の態様として、本発明のイメージング用分子プローブを含むキットに関する。本形態のキットの実施形態としては、本発明のイメージング方法を行うためのキット、本発明の膵島量の測定方法を行うためのキット、本発明の糖尿病の予防又は治療又は診断のキットなどが挙げられる。これらの各実施形態において、それぞれの形態に応じた取扱い説明書を含むことが好ましい。
本発明は、さらにその他の態様として、本発明のイメージング用分子プローブを含むイメージング用試薬に関する。本発明のイメージング用試薬は、有効成分として本発明のイメージング用分子プローブを含み、さらに、例えば、担体等の医薬品添加物を含んでいてもよい。担体は、上記のとおりである。
本発明は、さらにその他の態様として、上記の分子プローブ前駆体を含むキットに関する。本発明の分子プローブ前駆体を含むキットの実施形態としては、本発明のイメージング用分子プローブを調製するためのキット、本発明のイメージング方法を行うためのキット、本発明の膵島量の測定方法を行うためのキット、本発明の糖尿病の予防又は治療又は診断のキットなどが挙げられる。本発明の分子プローブ前駆体を含むキットは、これらの各実施形態において、それぞれの形態に応じた取扱い説明書を含むことが好ましい。
上記式(1)(配列表の配列番号1)及び式(2)(配列表の配列番号2)のアミノ酸配列は、放射性核種で標識されたリジン残基を除けば、エキセンジン−4のアミノ酸配列と一致する。また、上記式(3)(配列表の配列番号3)のアミノ酸配列は、C末端のカルボキシル基がアミド化されていることを除けば、エキセンジン−4のアミノ酸配列と一致する。エキセンジン−4は、GLP−1類似体であり、膵β細胞上に発現するGLP−1Rに結合することが知られている。このため、上記式(1)〜(3)で表されるポリペプチド及び該ポリペプチドと相同性を有するポリペプチドを含む分子プローブは、GLP−1Rに結合可能であり、好ましくはGLP−1Rに特異的に結合可能であることから、例えば、GLP−1R陽性の細胞のイメージング及び定量、GLP−1Rの発現が関与する疾患の診断及び治療等に利用できる。したがって、本明細書において上述の「膵島」は、GLP−1R陽性の細胞と読み替えることができ、上記膵島のイメージング・定量等と同様に、GLP−1R陽性の細胞のイメージング及び定量、GLP−1Rの発現が関与する疾患の診断及び治療等を行うことができる。GLP−1Rの発現が関与する疾患としては、例えば、神経内分泌腫瘍(NET)等が挙げられる。神経内分泌腫瘍としては、例えば、インスリノーマ、小細胞気管支癌、膵癌等が挙げられる。
OBu:ブチルエステル基
Boc:ブトキシカルボニル基
Trt:トリチル基
Pdf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル基
Mmt:4−メトキシトリチル基
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
[分子プローブの調製]
配列番号1の第12番目のリジン残基の側鎖のアミノ基が、[18F]fluorobenzoyl基で標識され、かつ、C末端のカルボキシル基がアミド化されている下記式(7)の分子プローブ(配列番号7)を調製した。
Fmoc-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Mmt)NGGPSSGAPPPS-樹脂 (8) (配列番号8)
Fmoc-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPS-NH2 (9) (配列番号9)
調製した上記式(7)の分子プローブ(4.2μCi)を無麻酔の6週齢ddYマウス(雄性、体重30g)に静脈注射(尾静脈)により投与した。投与5分後、15分後、30分後、60分後、120分後に各臓器を摘出した(n=5)。各臓器の重量と放射能とを測定し、単位重量あたりの放射能から集積量(%dose/g)を算出した。その結果の一例を下記表1、図1A及びB並びに図2A〜Cに示す。図1A及びBは、各臓器への分子プローブの集積の経時変化を示すグラフであり、図1Bは図1Aを拡大したグラフである。図2A〜Cは、分子プローブの集積の経時変化を、膵臓対他臓器比((%dose/g)/(%dose/g))で示すグラフである。
参考例1として、N末端のα−アミノ基と第19番目のリジン残基に保護基(Fmoc)が結合し、C末端のカルボキシル基がアミド化されている下記式(10)の分子プローブ前駆体(配列番号10)から分子プローブを調製し、その分子プローブを用いてマウスの体内分布の測定を行った。つまり、配列番号10のアミノ酸配列において第4番目のリジンの側鎖のアミノ基に[18F]FBが結合し、かつ、C末端のカルボキシル基がアミド化された下記式(11)で表される分子プローブ(配列番号11)を用いてマウスの体内分布の測定を行った。分子プローブ前駆体及び分子プローブの調製並びに体内分布の測定は、実施例1と同様に行った。その結果の一例を下記表2及び図3に示す。
Fmoc-DLSKQMEEEAVRLFIEWLK(Fmoc)NGGPSSGAPPPS-NH2 (10) (配列番号10)
