JP5684343B2 - 抗感染剤の徐放 - Google Patents
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Description
先権を主張するものである。
て、徐放により肺及び全身における薬物の治療効果を長引かせ、また、薬物の疾患部位へ
のターゲティング能及び取り込み能を高めている。本発明は、リポソーム性抗感染剤と、
リポソーム性抗感染剤又は脂質と複合体を形成した抗感染剤を用いて、嚢胞性線維症(CF
)患者の肺感染を治療する方法とを包含するものである。意外にも、当該の新規な調合物
を用いた治療法の要する投薬量は、当業で効験があると知られるものよりも有意に低い。
PharmaceuticalBasis of Therapeutics, 第8版で報告されるように、腎毒性及び聴器毒
性の発生はアミノグリコシドが蓄積する濃度に関係するため、腎機能不全のある患者でこ
れらの薬物の維持量を低くすることが重要である。アミノグリコシドは、患者の障害に関
係なく、前庭又は聴覚の機能不全や腎毒性を生じることがあるため、一般に維持量を減ら
すことが重要である。本発明は、維持量の劇的な減少を提供するものである。
よるコロニ形成を原因とするバイオフィルムも有することがある。これらの流体及び物質
のすべては、抗感染剤で感染を効果的に狙う際に障壁となる。本発明は、これらの障壁を
克服し、さらには、投薬量(量又は頻度で)の低減を可能にすることで、患者に対する薬
物負荷を減らすことができるものである。
手段となる。
とりわけ、有効量のリポソーム性/複合体形成した抗感染剤を、患者に肺投与するステ
ップを含む、嚢胞性線維症患者における肺感染症を治療又は改善する方法が提供され、こ
の場合、(i)投与される量は、相対的遊離薬物量の50%以下であるか、又は(ii)投
薬は1日一回以下であるか、又は(iii)両者、である。
プを含む、動物における肺感染症を治療又は改善する方法が提供され、この場合、(i)
投与される量は、相対的遊離薬物量の50%以下であり、そして(ii)投薬は2日毎に1
回以下、である。
本出願は、脂質ベースの粒子に封入された抗感染剤(例えば抗生物質)の投与を含む、
嚢胞性線維症患者などにおいて肺感染を治療又は改善する方法を開示するものである。
て作用する作用薬である。
ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、カ
ナマイシン等)、テトラサイクリン(例えばクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイ
クリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等)、スルホンアミド(例
えばスルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメタオキサゾール、スルフィソキ
サゾール、スルファセタミド等)、パラアミノ安息香酸、ジアミノピリミジン(例えばト
リメトプリム、しばしばスルファメトキサゾールと併用される、ピラジンアミド等)、キ
ノロン(例えばナリジクス酸、シノキサシン、シプロフロキサシン及びノルフロキサシン
等)、ペニシリン(例えばペニシリンG、ペニシリンV、アンピシリン、アモキシシリン
、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベニシリン、インダニル、チカルシリン、アズ
ロシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン等)、ペニシリナーゼ耐性ペニシ
リン(例えばメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリ
ン等)、第一世代セファロスポリン(例えばセファドロキシル、セファレキシン、セフラ
ジン、セファロシン、セファピリン、セファゾリン等)、第二世代セファロスポリン(例
えばセファクロール、セファマンドール、セフォニシド、セフォキシチン、セフォテタン
、セフロキシム、セフロキシムアキセチル;セフメタゾール、セフプロジル、ロラカルベ
フ、セフォラニド等)、第三世代セファロスポリン(例えばセフェピム、セフォペラゾン
、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、
セフチブテン等)、他のベータ-ラクタム(例えばイミペネム、メロペネム、アズトレオ
ナム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム等)、ベータラクタマーゼ阻害剤(例
えばクラブラン酸)、クロラムフェニコール、マクロライド(例えばエリスロマイシン、
アジスロマイシン、クラリスロマイシン等)、リンコマイシン、クリンダマイシン、スペ
クチノマイシン、ポリミキシンB、ポリミキシン類(例えばポリミキシンA、b、C、D
、E1(コリスチンA)、又はE2、コリスチンB又はC等)コリスチン、バンコマイシ
ン、バシトラシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、エチオンアミド、ア
ミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、スルホン(例えばダプゾン、スルフ
ォキソンナトリウム等)、クロファジミン、サリドマイド、又は、脂質封入可能ないずれ
か他の抗菌剤、がある。抗感染剤には、ポリエン抗カビ剤(例えばアンフォテリシンB、
ナイスタチン、ナタマイシン等)、フルシトシン、イミダゾール(例えばn-チコナゾール
、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール等)、トリアゾール(例えばイトラ
コナゾール、フルコナゾール等)、グリセオフルビン、テルコナゾール、ブトコナゾール
シクロピラックス、シクロピロックスオラミン、ハロプロギン、トルナフテート、ナフチ
フィン、テルビナフィン、又は、脂質封入もしくは複合体形成可能ないずれか他の抗カビ
剤を含め、抗カビ剤を含めることができる。議論及び例は、主にアミカシンに関するが、
本出願の範囲は、この抗感染剤に限定されるものとは意図されていない。薬物の組合せを
用いることができる。
ポリミキシン類がある。
ナス(例えばP.アエルギノーサ(原語:P. aeruginosa)、P.パウシモビリス(原語
:P.paucimobilis)、P.プチーダ(原語:P. putida)、P.フルオレセンス(原語:
P. fluorescens,)及びP.アシドヴォランス(原語:P. acidovorans))、ブドウ球菌
性、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス(原語:(MRSA))、連鎖球菌性(ス
