JP5698137B2 - C型肝炎ウイルス感染の阻害のためのモノクローナル抗クローディン1抗体 - Google Patents
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Description
本願は、2008年9月25日に出願された欧州特許出願EP 08 305 597.0に対する優先権を主張する。この欧州特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
C型肝炎ウイルス(HCV)は主な世界的健康問題であり、全世界で推定1.5〜2億人が感染している(欧州連合内での少なくとも500万の感染者を含む)(Pawlotsky, 2004)。世界保健機構によると、300〜400万の新たな感染が毎年生じている。感染はしばしば無症候である。しかし、HCV感染者の大部分が慢性感染を発生する(Hoofnagle, 2002; Lauer, 2001; Seeff, 1995)。慢性HCV感染は、重大な肝臓疾患(線維症及び脂肪症を含む)を招くことが多い(Chisari, 2005)。慢性HCV感染患者の約20%が肝硬変を発生し、その症例の5%が肝細胞癌に進行する(Hoofnagle, 2002)。
本発明は、HCV感染及びHCV関連疾患の予防及び/又は処置のための標的化システム及び戦略に関する。特に、本発明は、クローディン1(HCVの公知の受容体)の細胞外ドメインに結合することにより、HCV宿主細胞相互作用に干渉する抗体に関する。理論により拘束されることを望まないが、細胞表面上でのクローディン1の細胞外ドメインに対するそのような抗体の結合は、細胞中へのHCV侵入を阻害又は遮断し、それにより細胞のHCV感染を予防すると考えられる。出願者らは、抗クローディン抗体が、検出可能なクローディン−E2相互作用の非存在においてHCV許容細胞株へのエンベロープ糖タンパク質E2及びビリオンの結合が阻害されることを示している。出願者らは、抗体が、細胞表面とのエンベロープ糖タンパク質E2会合を低下させ、CD81−クローディン1相互作用を破壊することによりHCV感染力を中和することを実証している。抗体は、HCV感染(急性又は慢性HCV感染)及びHCV関連疾患又は障害(例、肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌及び肝臓移植)の予防的又は治療的処置において使用することができる。抗体(例えば細胞中へのHCV侵入を阻害する本明細書に提供する抗体など)は、抗ウイルス治療として特に魅力的である。HCV侵入の阻害剤は原形質膜を通過する又は細胞内で修飾される必要がない。また、ウイルス侵入がウイルス膜及び細胞膜の保存構造により媒介されるため、ウイルス侵入の抗体阻害剤は非常に強力で、ウイルス耐性の発生を起こしにくいであろう。
本明細書を通して、以下のパラグラフにおいて定義されるいくつかの用語を用いる。
上記の通り、本発明は、HCV宿主細胞の相互作用に干渉することによりHCV感染を予防するモノクローナル抗体及びそのようなモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株を提供する。
以下の実施例のセクションにおいて示す通り、本出願者らは、全長CLDN1遺伝子を含む発現ベクターを使用した遺伝子免疫により、ヒトクローディン1の細胞外ドメインに対するポリクローナル抗体を作製している。このようにして作製されたポリクローナル抗体が、HCVcc及びHCVppベースのシステムを使用して、HCV感染を効率的に阻害することが見いだされた(実施例1を参照のこと)。これらの有望な結果の観点から、出願者らは、ラットの遺伝子免疫及びスクリーニング方法を使用し、ヒトクロ―ディン1の細胞外ドメインに特異的に結合し、HCV感染を効率的に阻害するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株を生成している(実施例2を参照のこと)。