参考例2として、N末端と第4番目のリジン残基に保護基(Fmoc)が結合し、C末端のカルボキシル基がアミド化されている下記式(12)の分子プローブ前駆体(配列番号12)から分子プローブを調製し、その分子プローブを用いてマウスの体内分布の測定を行った。つまり、配列番号12のアミノ酸配列において第19番目のリジンの側鎖のアミノ基に[18F]FBが結合し、かつ、C末端のカルボキシル基がアミド化された下記式(13)で表される分子プローブ(配列番号13)を用いてマウスの体内分布の測定を行った。分子プローブ前駆体及び分子プローブの調製並びに体内分布の測定は、実施例1と同様に行った。その結果の一例を下記表3及び図4に示す。
Fmoc-DLSK(Fmoc)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (12) (配列番号12)
実施例1で調製した分子プローブ(上記式(7)の分子プローブ)を用いたPETでの三次元イメージングを行った。
調製した上記式(7)の分子プローブ(80μCi)を麻酔した6週齢ddYマウス(雄性、体重30g)に静脈注射により投与し、下記のPET装置及び条件でPET画像を撮像した。
撮像装置:eXplore Vista(製品名、GE社製)
撮像方法:Static Scan
リコンストラクション:2DOSEM(Dynamic OS−EM)
撮像装置:R_mCT(製品名、Rigaku社製)
撮像方法:管電圧(90kV)、管電流(88μA)、設定拡大率(4.0)、撮像時間(2.0分)
配列番号1のアミノ酸配列において、第12番目のリジン残基の側鎖のアミノ基が[125I]3-iodobenzoyl基で標識され(以下、「[125I]IB標識」ともいう)、C末端のカルボキシル基がアミド化され、N末端のα−アミノ基が非修飾である下記式(14)の分子プローブ(配列番号14)を用いて、マウスの体内分布の測定、blocking実験及び二次元イメージング解析を行った。
上記式(14)の分子プローブは、[18F]SFBに替えて[125I]N-succinimidyl3-iodobenzoate([125I]SIB)を使用した以外は、実施例1と同様の方法で調製した。
調製した上記式(14)の分子プローブ(0.5μCi)を無麻酔下の6週齢ddYマウス(雄性、体重30g)に静脈注射(尾静脈)により投与した。投与5分後、15分後、30分後、60分後、120分後に各臓器を摘出した(n=5)。各臓器の重量と放射能とを測定し、単位重量あたりの放射能から集積量(%dose/g)を算出した。その結果の一例を下記表7、図6A及びBに示す。図6Aは、各臓器への分子プローブの集積の経時変化を示すグラフであり、図6Bは図6Aを拡大したグラフである。
参考例3として、下記式(16)で表される分子プローブ(配列番号16)を用い、実施例1と同様にマウスの体内分布の測定を行った。その結果の一例を下記表8示す。
上記式(14)の分子プローブを用い、blocking実験を行った。マウスは、6週齢ddYマウス(雄性、体重30g)を使用した。
H2N-DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (15) (配列番号15)
上記式(14)の分子プローブ(4.73μCi)を無麻酔のMIP−GFPマウス(雄性、体重20g)に静脈注射により投与し、投与30分後に膵臓を摘出した(n=2)。摘出した膵臓から切片を切り出し、切片をスライドガラス上に置き、その上にカバーガラスを載せた。切片の蛍光及び放射能(オートラジオグラフィー)は、画像解析装置(商品名:Typhoon 9410、GEヘルスケア社製)を用いて測定した(露光時間:18時間)。その結果の一例を図8に示す。
配列番号1のアミノ酸配列において、第12番目のリジン残基の側鎖のアミノ基が[123I]3-iodobenzoyl基で標識され、C末端のカルボキシル基がアミド化され、N末端のα−アミノ基が非修飾である下記式(17)の分子プローブ(配列番号17)を用いたSPECTによる三次元イメージング解析を行った。
上記式(17)の分子プローブは、[18F]SFBに替えて[123I]N-succinimidyl3-iodobenzoate([123I]SIB)を使用した以外は実施例1と同様にして調製した。
上記式(17)の分子プローブを用いてマウスのSPECT撮像を行った。上記式(17)の分子プローブ(172μCi(6.36MBq)/120μl)を6週齢ddYマウス(雄性、体重約30g)に静脈注射により投与し、分子プローブ投与後20分からインフルラン吸入麻酔を開始した。ついで、分子プローブ投与後30分からSPECT撮像を行った。SPECT撮像は、ガンマカメラ(製品名:SPECT2000H−40、日立メディコ製)を用いて下記の撮像条件で行った。得られた画像を下記の再構成条件で再構成処理を行った。
撮像条件
コリメータ :LEPH pinholeコリメータ
収集範囲 :360°
ステップ角度 :11.25°
収集時間 :1方向あたりの収集時間40秒
60秒ごと1フレーム×32フレーム(計32分間)
再構成条件
前処理フィルタ:Butterworthフィルタ(order:10、cutoff周波数:0.15)
下記式(18)の分子プローブ(配列番号18)を用いて、マウスの体内分布の測定及び二次元イメージング解析を行った。式(18)の分子プローブは、配列番号1のアミノ酸配列の第1番目から第30番目のアミノ酸で表されるポリペプチドであって、第12番目のリジン残基の側鎖のアミノ基が、[125I]IB標識され、C末端のカルボキシル基がアミド化され、N末端のα−アミノ基が非修飾である。