トレプトコッカス・ニューモニエ(原語:Streptococcuspneumoniae)を含む)、エシェリヒア-コリ(原語:Escherichia coli)、クレブシエラ(原語:Klebsiella)、エンテロバクター(原語:Enterobacter)、セラチア(原語:Serratia )、ヘモフィルス(原語:Haemophilus )、エルシニア-ペスティス(原語Yersiniapestis)、ブルクホルデリア-シュードマレイ(原語:Burkholderia pseudomallei)、B.セパシア(原語:B. cepacia )、B.グラディオリ(原語:B.gladioli )、B.ムルチヴォランス(原語:B. multivorans )、B.ヴェトナミエンシス(原語:B. vietnamiensis)、マイコバクテリウム-ツベルキュローシス(原語:Mycobacteriumtuberculosis)、M.アヴィウム複合 (MAC)(M.アヴィウム(原語:M. avium)及びM.イントラセルラ(原語:M.intracellulare)、M.カンサシ(原語:M. kansasii)、M.ゼノピ(原語:M. xenopi)、M.マリナム(原語:M. marinum)、M.ウルセランス(原語:M.ulcerans)、又はM.フォルテュイタム(原語:M. fortuitum )複合体(M.フォルテュイタム及びM.ケロネイ(原語:M. chelonei)感染、がある。
を含む治療法を包含する。
ソーム性/複合体形成した」抗感染剤、又は「Lip抗感染剤」又は「Lip-An」は、当該抗
感染剤の重量で少なくとも約1%が脂質に、該脂質との複合体の一部として、あるいはリポ
ソームとして、結合しているようないずれかの形の抗感染性組成物であり、このとき、当
該の抗生物質は水相中にあっても、又は、疎水性の二重層中にあっても、又は、リポソー
ム性二重層の界面にある先頭部の基領域にあってもよい。好ましくは、少なくとも約5%、
又は少なくとも約10%、又は少なくとも約20%、又は少なくとも約25%が、そのように結合
しているとよい。結合は、脂質と、脂質に結合した薬物とが保持され、遊離した薬物が濾
過物中に来るようなフィルタを用いた分離により、測定される。
法よりも著しく少ない。ある好適な実施態様では、1日当たり100mg未満のアミノグリコ
シドをヒトに投与する。別の好適な実施態様では、ほぼ30乃至50mgを一日おきか、又は3
日ごとに投与する。投薬量は、他の種に関しても、リポソーム性でないもしくは脂質複合
体形成していない抗感染剤に推奨される投薬量に比較して、対応して減らすことができる
と予測される。これは意外にも低い投薬量である。
イザを通じて送達された場合に、肺内のCFU数を14日間の治療経過にわたって一桁の規
模で減少させるために有効な最小遊離薬物(それはもちろん、塩であってもよい)の50%
以下、35%以下、20%以下、又は10%以下である。相対的遊離薬物とは、本発明の薬物投与
に適用される投薬期間で用いられるであろう蓄積量である。本段落で定義された該相対的
最小遊離薬物とは「相対的遊離薬物量」である。
トで用いるとよい。ある動物における相対的量は、このような動物に関して測定される。
投薬スケジュールは、1日置き、3日目毎、毎週、以下である。例えば投薬スケジュール
は、相対的遊離薬物量の50%以下を用いて一日置き以下であってよい。あるいは、例えば
、投薬は、相対的遊離薬物量の35%以下を用いて毎日であってもよい。
ろであろうが、治療しようとする疾患、又は、防止又は治療しようとする状態、の一つ以
上の症状を治療、軽減、改善、消失又は予防するために有効な量、あるいは、該疾患又は
状態の病理に臨床上認識可能な変化をもたらすために有効な量、を含むものである。改善
には、予防的に治療された動物における感染の発症率又は重篤度の軽減が含まれる。いく
つかの実施態様では、有効量は、肺感染の症状が起きた後で治療又は改善するために有効
なものである。いくつかの他の実施態様では、有効量は、予防的に治療された動物におい
て(統計学的研究で測定したところ)平均的発症率又は重篤度を治療又は改善するために
有効なものである。
エーロゾルとしての吸入で投与することも、あるいは髄腔内投与することもできる。吸入
投与が好ましい。全体的な結果は、遊離薬物又は非経口型の薬物に比べて、投与頻度が少
なくなり、または治療指数が高くなる。リポソーム又は脂質複合体は、肺の被覆層又は肺
表面活性物質と適合性がありながらも、それらの薬物保護能のために特に有利である。
症の1つは、CF患者における慢性シュードモナス感染である。(例えばCF患者における)
肺感染症のアミカシンを用いた公知の治療法は、一般に、一日当たりほぼ200乃至600mgの
アミカシン又はトブラマイシンを吸入により投与することを含む。本発明により、ある好
適な実施態様では、1日当たり100mg以下(又は、投薬頻度を下げる場合は、一日当たり1
00mg以下に正規化する)のアミカシンを投与することによる治療が可能となる。さらに別
の実施態様では、毎日60mg以下のアミカシン投与を行う。そしてさらに別の実施態様では
、2日に一回を越えて、30乃至50mgの投与を行う。最も好適な実施態様は、一日おき又は
3日ごとに、ほぼ30乃至50mgの投与を含むものである。
では300mgを1日に2回、投与することを含む。本発明により、ある好適な実施態様では
、1日当たり100mg以下のトブラマイシンの投与による治療が可能となる。さらに別の実
施態様では、毎日、60mg以下のトブラマイシンの投与を行う。そしてさらに別の実施態様
では、2日に1回を越えず、ほぼ30乃至50mgの投与を行う。最も好適な実施態様は、一日
おき又は3日ごとに、ほぼ30乃至50mgの投与を含むものである。
肪酸、アルブミンなどの糖タンパク質、負に帯電した脂質及び陽イオン性脂質を含め、合
成でも、半合成でも、又は天然で生じる脂質でもよい。ホスホリピドには、卵ホスファチ
ジルコリン(EPC)、卵ホスファチジルグリセロール(EPG)、卵ホスファチジルイノシト
ール(EPI)、卵ホスファチジルセリン(EPS)、ホスファチジルエタノールアミン(EPE
)、及び卵ホスファチジン酸(EPA);大豆の相当物、大豆ホスファチジルコリン(SPC)
;SPG, SPS、SPI、SPE、及びSPA;水素化した卵及び大豆相当物(例えばHEPC、HSPC)、
コリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンを含め、12乃至26個の
炭素原子を含有する鎖のグリセロールの2位及び3位にある脂肪酸のエステル結合と、グ
リセロールの1位に様々な先頭基とから成る他のホスホリピドや、対応するホスファチジ
ン酸、がある。これらの脂肪酸上にある鎖は、飽和していても、又は不飽和でもよく、当
該のホスホリピドは、様々な鎖長及び様々な程度の不飽和の脂肪酸から構成されていても
よい。具体的には、本調合物の組成物には、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC
)、天然型肺表面活性物質の主要構成成分や、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC
)を含めることができる。他の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)及
びジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジル
コリン(DPPC)及びジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)ジステアロイル
ホスファチジルコリン(DSPC)及びジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)
、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン (DOPE) 及び、パルミトイルステアロイル