したがって、本発明は、ヒトクロ―ディン1の細胞外ドメインに、特に、W(30)−GLW(51)−C(54)−C(64)(クロ―ディン1の最初の細胞外ループに位置付けられる保存モチーフ)に特異的に結合するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株を提供する。より具体的には、本発明は、実施例2に記載される通りに遺伝子免疫により生成されたそのようなハイブリドーマ細胞株の8つを提供する(Lohrmann, 2003)。これらのハイブリドーマ細胞株(OM−4A4−D4、OM−7C8−A8、OM−6D9−A6、OM−7D4−C1、OM−6E1−B5、OM−3E5−B6、OM−8A9−A3、及びOM−7D3−B3と呼ばれる)は、2008年7月29日にDSMZ(Deutsche Sammlung von Mikro-organismen und Zellkuturen GmbH, Inhoffenstrase 7 B, 38124 Braunschweig, Germany)にそれぞれアクセッション番号DSM ACC2931、DSM ACC2932、DSM ACC2933、DSM ACC2934、DSM ACC2935、DSM ACC2936、DSM ACC2937、及びDSM ACC2938で寄託された。
特定の実施態様において、本発明のモノクローナル抗体をその天然形態で使用する。他の実施態様において、それは(例、酵素切断又は他の適した方法を介して)切断され、免疫グロブリンのフラグメント又は部分、特に、生物学的に活性であるフラグメント又は部分を提供しうる。本発明のモノクローナル抗体の生物学的に活性なフラグメント又は部分は、HCV−宿主細胞の相互作用に干渉し、及び/又はヒトクロ―ディン1の細胞外ドメインに特異的に結合し、及び/又は感受性細胞中へのHCV侵入を阻害又は遮断し、及び/又は感受性細胞のHCV感染を低下もしくは予防するモノクローナル抗体の能力を保持したフラグメント又は部分を含む。本明細書に記載される本発明のモノクローナル抗体の生物学的に活性なフラグメント又は部分が、本発明により包含される。
本発明の抗体(又はそのフラグメント)を、改変形態、例えば融合タンパク質(即ち、ポリペプチド要素に連結された免疫グロブリン分子又は部分)などとして産生してもよい。好ましくは、本発明の融合タンパク質は、ヒトクローディン1の細胞外ドメインに対するモノクローナル抗体の結合能力を保持する。本発明のモノクローナル抗体、又はそのフラグメントに融合されるポリペプチド要素を、結果として得られる融合タンパク質に多くの有利な特性のいずれかを付与するように選択してもよい。例えば、ポリペプチド要素は、組換え融合タンパク質の増加発現を提供するように選択してもよい。あるいは又は加えて、ポリペプチド要素は、例えば、親和性精製におけるリガンドとして作用することにより、融合タンパク質の精製を容易にしうる。タンパク質分解切断部位を組換えタンパク質に加えて、所望の配列が、最終的に、精製後にポリペプチド要素から分離できるようにしてもよい。ポリペプチド要素は、また、安定性が目標である場合、融合タンパク質に改善された安定性を付与するように選択してもよい。適したポリペプチド要素の例は、例えば、結果として得られる融合タンパク質のニッケルキレートカラム上での容易な精製を可能にするポリヒスチジンタグを含む。グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)、マルトースB結合タンパク質、又はプロテインAは、適したポリペプチド要素の他の例である。
本発明の抗クローディン1モノクローナル抗体は、「ヒト化」することもできる:齧歯類抗体とヒト配列の間での配列差を、個々の残基の部位特異的突然変異誘発によるヒト配列中の残基とは異なる残基を置換することにより又は全領域の移植により又は化学合成により最小化することができる。ヒト化抗体は、組換え方法を使用して産生することもできる。抗体のヒト化形態において、CDR領域外のアミノ酸の一部、大半、又は全てが、ヒト免疫グロブリン分子からのアミノ酸を用いて置換されるのに対し、1つ又は複数のCDR領域内の一部、大半、又は全てのアミノ酸が不変である。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換、又は修飾が、それらが、結果として得られる抗体がヒトクロ―ディン1の細胞外ドメインに結合する能力を抑止しない限り、許容可能である。適したヒト「置換」免疫グロブリン分子は、IgG1、IgG2、IgG2a、IgG2b、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD、又はIgE分子、及びそのフラグメントを含む。あるいは、齧歯類抗体に存在するT細胞エピトープを突然変異(脱免疫化)により改変して、ヒトにおける治療目的のために適用することができる非免疫原性齧歯類抗体を生成することができる(www.accurobio.comを参照のこと)。