式(18)の分子プローブは、合成するポリペプチドを配列番号1のアミノ酸配列の第1番目から第30番目のアミノ酸で表されるポリペプチドとした以外は、実施例3と同様の方法で調製した。
式(18)の分子プローブ(0.69μCi)を、無麻酔の6週齢ddYマウス(雄性、体重30g)に静脈注射(尾静脈)により投与した。投与5分後、15分後、30分後、60分後、120分後に各臓器を摘出した(n=5)。各臓器の重量と放射能とを測定し、単位重量あたりの放射能から集積量(%dose/g)を算出した。その結果の一例を下記表12及び図10に示す。図10は、各臓器への式(18)の分子プローブの集積の経時変化の一例を示すグラフである。
参考例4として、下記式(19)で表される分子プローブ(配列番号19)を用い、実施例5と同様にマウスの体内分布の測定を行った。式(19)の分子プローブの投与量は、0.57μCiとした。その結果の一例を下記表13及び図11に示す。図11は、各臓器への式(19)の分子プローブの集積の経時変化の一例を示すグラフである。なお、式(19)の分子プローブは、配列番号1のアミノ酸配列の第9番目から第30番目のアミノ酸で表されるポリペプチドであって、第4番目のリジン残基の側鎖のアミノ基が、[125I]IB標識され、C末端のカルボキシル基がアミド化され、N末端のα−アミノ基が非修飾である。
式(18)で表される分子プローブ(5μCi/100μl)を無麻酔のMIP−GFPマウス(雄性、体重20g)に静脈注射により投与し、投与30分後及び60分後に膵臓を摘出した(n=2)。摘出した膵臓から切片を切り出し、切片をスライドガラス上に置き、その上にカバーガラスを載せた。切片の蛍光及び放射能(オートラジオグラフィー)は、画像解析装置(商品名:Typhoon 9410、GEヘルスケア社製)を用いて測定した(露光時間:19時間)。その結果の一例を図12に示す。
配列番号2:本発明のイメージング用分子プローブのアミノ酸配列
配列番号3:本発明のイメージング用分子プローブのアミノ酸配列
配列番号4:本発明のイメージング用分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号5:本発明のイメージング用分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号6:本発明のイメージング用分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号7:実施例1のイメージング用分子プローブのアミノ酸配列
配列番号8:実施例1のイメージング用分子プローブの製造に用いるポリペプチドのアミノ酸配列
配列番号9:実施例1のイメージング用分子プローブの製造に用いる分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号10:参考例1の分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号11:参考例1の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号12:参考例2の分子プローブ前駆体のアミノ酸配列
配列番号13:参考例2の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号14:実施例3のイメージング用分子プローブのアミノ酸配列
配列番号15:Exendin−(9−39)のアミノ酸配列
配列番号16:参考例3の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号17:実施例4のイメージング用分子プローブのアミノ酸配列
配列番号18:実施例5のイメージング用分子プローブのアミノ酸配列
配列番号19:参考例4の分子プローブのアミノ酸配列
配列番号20:本発明のイメージング用分子プローブの製造方法に用いるポリペプチドのアミノ酸配列
Claims (16)
- 膵島のイメージングに用いられる分子プローブであって、
下記式(1)、(2)又は(3)で表されるポリペプチド、又は、
下記式(1)、(2)又は(3)のポリペプチドのアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するポリペプチドであって、膵島に結合可能なポリペプチドを含む、イメージング用分子プローブ。
Z-HGEGTFTSDLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (1) (配列番号1)
Z-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLXNGGPSSGAPPPS-NH2 (2) (配列番号2)
B-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (3) (配列番号3)
上記式(1)及び(2)において、「X」は、側鎖のアミノ基が、放射性核種で標識されたリジン残基を示し、「Z-」は、N末端のα−アミノ基が、非修飾であるか、又は、電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、
上記式(3)において、「B-」は、N末端のα−アミノ基が、放射性核種で標識されていることを示し、