ホスファチジルコリン (PSPC) 及びパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロー
ル (PSPG)のような混合ホスホリピド、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール
、セラニド、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、及び、モノ-オレオイル-ホスファチ
ジルエタノールアミン (MOPE)のような単アシル化ホスホリピド、がある。
イド、ホスファチジルグリセロール (PGs)、ホスファチジン酸 (PAs)、ホスホチジル(原
語:phosphotidyl)コリン
(PCs)、ホスファチジルイノシトール(PIs) 及びホスファチジルセリン (PSs)、がある。
当該の脂肪酸には、飽和又は不飽和の12乃至26個の炭素原子の炭素鎖長の脂肪酸が含
まれる。いくつかの具体的な例には、ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルア
ミン及びステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン (DLEP)、ジミリストイル
エチルホスホコリン (DMEP)、ジパルミトイルエチルホスホコリン (DPEP) 及びジステア
ロイルエチルホスホコリン (DSEP)、N-(2, 3- ジ-(9 (Z)-オクタデセニルオキシ)-プロッ
プ-1-イル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA) 及び 1, 2-ビス(オレオイル
オキシ)-3-(トリメチルアンモニオ)プロパン(DOTAP)、がある。ステロイドの例には、コ
レステロール及びエルゴステロールがある。PGs、PAs、PIs、PCs 及び PSs の例には、DM
PG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPS及びDSPS、DSPC、D
PPG、DMPC、DOPC、卵PC、がある。
ージなどの肺内の細胞により取り込みを助け、肺内の抗感染剤の徐放に役立つ (Gonzales
-Rothi et al.(1991))。PGs、PAs、PSs 及びPIsなどの負に帯電した脂質は、粒子の凝集
を抑えることに加え、吸入調合物の徐放上の特徴や、全身への取り込みに向けた肺を通過
する調合物の輸送(トランスサイトーシス)において、役割を果たすことができる。当該
のステロール化合物は、本調合物の放出及び漏出上の特徴に影響を与えると考えられる。
ムは、単層ベシクル(単一の膜二重層を持つ)であっても、又は多層ベシクル(それぞれ
隣のものから水相により隔てられた、複数の膜二重層を特徴とする玉葱様の構造)であっ
てもよい。二重層は疎水性の「尾」の領域と、親水性の「頭部」の領域とを柚須得る2つ
の脂質単層から成る。この膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性(非極性)の「尾」が、
二重層の中心に向かい、親水性の「頭部」が水相を向いているようなものである。脂質複
合体は、脂質と、取り込ませようとする抗感染剤との間の結合である。この結合は共有結
合でも、イオン結合でも、静電結合でも、非共有結合でも、又は立体的結合であってもよ
い。これらの複合体は、非リポソーム性であり、更なる水溶性の溶質を捉えることができ
ない。このような複合体の例には、アンフォテンシンBの脂質複合体 (Janoff et al.,
Proc. Nat Acad.Sci., 85:6122 6126, 1988) や、ドキソルビシンと複合体形成したカル
ジオリピンがある。
は、対生物活性作用薬を捕捉するものである。このような包接物は、本発明の範囲内に含
まれる。
ができる調合物である。攪拌又は他の混合が必要なこともある。このようなプロリポソー
ムは、本発明の範囲内に含まれる。
Cullis et al.,Biotechnol Adv. 5(1):194, 1987を参照されたい)。Banghamの方法 (J.
Mol. Biol., JMol Biol. 13(1):238-52, 1965) では通常の多層ベシクル
(MLVs)が作製される。Lenkら (米国特許第4,522,803号、第5,030,453号及び第5,169,637
号)、Fountainら(米国特許第4,588,578号)及びCullis ら(米国特許第4,975,282号)
は、それらの水性区画のそれぞれに実質的に同等な層間溶質分布を有する多層リポソーム
を作製する方法を開示している。Paphadjopoulos らは、米国特許第4,235,871号で、逆相
蒸発によるオリゴラメラ・リポソームの調製を開示している。
国特許第5,059,421号)の押出法など、数多くの技術でMLVから作製することができる。音
波破砕及び均質化を用いて、より小型の単層ラメラリポソームをより大きなリポソームか
ら作製することができる。(例えばPaphadjopoulos et
al., Biochim.Biophys. Acta., 135:624-638, 1967; Deamer,
米国特許第4,515,736号;及びChapmanet
al., LiposomeTechnol., 1984, pp. 1-18を参照されたい)。
ホリピドを有機溶媒に懸濁させたものを乾燥するまで蒸発させて、ホスホリピドのフィル
ムを反応容器上に残す方法に関する。次に、適した量の水相を加え、この混合液を「膨潤
」させ、その結果できる、多層ラメラベシクル(MLV)から成るリポソームを機械的手段に
より分散させる。この調製法は、Papahadjopoulos ら (Biochim. Biophys,Acta.,1967, 135:624-638)が解説した小型の音波破砕された単層ラメラベシクルや、大型の単層ラメラベシクルの開発に基礎となる。
を作製する技術を用いてリポソームを作製することができる。リポソームを作製するため
のこれら及び他の方法のレビューは、その関連する部分を引用をもってここに援用するこ
ととする文献Liposomes, Marc Ostro,ed., Marcel Dekker, Inc., NewYork, 1983、第1章に見ることができる。さらに、その関連する部分を引用をもってやはりここに援用することとするSzoka,Jr. et al., (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467)も参照されたい。
するもの、Papahadjopoulosらの米国特許第4,235,871号、がある。使用可能な別のクラ
スのリポソームは、実質的に同等なラメラ溶質部分を有することを特徴とするものである
。このクラスのリポソームは、Lenk らの米国特許第4,522,803号に定義された安定な多層
ラメラベシクル(SPLV)と命名されており、Fountainらの米国特許第4,588,578号に解説
された通りの単相ベシクルと、上に解説された通りの凍結解凍された多層ラメラベシクル
(FATMLV) と含有する。
、リポソームを形成するために用いられてきた。具体的には1988年1月26日発行の
Janoff らの米国特許第4,721,612号、標題「SteroidalLiposomes」
を参照されたい。Mayhewらは、抗菌剤及び抗カビ剤を、αトコフェロール及びそれらの