本発明のモノクローナル抗体、又はその生物学的に活性なバリアントもしくはフラグメントを、1つ又は複数の他の分子要素に(例、化学結合、遺伝子融合、非共有結合的会合、又は別の方法により)機能的に連結してもよい。そのような改変抗体(又はコンジュゲート)の調製のための方法は、当技術分野において公知である(例えば、"Affinity Techniques. Enzyme Purification: Part B", Methods in Enzymol., 1974, Vol. 34, W. B. Jakoby and M. Wilneck (Eds.), Academic Press: New York, NY;及びM. Wilchek and E. A. Bayer, Anal. Biochem., 1988, 171: 1-32を参照のこと)。好ましくは、分子要素は、結果として得られるコンジュゲートの結合特性に干渉しない抗体分子上の位置、即ち、ヒトクローディン1の細胞外ドメインへの抗体の特異的結合に関与しない位置で結合される。
実施例2に記載する本発明の抗クローディン1モノクローナル抗体の各々が、本明細書に提供するハイブリドーマ細胞株から産生され、Huh7.5.1細胞のHCVcc感染を阻害する能力について選択された。当業者により理解される通り、本発明の他の抗体及び抗体関連分子のHCV感染阻害効果もHCVcc感染システムを使用して評価されうる。HCV感染に対する抗体及び抗体関連分子の阻害効果が、あるいは又は加えて、当技術分野において公知のレトロウイルスHCV偽型粒子(HCVpp)を使用して評価されうる。好ましくは、本発明の抗体又は抗体関連分子は、用量依存的な様式でHCVcc又はHCVppによる感受性細胞のHCV感染を阻害することが示されるであろう。
A.効能
本発明の抗クローディン1抗体を治療的及び予防的方法において使用して、HCV感染を処置及び/又は予防し、あるいは肝臓疾患又はHCV感受性細胞(例えば肝臓細胞、リンパ球様細胞、又は単球/マクロファージなど)に影響を与える病理学的状態を処置及び/又は予防してもよい。本発明の抗クローディン1抗体は、細胞表面上でクローディン1の細胞外ドメインに結合することによりHCV−宿主細胞の相互作用に干渉し、それにより細胞中へのHCV侵入及び/又は細胞のHCV感染を低下、阻害、遮断、又は予防する。
本発明の抗体を、(場合により、1つ又は複数の適切な薬学的に許容可能な担体又は賦形剤との製剤化後)、所望の投与量で、それを必要とする被験者に任意の適した経路により投与することができる。種々の送達システムが知られており、本発明の抗体を投与するために使用することができる(錠剤、カプセル、注射溶液、リポソーム中のカプセル化、微粒子、マイクロカプセルなどを含む)。投与の方法は、限定はされないが、経皮、皮内、筋肉内、腹腔内、病巣内、静脈内、皮下、鼻腔内、肺、硬膜外、眼内、及び経口経路を含む。本発明の抗体又は組成物は、任意の簡便な又は他の適切な経路により、例えば、注入又はボーラス注射により、上皮内膜又は皮膚粘膜内膜(例、経口、粘膜、直腸、及び腸粘膜など)を通じた吸収により投与してもよい。投与は全身的又は局所的でありうる。非経口投与は、優先的に患者の肝臓に対して行われ、例えば肝動脈への又は胆管中へのカテーテル法などによりうる。当業者により理解される通り、本発明の抗体が追加の治療用薬剤との組み合わせで投与される実施態様において、抗体及び治療用薬剤は同じ経路(例、静脈内)により又は異なる経路(例、静脈内及び経口)により投与されうる。
本発明の本発明の抗体(又は組成物)の投与は、送達される量が意図される目的のために効果的であるような投与量でありうる。投与経路、製剤化、及び投与量は、所望の治療効果、処置されるHCV関連状態の重症度(既に存在する場合)、任意の感染の存在、患者の年齢、性別、体重、及び全体的な健康状態ならびに使用される抗体又は組成物の効力、バイオアベイラビリティ、及びインビボでの半減期、併用治療の使用(又は未使用)、及び他の臨床因子に依存しうる。これらの因子は、治療の経過において主治医により容易に決定可能である。あるいは又は加えて、投与量は、動物モデル(例、チンパンジー又はマウス)を使用した試験から決定することができる。これらの又は他の方法に基づいて用量を調整して、最大効力を達成することは、当技術分野において周知であり、熟練の医師の能力の範囲内である。試験が本発明のモノクローナル抗体を使用して行なわれるにつれて、さらなる情報が、処置の適切な投与量レベル及び期間に関して得られるであろう。