上記式(1)、(2)及び(3)において、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基が、アミド化されていることを示す。 - 前記放射性核種が、11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、111In、123I、124I、125I、131I又は186Reである、請求項1記載のイメージング用分子プローブ。
- 前記放射性核種で標識されたリジンの側鎖のアミノ基が、下記式(I)で表される基と結合している、請求項1又は2に記載のイメージング用分子プローブ。
- 請求項1から3のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを製造するためのイメージング用分子プローブの前駆体であって、
下記式(4)、(5)又は(6)で表されるポリペプチド、又は、
下記式(4)、(5)又は(6)のポリペプチドのアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するポリペプチドであって、標識化及び脱保護後に膵島に結合可能なポリペプチドを含む、イメージング用分子プローブ前駆体。
*-HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (4) (配列番号4)
*-HGEGTFTSDLSK* QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (5) (配列番号5)
HGEGTFTSDLSK* QMEEEAVRLFIEWLK* NGGPSSGAPPPS-NH2 (6) (配列番号6)
上記式(4)及び(5)において、「*-」は、N末端のα−アミノ基が、保護基により保護されているか、又は、電荷を有さない修飾基により修飾されていることを示し、
上記式(4)、(5)及び(6)において、「K*」は、リジンの側鎖のアミノ基が、保護基により保護されていることを示し、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基が、アミド化されていることを示す。 - 請求項1から3のいずれかに記載のイメージング用分子プローブの製造方法であって、
請求項4記載のイメージング用分子プローブ前駆体を標識化及び脱保護することを含む、膵島イメージング用分子プローブの製造方法。 - 前記イメージング用分子プローブ前駆体の標識化が、11C、13N、15O、18F、64Cu、67Ga、68Ga、75Br、76Br、77Br、99mTc、111In、123I、124I、125I、131I又は186Reの放射性核種を含む化合物を用いて前記イメージング用分子プローブ前駆体を標識化することを含む、請求項5記載のイメージング用分子プローブの製造方法。
- 前記イメージング用分子プローブ前駆体の標識化が、下記式(I)で表される基を有する化合物を用いて前記イメージング用分子プローブ前駆体を標識化することを含む、請求項5又は6に記載のイメージング用分子プローブの製造方法。
- 膵島のイメージングを行うためのキットであって、
請求項1から3のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを含む、キット。 - 前記イメージング用分子プローブを注射液の形態で含有する、請求項8記載のキット。
- 膵島のイメージングを行うための試薬であって、
請求項1から3のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを含む、膵島イメージング用試薬。 - 膵島のイメージング方法であって、
請求項1から3のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを投与された被検体から前記イメージング用分子プローブのシグナルを検出することを含む、膵島のイメージング方法。 - 前記検出されたシグナルを再構成処理して画像に変換し表示することを含む、請求項11記載のイメージング方法。
- 請求項1から3のいずれかに記載のイメージング用分子プローブを投与された被検体から前記イメージング用分子プローブのシグナルを検出すること、及び、
検出したイメージング用分子プローブのシグナルから膵島量を算出することを含む、膵島量の測定方法。 - さらに、算出した膵島量を提示することを含む、請求項13記載の膵島量の測定方法。
- 膵島のイメージングに用いられる分子プローブであって、
下記式(1)で表されるポリペプチドを含む、イメージング用分子プローブ。
Z-HGEGTFTSDLSXQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (1) (配列番号1)
上記式(1)において、「X」は、側鎖のアミノ基が、下記式(Ib)〜(If)のいずれかで表される基で標識化されたリジン残基を示し、「Z-」は、非修飾であることを示し、
上記式(1)において、「-NH2」は、C末端のカルボキシル基が、アミド化されていることを示す。
- 膵島イメージング用分子プローブを調製するためのキットであって、
請求項4記載のイメージング用分子プローブ前駆体を含む、キット。
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