特定の誘導体を含むリポソーム中に封入することにより、それらの毒性を低減する方法を
解説した。さらに、多種のトコフェロール及びそれらの水溶性の誘導体が、リポソームを
形成するために用いられてきた。Janoff らの米国特許第5,041,278号を参照されたい。
。これは、一種以上の脂質を、少量、好ましくは最小量のプロセス適合性溶媒に溶解させ
て、脂質懸濁液又は溶液(好ましくは溶液)を形成させた後、この溶液を、対生物活性作
用薬を含有する水性培地に注射することを含むプロセスである。典型的には、プロセス適
合性溶媒とは、透析などの水性のプロセスで洗い落とすことのできるものである。冷/温
循環させる当該の組成物は、好ましくは、溶媒輸注により形成されるとよく、エタノール
輸注が好ましい。アルコールは溶媒として好ましい。溶媒輸注の一種である「エタノール
輸注」とは、一種以上の脂質を、少量、好ましくは最小量のエタノールに溶解させて、脂
質溶液を形成させた後、この溶液を、対生物活性作用薬を含有する水性培地に注射するこ
とを含むプロセスである。溶媒の「少」量とは、輸注プロススでリポソーム又は脂質複合
体を形成することに適合する量である。このようなプロセスは、出願の全文を引用をもっ
てここに援用することとする、2003年8月4日出願のLee らの米国出願 10/634,144
号、2003年3月5日出願のPilkiewicz らの米国出願 10/383,173号、及び2003年
3月5日出願の米国特許出願 10/383,004号、に解説されている。
、音波破砕及び均質化技術などの数多くの方法により、達成することができる。押出は、
リポソームを一回以上、規定のポア・サイズを有するフィルタに向かって圧力をかけて通
すステップを含む。このフィルタは一般に、ポリカーボネートから成るが、このフィルタ
を、リポソームと相互作用せず、また、充分な圧力下での押出が可能なように充分強度の
あるいずれかの耐久材料から形成してよい。好適なフィルタには「直通」フィルタがある
が、なぜならこれらは一般に、本発明の好適な押出プロセスの高圧に耐えるからである。
「蛇行通過」フィルタも用いてよい。押出にはまた、分岐ポア型の酸化アルミニウム多孔
質フィルタを通してリポソームを押し出すステップを含む、AnotecOTM フィルタなどの非
対称のフィルタを使用することもできる。
とで、より小型のリポソームに自発的に再形成させる音波破砕により、サイズを小さくす
ることもできる。音波破砕は、槽型音波破砕器で生じる音中心にリポソーム懸濁液を含有
するガラス管を浸漬することにより、行われる。代替的には、リポソーム懸濁液と直接接
触したチタン・プローブの振動により音波エネルギを生じさせるプローブ型の音波破砕器
を用いてもよい。ギフォード・ウッド・ホモジナイザ、ポリトロンTM 又はマイクロフル
イダイザTMなどの均質化及び粉砕装置を用いても、大型のリポソーム又は脂質複合体をよ
り小型のリポソーム又は脂質複合体に破壊することができる。
質な集団に分離させることができる。この手法では、不均質な大きさのリポソーム又は脂
質複合体の集団を接線流フィルタに通過させることで、上限及び/又は下限の大きさ制限
のあるリポソーム集団ができる。異なる大きさの、即ち異なるポア直径を有する2つのフ
ィルタを用いると、第一のポア直径よりも小さなリポソームはこのフィルタを通過する。
次にこの濾過物に、第一のフィルタよりもポア・サイズの小さい第二のフィルタを通す接
線流濾過を行うことができる。このフィルタの保持物は、それぞれ第一及び第二のフィル
タのポア・サイズにより規定された上限及び下限の大きさを有するリポソーム/複合体集
団である。
薬など、親油性のイオン化可能な対生物活性作用薬を効率的に捕獲する際の問題は、膜内
外イオン勾配を利用することで軽減できることを見出した。より多量の取り込みを誘導す
ることの他にも、このような膜内外の勾配は、リポソーム/複合体中への抗感染剤の保持
を増す作用をすることもできる。
ため、投与頻度も少なくてすみ、また治療指数も高い。前臨床動物研究や、同等な用量レ
ベルのトブラマイシン(リポソーム性でも、脂質複合体形成したものでもない)を吸入し
た場合に比較して、リポソーム性/複合体形成したアミカシンは、投与直後から24時間
後という時間にわたって、トブラマイシンの2乃至数百倍の肺内薬物レベルを有すること
が示されている。加えて、リポソーム性/複合体形成したアミカシンはこれらのレベルを
ゆうに24時間にわたって維持した。CF患者に見られるシュードモナス感染を模倣するよ
うにデザインされた動物モデルでは、リポソーム性/複合体形成したアミカシンは、有利
アミノグリコシドに比較して、動物の肺内感染を大きく消失させることが示された。
びタンパク質の組合せで被覆することにより、達成されている。この脂質は、外側を向い
た疎水性の鎖を持つ単層として提供される。この脂質は、肺表面活性物質の80%を占め、
この脂質の大半はホスファチジルコリンであり、その50%はジパルミトイルホスファチジ
ルコリン(DPPC) (Veldhuizen et al, 1998)である。提供される表面活性物質タンパク質
(SP)は、構造を維持したり、呼吸中に起きる肺表面活性物質の拡張及び圧縮の両方を促
したりする働きをする。これらのうち、SP-B 及びSP-C は特異的な溶解上の挙動を有し、
またリポソームを溶解させることができる (Hagwood et al.,
1998;Johansson, 1998)。この溶解上の挙動は、リポソームの段階的な分解や、続くそれ
らの内側の内容物の放出を促すことで、貯蔵作用を可能にしていると考えられる。リポソ
ームのこのような分解は、エキソサイトーシスにより放出される層状体の自発的な解舒に
証左されるように天然で起きる (Ikegami & Jobe, 1998) 。肺表面活性物質内で同化され
ることに加え、リポソームを、貪食によりマクロファージにより直接、飲食させることが
できる(Couveur et al.,1991; Gonzales-Roth et al., 1991; Swenson et al, 1991)。肺胞マクロファージによるリポソームの取り込みは、薬物を罹患部位に送達することのできる別の手段である。
好ましい脂質は、肺表面活性物質に見られる内因性脂質に共通のものである。リポソーム
は、所望の医薬を捕捉する二重層から成る。これらを、異なる層の脂質内か、又は、層間
の水性空間内に捕捉された医薬と同軸にある二重層の多層ラメラ・ベシクルとして、構成
することができる。本発明は、固有のリポソーム及び脂質/薬物複合体を作製するための
固有のプロセス。これらのプロセスと、これらのプロセスの生成物の両方が、本発明の一
部である。
てより好ましくは、前記の脂質対薬物比は、2.5対1未満である。さらに、特定の期間
生成物を透析した後の遊離抗感染剤のパーセンテージは減少させられる。
きる。最終的なリポソームの大きさは、脂質の組成、濃度、医薬品添加物、及び加工パラ
メータを改変することにより、調節が可能である。
ーサ(原語:Pseudomonasaeruginosa)などの感染性疾患を治療する上での障壁は、上皮
細胞上の痰/バイオフィルム障壁内の薬物透過である(図1)。図1では、ドーナツ型は
、リポソーム/複合体形成した抗感染剤を表し、「+」の記号は遊離抗感染剤を表し、「
−」の記号はムチン、アルギン酸及びDNAを表し、そして実線の棒の記号はシュードモナ
ス-アエルギノーサを表す。この障壁は、細菌由来のアルギン酸又はエキソポリサッカリ