上で述べた通り、本発明の抗クローディン1抗体(及び関連分子)は、それ自体で又は医薬的組成物として投与されうる。したがって、本発明は、本明細書に記載する有効量の本発明の抗体及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬的組成物を提供する。特定の実施態様において、組成物は、1つ又は複数の追加の生物学的に活性な薬剤をさらに含む。
注射用調製物、例えば、無菌注射用水又は油性懸濁剤を、公知の技術分野に従い、適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化してもよい。無菌注射用調製物は、また、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶剤の、例えば、2,3−ブタンジオール溶液としての無菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョンでありうる。使用できる許容可能な賦形剤及び溶剤の内、水リンゲル液、U.S.P.、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油が、溶剤又は懸濁媒質として慣習的に用いられる。この目的のために、任意の無菌固定油を用いることができる(合成モノ又はジグリセリドを含む)。脂肪酸、例えばオレイン酸なども注射用製剤の調製において使用してもよい。無菌液体担体は、非経口投与のための無菌液体形態の組成物において有用である。
特定の実施態様において、本発明の抗クローディン1抗体は、本発明の医薬的組成物における唯一の活性成分である。他の実施態様において、医薬的組成物は、1つ又は複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む。適した生物学的に活性な薬剤の例は、限定はされないが、ワクチンアジュバント及び治療用薬剤、例えば抗ウイルス薬剤(上記)、抗炎症剤、免疫調節剤、鎮痛剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗生物質、抗酸化剤、防腐剤、及びその組み合わせなどを含む。
別の態様において、本発明は、本発明の医薬的組成物の1つ又は複数の成分を含む1つ又は複数の容器(例、バイアル、アンプル、テストチューブ、フラスコ、又はボトル)を含む薬学的パック又はキットを提供し、本発明の抗クローディン1抗体の投与を可能にする。
本発明の抗体、例えば、本明細書で提供されるハイブリドーマ細胞株により産生される抗クローディン1モノクローナル抗体を、種々の非治療適用、例えば精製、スクリーニング、及び診断方法などにおいて用いてもよい。
このように、本発明の抗体を親和性精製薬剤として使用してもよい。本願において、本発明の抗体を、当技術分野において周知の方法を使用して、固相(例えばセファデックス樹脂又はろ紙など)上に固定化する。固定化抗体を、精製されるヒトクローディン1(又はそのフラグメント)を含むサンプルと接触させ、その後、支持体を、固定化抗体に結合しているクローディン1タンパク質を除くサンプル中の実質的に全ての材料を除去する適した溶剤を用いて洗浄する。最後に、支持体を、抗体からクローディン1タンパク質を放出させる別の適した溶剤を用いて洗浄する。
本発明の抗クローディン1抗体を、また、競合結合アッセイに基づく薬物スクリーニング方法において使用してもよい。そのような方法は、本発明の抗体が結合する細胞への結合について、サンプル中の試験化合物(例、試験抗体)と既知の量の本発明の抗クローディン1モノクローナル抗体の間での競合結合を可能にし、及び結合した既知のモノクローナル抗体の量を測定する工程を含みうる。本発明のモノクローナル抗体を、適切に、例えば、酵素標識、化学発光標識、又は蛍光標識を用いて標識する。
本発明の抗クローディン1抗体は、また、例えば、特定の細胞、組織、又は血清におけるクローディン1の発現を検出することにより、診断及び/又は予後アッセイにおいて、特に異なる癌の診断及び/又は予後のために有用でありうる。このように、例えば、クローディン1の減少発現が、病期II期癌における大腸癌再発の強い予測因子及び不良な患者生存率を示している(Resnick, 2005);クローディン1の増加発現は、子宮頸部上皮内新生物の検出のための良好な診断マーカーであり(Sobel, 2005)、及び子宮頸部扁平上皮細胞の悪性形質転換についての有用な診断マーカーであることが報告されている(Lee, 2005);クローディン1の減少発現は、前立腺癌における高い腫瘍悪性度及び生化学的な疾患再発と相関する(Sheeban, 2007);クローディン1の減少発現は、乳癌の再発状態及び悪性の可能性と相関することが実証されている(Morohashi, 2007)。
本発明は、また、上に記載したスクリーニング又は診断方法を行うために有用である、少なくとも1つの本発明の抗クローディン1モノクローナル抗体を含む材料を含むキットを提供する。好ましくは、キットは、所定量の試薬の組み合わせと、方法の1つを実施するための使用説明書を含む。抗体が酵素を用いて標識される実施態様において、キットは、酵素に必要な基質及び補助因子を含む(例、検出可能な発色団又はフルオロフォアを提供する基質前駆体)。また、他の添加剤が含まれうる。例えば安定剤、緩衝剤(例、遮断緩衝剤又は溶解緩衝剤)などである。種々の試薬の相対量は広く変動して、アッセイの感受性を実質的に最適化する試薬の溶液濃度を提供しうる。特に、試薬は、乾燥粉末として、通常、凍結乾燥されて(溶解時に適切な濃度を有する試薬溶液を提供する賦形剤を含む)提供してもよい。抗体は、基質表面(例、ビーズ、アレイなど)上で固定化される場合とされない場合がある。キットは、また、医薬品又は生物学的産物の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により規定された形態での通知を含みうる。
以下の実施例は、本発明を作成し、実行する好ましい様式の一部を記載する。しかし、実施例が例示目的だけのためであり、本発明の範囲を限定することを意味しないことを理解すべきである。さらに、実施例における記載が過去時制で提示されない場合、テキストは、明細書の残りの部分のように、実験が実際に実施されたこと又はデータが実際に得られたことを示唆することを意図しない。
材料及び方法
細胞。 本試験において使用されたチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、BOSC23細胞、Huh7.5.1肝細胞癌細胞が記載されている(Barth, 2005; Barth, 2003; Bartosch, 2003; Blight, 2002)。BOSC23細胞は、内因性CLDN1を発現しないHEK293由来のエコトロピックパッケージング細胞である(Pear, 1993)。初代ヒト肝細胞が、David, 1998(その全体が参照により本明細書に組み入れられる)により記載された通りに単離及び培養された。
クローディン1を発現するBOSC23細胞又はCHO細胞上で発現されたクローディン1の細胞外ループに対するポリクローナル抗体の産生。 HCV感染の開始におけるCLDN−1の機能的役割を評価するために、CLDN−1の細胞外ループに対するラットポリクローナル抗CLDN−1血清を、最初に、上に記載する通りに、遺伝子免疫により生成した。免疫化の完了に続き、抗体を、非透過性化トランスフェクトBOSC23細胞又はCHO細胞の細胞表面上に発現されるヒトCLDN−1へ結合する能力について選択した。図1に示す通り、ヒトCLDN−1を発現するCHO細胞とラットポリクローナル抗CLDN−1抗体とのインキュベーションによって、血清とCLDN−1の細胞外外部ドメインとの特異的の相互作用がもたらされた(図1B)。対照的に、相互作用は、pcDNA3.1コントロールベクターを用いてトランスフェクトされ、ラット抗CLDN−1血清とインキュベートされたCHO細胞において又はヒトcDNAを発現するヒトCLDN−1とインキュベートされ、ラット免疫前血清とインキュベートされたCHO細胞において見られなかった(図1A)。
材料及び方法
細胞株及び初代肝細胞。 ヒトHuh7(Steinmann, 2004)、Huh7.5.1(Zhong, 2005)、293T(Pestka, 2007)、BOSC23(Pear, 1993)、ハムスターCHO(Barth, 2005)、及びマウスHepa1.6細胞(Steinmann, 2004)の培養が以前に記載されている。初代ヒト及びマウス肝細胞が、記載された通りに、単離及び培養された(Codran, 2006; Lan, 2008; Zeisel, 2007)。初代カニクイザル肝細胞をPRIMACYT Cell Culture Technology GmbH, Germanyから購入した。