ド内に埋め込まれたコロニ形成した及びプランクトン性の両方のP.アエルギノーサや、
損傷した白血球由来のDNA、そして肺上皮細胞由来のムチン、から成り、これらの全てが
、正味で負の電荷を持つ (Costerton, et al., 1999)。この負の電荷が結び付き合って、
アミノグリコシドなどの性の電荷を持つ薬物の透過を妨げることで、それらを生物学的に
無効にする(Mendelman et al., 1985)。抗感染剤をリポソーム又は脂質複合体内に捕捉
すると、痰/バイオフィルムへの非特異的結合から抗感染剤を遮蔽もしくは部分的に遮蔽
でき、こうして(捕捉されたアミノグリコシドと一緒に)リポソーム又は脂質複合体の透
過が可能になるであろう(図1)。
マイシン及びゲンタマイシンを含む他のアミノグリコシドで見られるよりも、より大きな
パーセンテージの可能性ある臨床単離物となっている (Price et al., 1976)。具体的に
は、P.アエルギノーサ単離物は、他のアミノグリコシドよりもアミカシンに対して遙か
に感受性があり、他方、何の交差耐性も示さない(Damaso et al.,
1976)。
られる。この研究では、ラットにトブラマイシンを気管内及び静脈内投与により与えた。
これらのラットにはまた、リポソーム性/複合体形成したアミカシンを同じ用量(4mg/
ラット)、気管内投与した。該データは、徐放及び貯蔵効果が達成されたのは、リポソー
ム性/複合体形成したアミカシンを用いた場合のみであることを示している。実際、投薬
後24時間で、リポソーム性/複合体形成したアミカシンは、著しい薬物レベルを動物の
肺内で示し、他方、両トブラマイシン調合物は、取るに足らぬレベルしか示さず、その主
な原因は、急速な全身吸収であると考えられる。リポソーム性/複合体形成した抗感染剤
に関して、肺内のアミノグリコシドのこのような百倍を越える増加は、現在認可されてい
るTOBITM調合物(カリフォルニア州アメリーヴィル、キロン・コーポレーション)よりも
取り込みを頻繁に行わせられないような徐放リポソーム性/複合体形成した抗感染剤とい
う考えの裏付けとなる。
への抗感染剤の結合が原因で、妨げられる(図1)。従って、1000 pgのトブラマイシン
/肺組織1グラム、を越える用量が、CF患者で治療効果を示すためには必要である。こ
れは、リポソーム性/複合体形成したアミカシンで克服される。このように、薬物の治療
的レベルは、遊離トブラマイシンに比較して、アミカシンのリポソーム性/複合体形成し
た調合物では、より長時間、維持される。結合及び透過のこのような促進は、抗菌剤が最
小阻害濃度よりも低いレベルでin vivoに存在するときに通常見られる細菌耐性の発生を
、リポソーム性/複合体形成したアミカシンに大きく低下させる手段手段ともなるであろ
う。
カシンの気管内(IT)投与後のラットで判定した。これらのデータを、遊離トブラマイシ
ンの尾の静脈への注射後に、肺内で得られた分布と比較した。すべての場合で、4mg/ラ
ットの用量を投与した。図2に見られるように、注射に比べ、気管内では、はるかに多量
のアミノグリコシドの沈着を送達することができる。リポソーム性/複合体形成した抗感
染剤技術の貯蔵効果も、IT又はIVのいずれかで投与されたトブラマイシンに比較したそれ
で実証されており、リポソーム性/複合体形成したアミカシンに関する百倍を越える薬物
の増加は、投与後24時間後の肺でもまだ維持される。このように、薬物の治療的レベル
は、遊離トブラマイシンに比較して、アミカシンのリポソーム性調合物では、より長時間
、維持される。
を低下させる場合に、問題である (Hunt et al., 1995)。リポソーム性/複合体形成した
アミカシンが生物活性を長時間にわたって維持できるかどうかを判定するために、正常な
ラットにリポソーム性/複合体形成したアミカシンを気管内点滴により投与した。これに
続き、気管支肺胞潅注(BAL)によりそれを2又は24時間、除去して、生物活性を判定
した。限外濾過に続き濾過(0.2ミクロン)を行って試料を濃縮して、混入した肺内微生
物を取り除いた。アミカシン濃度はTDX装置を用いて判定され、生物活性はミューラー・
ヒントン・ブロス希釈検定法を用いて判定された(シュードモナス-アエルギノーサ)。
結果を以下の表1に示す。
、ミュラー・ヒントン・ブロス検定法において、P.アエルギノーサを24時間後でも4
のMICで致死させることができた。2時間目の時点では、2のMICが得られ、これは、濾過
済みのリポソーム性/複合体形成したアミカシンのストックで得られたものと同様である
。このように、リポソーム性/複合体形成したアミカシンは、肺内で24時間後でもまだ
尚、有効であった。24時間目の時点では、同じ用量の遊離トブラマイシンは、BALで検
出不能であった。このことは、本リポソーム性/複合体形成した抗感染剤調合物が肺内で
保持されたということだけでなく、それは、痰/バイオフィルムを透過させるために長時
間にわたって自由に利用できるということも示している。リポソーム性/複合体形成した
アミカシンは遊離抗感染剤を経時的に放出しながらも、肺内で該抗感染剤の高レベルを維
持するという、図2及び表11(下記)で証左された事実と、これらのデータとを組み合
わせると、このシステムは経時的な持続的抗感染剤効果を生じるであろうという理論的解
釈が裏付けられる。この効果は、シュードモナスの生物負荷と、抗感染剤の谷間のレベル
を原因とする耐性の発生の両方を減らす上で重大であるはずである。
な抗感染効果のinvitroでの実証として、本調合物をPAO1粘液性シュードモナスを含有す
る慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者由来の痰中でインキュベートした。さらに本リポソーム
性/複合体形成したアミカシンを、PAO1粘液性シュードモナスを含有するアルギン酸中で
もインキュベートした。両方の場合において、経時的な持続的かつ高いシュードモナス位
置が、表2で示されるように観察された。
なら、本リポソーム調合物は、高い抗感染効果を持つ抗感染剤のゆっくりとした放出を示
すからである。本リポソーム/複合体は、アミカシンを痰及び/又はアルギン酸から、そ
れが放出されるまで保護する。そのうちに、抗感染剤の干渉も失活もないまま、ゆっくり
と放出される持続的な抗感染効果のモデルと一致して、完全な致死が観察される。
ックスに包埋したP.アエルギノーサをラットの気管内に点滴注入した慢性肺感染症のモ
デル(Cashet al., 1979) を用いて研究した。この粘液性シュードモナス動物モデルは、
CF患者に見られるシュードモナス感染を模倣するように開発された。CFへの臨床上の
相関物のいくつかには:同様な肺病理;免疫複合体異常の発生;及び、P.アエルギノー
サ株による粘液性表現型への変化、がある (Cantin and Woods, 1999)。ラット肺を、C
F患者単離物から取った粘液性シュードモナス(株PAO1)の107CFUを越えるものに感染さ
せた後、(a)遊離アミノグリコシド、(b)非薬物コントロールとしての脂質賦形剤単
独、及び(c)リポソーム性/複合体形成したアミカシン、で処理した。加えて、調合物
をまず、 invitro のP.アエルギノーサ致死能について、改変カービー・バウアー・プ
レートでスクリーニングした。
ってくるような様々な脂質組成物か、又は、製造パラメータに基づいて、検査した。この
実験は、遊離アミノグリコシドに比べたときの、リポソーム性/複合体形成したアミノグ