細胞表面CLDN1の細胞外ドメインに特異的なモノクローナル抗体の産生。 5匹のラットを、哺乳動物発現ベクター中の全長ヒトクローディン1cDNA(NCBIアクセッション番号:NM_021101)を用いて、他で要約されている(Lohrmann, 2003、その全体が参照により本明細書に組み入れられる)Genovac GmbHにより使用される標準的な遺伝子免疫プロトコールを適用して免疫化し、スクリーニングは独国特許DE 198 52 800(その全体が参照により本明細書に組み入れられる)に記載されるGenovacシステムに基づいた。簡単に述べると、このスクリーニングのために、血清及びハイブリドーマ上清を、抗体が生成する標的を発現するタグ付きcDNAコンストラクトを用いてトランスフェクトされた哺乳動物細胞に対してテストする。DNAベクターを、結果として得られるタンパク質が分泌され、一時的に原形質膜に結合するように設計する。これによって、フローサイトメトリー又は細胞ベースのELISAを使用した細胞ベースのスクリーニングアッセイが可能になる。
初めて、モノクローナル抗体が、クローディン1の細胞外ループに対して生成されており、全ての主な遺伝子型からのHCV感染を強力に交差中和する。認識は、ヒトCLDN1細胞外ループ1のモチーフW(30)−GLW(51)−C(54)−C(64)の保存に強く依存している。このモチーフがエピトープを表すか否か、又は認識に影響を与える突然変異がこのエピトープの喪失又はマスキングに導く立体構造変化を起こすか否かが、決定されないままである。抗CLDN1抗体は、肝臓移植の間にHCV再感染を受けた4人の患者からの患者由来のエンベロープ糖タンパク質を持つHCVppを使用して、肝臓移植の間に選択された個々の患者におけるHCV分離株の侵入ならびに主なHCVバリアントの侵入を交差阻害する。
材料及び方法
細胞株。 実施例2に記載。HEK293T/CLDN1+細胞(クローンIIIA6)を、CLDN1 cDNAをコードするpcDNA3.1を用いたHEK293T細胞の安定的トランスフェクションにより得た。
抗CLDN1は、CLDN1−E2相互作用の非存在においてHCV許容細胞へのエンベロープ糖タンパク質E2及び感染力ビリオンの結合を阻害する。 抗CLDN1抗体が、許容細胞株へのE2結合に干渉できたか否かを研究するために、結合試験を、抗受容体又はコントロール抗体の存在において組換えE1及びE2糖タンパク質を使用して実施した。図20Bに示す通り、抗CD81、抗CD81、及び抗SR−BI、及び抗CLDN1抗体が、Huh7.5.1細胞へのE2の結合を阻害した。対照的に、免疫前又は無関係なコントロール血清は、効果を示さなかった(図20A−C)。興味深いことに、Huh7.5.1細胞へのE2結合の阻害の大きさ(図20C)が、HCV感染の阻害の大きさと相関し、E2細胞表面相互作用の結合の阻害が、抗CLDN1抗体の中和活性のための作用機構を提供することを示唆する。感染力ビリオンについてのこれらの観察の関連性を、HCVccを使用した結合試験によりさらに確認した(図20E)。対照的に、E1結合は抗CLDN1により影響を受けなかった(図20D)。
CLDN1はHCV侵入を付与する必須の補助因子である。しかし、複数段階の侵入プロセスにおけるCLDN1の正確な役割は、十分には理解されていないままである。ヒトHCV侵入因子を発現するトランスフェクトCHO細胞を使用して、出願者らは、CD81及びSR−BIとは対照的に、CLDN1が細胞表面でエンベロープ糖タンパク質E2と直接的に相互作用しないことを実証している。CD81−CLDN1共受容体会合を試験するためにFRETベースシステムを使用して、本発明の抗CLDN1抗体を中和することによって、CD81−CLDN1 FRETが特異的に妨害されることが示された(図22)。
材料及び方法