リコシドで得られた効験の上昇を判定するようにデザインされた。盲検コントロール脂質
組成物、2つの異なるリポソーム性/複合体形成したアミカシン調合物及び遊離アミカシ
ン、並びに、リポソーム性/複合体形成した抗感染剤調合物と同じアミノグリコシド濃度
にした遊離トブラマイシンを比較した。加えて、10倍高い用量の遊離アミカシン及び1
0倍高い用量の遊離トブラマイシンも投与された。投薬は、7日間にわたって毎日のITだ
った。結果(図3)は、2つの調合物中のリポソーム性/複合体形成したアミカシン(脂
質組成の上で異なる)は、CFUレベルで有意な減少をもたらし、10倍高い用量の遊離ア
ミカシン又は遊離トブラマイシンよりもCFUを減らす上で良好であったことを示している
。図面においてLip-An-14はDPPC/Chol/DOPC/DOPG (42:45:4:9) 及び10 mg/ml のアミカ
シンであり、Lip-An-15は やはり10mg/mlのDDPC/Chol
(1:1) である。ここでの脂質対脂質及び脂質対薬物比はすべて、重さ対重さである。
な抗感染能を実証するようにデザインされた。投薬は、前の実験での7日間毎日とは対照
的に、14日間、一日おきだった。結果は、2つの調合物(脂質組成で異なる)中のリポ
ソーム性/複合体形成したアミカシンは、遊離アミカシン又は遊離トブラマイシンよりも
10乃至100倍、より強力(CFUレベルを下げる、より大きな能力)であることを示し
ている。TOBI(R)のヒト日用量600mg (又は約 375 mg/m2 ) は、ラットの日用量9.4 mg
に相当する。このように、このデータは、ヒト効験の10乃至100倍の向上に直接、相
関させることができる。2つの対数減少が、このモデルで観察できる最良であることに留
意された。痰検定でのP.アエルギノーサの100倍の減少は、肺機能の向上と相関付け
られている(Ramsey et al., 1993)。リポソーム性/複合体形成したアミカシン調合物の
このような徐放は、低用量及び/又は頻度の少ない投薬量を用いても、遊離アミノグリコ
シドで得られるよりも、より大きな細菌成長減少を得ることができることを示している。
ビーズ・マトリックスに包埋し、これをスプラーグ/ドーリー・ラットの気管に点滴注入
した慢性肺感染症のモデルで研究した。三日後に、遊離アミカシン又はリポソーム性/複
合体形成したアミカシンを、毎日(図3)又は一日おき(図4)に、1 mg/ラット又は10
mg/ラットの投与アミノグリコシド又は1 mg/ラットのリポソーム性/複合体形成した
アミカシンにして、コントロールとしての盲検リポソーム(脂質賦形剤)も並行して、1
群当たり5匹のラットに投薬した。
いて分析した。臨床化学検定はTDX装置を用いて行い、他方、バイオアッセイは、バチル
ス-サティリス(原語:Bacillussubtilis)に包埋された寒天プレート上の阻害域を測定
することにより、行われた。
リコシドが存在し、かつ活性であるが、遊離アミノグリコシドについては10倍高い用量
であっても、少しも検出されないことを示している。これらの更なる結果は、リポソーム
性/複合体形成した抗感染剤の徐放という特徴を確立するものであり、また、残った抗感
染剤もまだ活性であることを裏付けてもいる。上記の調合物のうちで、遊離トブラマイシ
ン(0.1 マイクログラム/ml)のみが、いずれかの検出可能なレベルのアミノグリコシドを
腎臓中で示した。
ラットに、効験実験で用いたものと同じビーズを用い、P.アエルギノーサをアガロース
・ビーズ・マトリックスに包埋し、これを気管を通じて点滴注入するという慢性肺感染症
を起こさせた。次にこれらのラットに遊離トブラマイシン又はリポソーム性/複合体形成
したアミカシン(調合物 Lip-An-14)を気管内投与を通じて同じ用量 (2 mg/ラット)投
薬した。肺組織1グラム当たりの抗感染剤のマイクログラムで経時的に測定されたデータ
は、リポソーム性/複合体形成した抗感染剤は徐放及び貯蔵効果を示すが、他方、遊離ト
ブラマイシンは、主に急速な全身吸収が原因であると考えられるが、24時間で取るに足
らない肺内レベルになることを示している。感染ラットにおけるリポソーム性/複合体形
成したアミカシンの、肺内におけるこのような百倍を越える抗感染剤の増加は、現在認め
られているTOBITM調合物よりも摂取頻度が少なくてもすむ徐放性リポソーム性/複合体形
成した抗感染剤という発想の裏付けとなる。
シンのいずれかの気管内(IT)投与後のラットで判定した。2 mg/ラットの用量が投与さ
れた。リポソーム性/複合体形成した抗感染剤技術の貯蔵効果は、気管内投与された遊離
トブラマイシンに比較して、リポソーム性/複合体形成したアミカシンでの薬物の百倍を
越える増加が、投与後24時間でも被感染肺内に留まることで実証されている。このよう
に、薬物の治療的レベルは、遊離トブラマイシンに比較してリポソーム性調合物ではより
長時間、維持される。
の低い投薬を用いることができることを確立した結果を示す。各用量は、15mg/mlのアミ
カシンのネブライザによるリポソーム性アミカシン (DPPC/Chol., 1:1) の吸入(上述の
通り、ラットにおいて、1群当たり3匹のラット)による4時間である。投薬は1日目;
3日目及び5日目に行うか、あるいは、1日目、2日目、3日目、4日目及び5日目であ
る。所定のデータ棒を出したラットは、データ棒の各投薬後にと殺された。調合物は実施
例の通りに作製されている。
肺炭疽では、炭疽胞子は肺胞にエーロゾル中で到達する。吸入された胞子は、肺胞中の肺
胞マクロファージにより摂取されて、局所的な気管気管支リンパ節又は縦隔リンパ節にリ
ンパ管を通じて運ばれる (Pile et al., 1998; Gleiser
et al., 1968)。このマクロファージは、感染経路の両方で中心的であり、全身性(吸入
)炭疽のホスト自己破壊の主要な寄与物質である。徐放及びターゲティングという特徴に
加え、リポソーム性/複合体形成した抗感染剤技術は、薬物ターゲティング及び送達にお
いて、細胞取り込みを高め、肺胞マクロファージ及び肺上皮細胞を用いることができる。
これらの特徴を有することは、肺内で置き、またマクロファージにより輸送されるような
これらの細胞内感染の治療を容易にすると考えられる。より重要なことに、リポソーム性
/複合体形成した抗感染剤は、疾患を含有するまさにその細胞によって貪食されるという
点で、これらの特徴は当該の抗感染剤をより有効にするはずである。本抗感染剤は、標的
決定された態様で、細胞内に放出され、それが播種する前に、感染を攻撃すると考えられ
る。封入される薬物は、シプロフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン又は
アミカシンなど、既に認可を受けている医薬であってよい。リポソーム性/複合体形成し
たシプロフロキサシンが開発されている。
遊離シプロフロキサシンの経口投与の両方に比較した。これら3つの化合物はすべて同じ
用量、投与された(図6)。各マウスの用量は15 mg/kgであり、1群当たり3匹のマウス
だった。リポソーム性/複合体形成したシプロはDPPC/コレステロール(9:1)中に、3
mg/ml のシプロで入れ、当該の調合物は実施例の通りに作製された。脂質対薬物比は重量
で 12.5:1 だった。経口投与されたシプロフロキサシンに比較して、リポソーム性/複合
体形成したシプロフロキサシンは、マウス肺内に、遊離シプロフロキサシンよりも2桁多
い量、存在した。さらに、リポソーム性/複合体形成したシプロフロキサシンのみが、2
4時間後に肺内の薬物レベルを示し、他方、経口投与されたこの薬物は、2時間未満で検
出不能となった。このデータは、リポソーム性/複合体形成したシプロフロキサシンや、
バイオテロリストが用いる細胞内疾患の治療及び予防のための他のアミノグリコシド、テ
トラサイクリン及びマクロライドなどの抗感染剤の使用を裏付けるものである。
用いられる脂質の相転移温度未満である室温でのエタノール輸注を含む。小型の単層ラメ
ラ・ベシクル(SUV)の形のリポソームを、捕捉しようとする対生物活性作用薬を含有す
る水性又はエタノール性の溶液に混合する。エタノールをこの混合液に輸注する。この混
合液はすぐに、拡がった脂質シートか、又は、多層ラメラ・ベシクル(MLV)のいずれか
を形成する。形成された拡がった脂質シートは、遠心分離、透析又はダイアフィルトレー
ションなどの方法によるスパージング又は洗浄によりエタノールを除去すると、MLVから
誘導することができる。このMLVは、典型的には、直径でほぼ0.1乃至ほぼ3.0μmの間の範
囲であろう。
る。この脂質−エタノール溶液を、捕捉しようとする対生物活性作用薬の分子を含有する
水性又はエタノール性の溶液に輸注する。操作はすべて、最低溶解脂質の相転移未満で行
われる。この混合液はすぐに、拡がった脂質シートか、又は、多層ラメラ・ベシクル(ML
V)のいずれか(10)を形成する。この拡がった脂質シートは、遠心分離、透析又はダイア
フィルトレーションなどの方法によるスパージング又は洗浄によりエタノールを除去する
と、MLVから形成するであろう。このMLVは、典型的には、直径でほぼ0.1乃至ほぼ3.0μm
の間の範囲であろう。
された。
をここに援用することとする、2003年3月5日出願のPCT/US03/06847に見ることがで
きる。
解説である。当初の総体積 = 1.5 L エタノール含量 = 23.5% (v/v) 脂質の組成:DPPC/C
hol (1:1 モル比)
当初[脂質] =7.6 mg/ml当初[アミカシンスルフェート]= 57.3 mg/ml 最終生成物体
積 = 150mL
エタノールに50℃の水槽中で溶解させた。85.95g アミカシンスルフェートを1147.5 mL
PBS 緩衝液中に直接、溶解させた。次にこの溶液を、IONNaOH 又は KOH で滴定して、
pHをほぼ6.8にした。
エタノール/脂質を、1147.5 mL アミカシン/緩衝液に加えるか、又は輸注して、当初の
総体積を1.5 Lとした。このエタノール/脂質を蠕動ポンプで-30mL/分(輸注速度とも呼
ばれる)で、室温の攪拌プレート上に載せた反応容器中の、150RPMで高速攪拌中のアミカ
シン/緩衝溶液に入れた。
びダイアフィルトレーション・カートリッジにつなげた。このダイアフィルトレーション
・カートリッジは、500キロダルトンの分子量カットオフ値の中空膜フィルタである。生
成物を該反応容器からこのダイアフィルトレーション・カートリッジまでポンプした後、
室温の混合容器に戻した。約7psiの背圧がこのカートリッジ全体で生じる。遊離アミカシ
ン及びエタノールを該背圧により加圧してこの中空線維膜を通し、後にリポソーム性アミ
カシン(生成物)を残した。この生成物を室温で8回、洗浄した。新鮮なPBS緩衝液を(
別の蠕動ポンプを通じて)該反応容器に加えて、透過除去分を補い、生成体積を一定に維
持した。
考文献を、あたかも各個々の公開文献又は参考文献が具体的かつ個々に、全文が記載され
、引用をもってここに援用すると示唆された場合と同様に、引用された部分の全体を、引
用をもってここに援用することとする。本出願の優先権主張の基礎となるいずれの特許出
願も、公開文献及び参考文献に関して上述した態様で、引用をもってここに援用すること
とする。
な装置及び方法の変更例を用いてもよいこと、そして、本出願は、ここに具体的に解説さ
れた以外の方法でも実施してよいことが意図されていること、は明白であろう。従って、
本出願は、以下の請求の範囲に規定された本発明の精神及び範囲に包含されたあらゆる変
更例を包含するものである。
S. andPossmayer, F., The
Role of Lipidsin Pulmonary Surfactant, Biochim. Biophys. Acta 1408:90-108 (1998
).2. Hagwood,S.,
Derrick, M. andPoulain, F., Structure and Properties
of SurfactantProtein B, Biochim. Biophys. Acta 1408:150-160 (1998).3. Johansson
, J., Structureand Properties of Surfactant ProteinC, Biochim. Biophys. Acta 14
08:161-172(1998).4. Ikegami, M. and Jobe, A.H., Surfactant
ProteinMetabolism in vivo, Biochim. Biophys. Acta 1408:218-225(1998).5. Cou
veur, P.,Fattel, E. and Andremont,A., Liposomes
andNanoparticles in the Treatment of Intracellular
BacterialInfections, Pharm. Res. 8:1079-1085 (1991).6. Gonzales-Rothi, R.J., Ca
sace,
J., Straub, L.,and Schreier, H., Liposomes
and PulmonaryAlveolar Macrophages: Functional and Morphologic Interactions,
Exp. Lung Res.17:685-705 (1991).7. Swenson,
C.E.,Pilkiewicz, F.G., and Cynamon,
M.H., LiposomalAminoglycosides and TLC-65 Aids
Patient Care290-296 (Dec., 1991).8. Costerton, J.W., Stewart,P.S., and Gr
eenberg, E.P.,
BacterialBiofilms: A Common Cause of Persistent
Infections,Science 284:1318-1322 (1999).9. Cash,
H.A., Woods,D.E., McCullough, W.G., Johanson, J.R.,
and Bass, J.A.,A Rat Model of Chronic Respiratory Infection with Pseudomonas ae
ruginosa,American Review of Respiratory Disease
119:453-459(1979).10. Cantin, A.M. and Woods, D.E.Aerosolized Prolastin
SuppressesBacterial Proliferation in a Model of
ChronicPseudomonas aeruginosa Lung Infection, Am. J.