細胞間伝達アッセイ。 Huh7.5.1細胞がF.Chisari博士(The Scripps Research Institute, USA; Zhong, 2005)により提供され、記載された通りに培養した(Zeisel, 2007; Barth, 2008; Dimitrova, 2008)。Huh7 GFP細胞は、Patel博士(University of Glasgow, UK; Witteveldt, 2009)により提供された。Huh7由来細胞株が、高感度緑色蛍光タンパク質(EGFP)を有するレトロウイルスベクターを用いた導入、それに続く300μg G418/mLを添加された培地中での選択により得られていた(Witteveldt, 2009)。HCVの細胞間伝達を検出するために、新たに電気穿孔されたHuh7.5.1細胞を播種し、24時間インキュベートし、培地を用いて洗浄し、残りの細胞表面結合HCVを除去し10μg/mLの抗CLDN1抗体を伴うEGFP発現レシピエント細胞を加えた。同時培養された細胞を、FACS分析のために、コンフルエントまで増殖させ、トリプシン処理し、1%パラホルムアルデヒドを用いて固定し、0.1%サポニンを用いて透過性化した。細胞を、FACS分析のために、マウス抗コア抗体、それに続きフィコエリトリン(PE)コンジュゲート二次抗体を使用して、SR−BIについて以前に記載された通りに(Barth, 2006; Barth, 2008)染色した。
一般的に、ウイルスは、宿主内で、2つの機構(無細胞ビリオンの放出及び感染細胞と非感染性細胞の間での直接的な移動を含む)により拡散することができる。直接的な細胞間移動が、無細胞拡散よりも急速で効率的であると考えられる。なぜなら、それによって、ウイルスライフサイクルにおける律速の初期階段(例えばビリオン結合など)が取り除かれるからである。さらに、ウイルス感染力の細胞間移動によって、ウイルスが免疫応答の要素(例えば中和抗体など)を免れることが可能になりうる。
本発明の他の実施態様は、本明細書に開示する本発明の明細書又は実施の考察から当業者には明らかであろう。明細書及び実施例は、例示的であるとだけ見なされることを意図し、本発明の真の範囲は以下の請求項により示される。
Claims (25)
- DSMZに、2008年7月29日に、DSM ACC2931、DSM ACC2932、DSM ACC2933、DSM ACC2934、DSM ACC2935、DSM ACC2936、DSM ACC2937、及びDSM ACC2938からなる群より選択されるアクセッション番号下で寄託されたハイブリドーマ細胞株。
- DSMZに、2008年7月29日に、DSM ACC2931、DSM ACC2932、DSM ACC2933、DSM ACC2934、DSM ACC2935、DSM ACC2936、DSM ACC2937、及びDSM ACC2938からなる群より選択されるアクセッション番号下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により分泌されるモノクローナル抗体、又はクロ―ディン1細胞外ドメインに結合するその生物学的に活性なフラグメント。
- モノクローナル抗体又は生物学的に活性なフラグメントが、クローディン1の最初の細胞外ループ中の保存されたモチーフW(30)−GLW(51)−C(54)−C(64)の保存に強く依存しているエピトープに結合する、請求項2記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- モノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメントが、齧歯類のクローディン1に結合しないが、非ヒト霊長類のクローディン1に結合する、請求項2又は請求項3記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- モノクローナル抗体が、ヒト化、脱免疫化、又はキメラである、請求項2〜4のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- モノクローナル抗体が、ヒト化、脱免疫化、又はキメラであり、分泌されるモノクローナル抗体に由来する相補性決定領域(CDR)又はその部分を含む、請求項2〜4のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- モノクローナル抗体又はそのフラグメントが、HCV許容細胞株へのHCVエンベロープ糖タンパク質E2又は感染力ビリオンの結合を阻害する、請求項2〜6のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- モノクローナル抗体又はそのフラグメントが、CD81クローディン1会合を阻害する、請求項2〜7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- モノクローナル抗体又はそのフラグメントが、HCV細胞間伝達及びウイルス拡散を阻害する、請求項2〜8のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- 請求項2〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメントを含む分子。
- モノクローナル抗体、又はそのフラグメントが、検出可能な成分又は治療用薬剤に結合している、請求項10記載の分子。
- 細胞のHCV感染を予防するための、請求項2〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント又は請求項10又は11記載の分子。
- 被験者においてHCV感染又はHCV関連疾患を予防又は処置するための、請求項2〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント又は請求項10又は11記載の分子。
- 慢性HCV感染を制御するための、請求項13記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- HCVに慢性的に感染された患者に存在する全疑似種集団による感染を阻害するための、請求項13記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- HCV感染が、遺伝子型1、遺伝子型2、遺伝子型3、遺伝子型4、遺伝子型5、及び遺伝子型6からなる群より選択される遺伝子型のHCVに起因する、請求項13〜14のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- HCV感染が、サブタイプ1a、サブタイプ1b、サブタイプ2a、サブタイプ2b、サブタイプ2c、サブタイプ3a、サブタイプ4a−f、サブタイプ5a、及びサブタイプ6aからなる群より選択されるサブタイプのHCVに起因する、請求項16記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント。
- 肝臓移植患者においてHCV再感染及び再発を予防するための、請求項2〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメント、又は請求項10又は11記載の分子。
- 有効量の請求項2〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメントあるいは請求項10又は11記載の分子、及び少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬的組成物。
- 少なくとも1つの抗ウイルス薬剤との組み合わせでの使用のために適応された請求項19記載の医薬的組成物。
- 少なくとも1つの抗ウイルス薬剤をさらに含む、請求項19記載の医薬的組成物。
- 抗ウイルス薬剤が、インターフェロン、リバビリン、抗C型肝炎ウイルスモノクローナル抗体、抗C型肝炎ウイルスポリクローナル抗体、RNAポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、IRES阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、リボザイム、及びその任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項20又は請求項21記載の医薬的組成物。
- 請求項2〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメントあるいは請求項10又は11記載の分子を含む薬学的キット。
- モノクローナル抗体又はそのフラグメントが検出可能な成分に結合している、請求項2〜9のいずれか1項記載のモノクローナル抗体又はその生物学的に活性なフラグメントを含む、生物学的サンプルにおいてクロ―ディン1を検出するためのキット。
- モノクローナル抗体又はそのフラグメントが検出可能な成分に結合している、請求項10又は11の分子を含む、生物学的サンプルにおいてクロ―ディン1を検出するためのキット。
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