Respir. Crit.Care Med. 160:1130-1135 (1999).11. Ramsey, B.W., Dorkin,H.L.,
Eisenberg,J.D., Gibson, R.L., Harwood, I.R.,
Kravitz, R.M.,Efficacy of Aerosolized Tobramycin in Patients with cystic Fibros
is. New EnglandJ. of Med. 328:1740-1746 (1993).12. Mendelman,
P.M., Smith,A.L., Levy, J., Weber, A., Ramsey, B., Davis, R.L., Aminoglycoside
Penetration,Inactivation, and Efficacy in Cystic Fibrosis Sputum, American
Review ofRespiratory Disease 132:761-765 (1985).13. Price,K.E., DeFuria,
M.D., Pursiano,T.A. Amikacin, an amioglycoside
with markedactivity against antibiotic-resistant clinical isolates. J Infect Di
s134:S249261(1976).14. Damaso,
D.,Moreno-Lopez, M., Martinez-Beltran, J., Garcia-Iglesias, M.C.
Susceptibilityof current clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa
and entericgram-negative bacilli to Amikacin and other aminoglycoside
antibiotics. JInfect Dis 134:S394-90 (1976).15. Pile,J.C., Malone, J.D.,
Eitzen,E.M.,
Friedlander,A.M., Anthrax as a potential biological warfare agent.
Arch. Intern.Med. 158:429-434 (1998).16. Gleiser, C.A.,Berdjis, C.C., Ha
rtman, H.A.,& Glouchenour,
W.S., Pathologyof experimental respiratory anthrax in Macaca
mulatta. Brit.J. Exp. Path., 44:416-426
(1968).
Claims (15)
- アミカシンおよびリポソームを含むリポソームアミカシン製剤であって、該リポソームの脂質成分は、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)およびコレステロールを含み、該リポソームの該脂質成分のアミカシンに対する重量比率が2.5:1未満であり、該製剤がネブライザ・スプレーである、製剤。
- 前記アミカシンはアミカシンスルフェートである、請求項1に記載のリポソームアミカシン製剤。
- 前記リポソームは、0.1〜3.0μmの直径を有する、請求項1に記載のリポソームアミカシン製剤。
- 溶媒輸注のプロセスによって形成される、請求項1に記載のリポソームアミカシン製剤。
- 前記溶媒輸注はエタノール輸注を含む、請求項4に記載のリポソームアミカシン製剤。
- リポソームアミカシン製剤の、患者における肺感染を処置または改善するための医薬の製造における使用であって、該製剤は、アミカシンおよびリポソームを含み、該リポソームの脂質成分は、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)およびコレステロールを含み、該リポソームの該脂質成分のアミカシンに対する重量比率が2.5:1未満であり、該製剤がネブライザ・スプレーである、使用。
- 前記アミカシンがアミカシンスルフェートである、請求項6に記載の使用。
- 前記リポソームは、0.1〜3.0μmの直径を有する、請求項6に記載の使用。
- 前記リポソームアミカシン製剤が、前記患者に対して1日1回投与のためのものである、請求項6〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記患者が、嚢胞性線維症の患者である、請求項6〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記肺感染がPseudomonas感染である、請求項6〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記肺感染がPseudomonas aeruginosa感染である、請求項11に記載の使用。
- 前記Pseudomonas aseruginosa感染が、慢性Pseudomonas aseruginosa感染である、請求項12に記載の使用。
- 前記肺感染がマイコバクテリウム感染である、請求項6〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記マイコバクテリウム感染が、Mycobacterium tuberculosis、M.avium複合体(MAC)(M.aviumおよびM.intracellulare)、M.kansasii、M.xenopi、M.marinum、M.ulcerans、またM.fortuitum複合体(M.fortuitumおよびM.chelonae)の感染である、請求項14に記載の使用。
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CA2838111C (en) | 2005-12-08 | 2016-01-19 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
JP5600432B2 (ja) * | 2006-04-06 | 2014-10-01 | インスメッド, インコーポレイテッド | コアセルベート化誘導リポソーム被包法及びその調合物 |
US20080131497A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-06-05 | Perkins Walter R | Formulations of DNase and Methods of Use Thereof |
US20080107723A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-08 | Perkins Walter R | Methods of Treating Pulmonary Distress |
AU2007306344B2 (en) * | 2006-10-11 | 2014-01-16 | Laboratoires Smb S.A. | Pharmaceutical anti-infective composition for inhalation. |
AU2012211514B2 (en) * | 2006-10-24 | 2014-07-31 | Aradigm Corporation | Concentrated, inhalable ciprofloxacin formulation |
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US8071127B2 (en) * | 2006-10-24 | 2011-12-06 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
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US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
US9114081B2 (en) * | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
MX2010004389A (es) * | 2007-10-23 | 2010-05-20 | Transave Inc | Formulaciones de vancomicina liposomales. |
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EP3581186A1 (en) | 2012-11-29 | 2019-12-18 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
CN103055966B (zh) * | 2012-12-26 | 2015-01-14 | 北京航空航天大学 | 基于分支型氧化铝纳米通道薄膜的纳流体二极管器件 |
US9987227B2 (en) | 2013-10-22 | 2018-06-05 | Aradigm Corporation | Inhaled surfactant-modified liposomal formulations providing both an immediate and sustained release profile |
CN103735508B (zh) * | 2013-12-27 | 2016-11-09 | 上海上药新亚药业有限公司 | 多粘菌素脂质体及其制备工艺 |
US9532986B2 (en) | 2014-04-08 | 2017-01-03 | Aradigm Corporation | Liposomal ciprofloxacin formulations with activity against non-tuberculous mycobacteria |
PL3142643T3 (pl) | 2014-05-15 | 2019-12-31 | Insmed Incorporated | Sposoby leczenia zakażeń płuc prątkami niegruźliczymi |
KR101695744B1 (ko) * | 2014-10-16 | 2017-01-12 | 한국생명공학연구원 | 시클로피록스와 폴리믹신 b 조합을 이용한 병원성 그램-음성 박테리아 제어 방법 |
CN104888222A (zh) * | 2015-06-09 | 2015-09-09 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 治疗复合感染的药物组合物及其制备方法 |
WO2018090004A2 (en) * | 2016-11-14 | 2018-05-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Tuberculosis therapeutic compounds and methods |
EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS |
US11534399B2 (en) | 2018-04-23 | 2022-12-27 | Inspirmed Corp. | Inhalable liposomal sustained release composition for use in treating pulmonary diseases |
EP3927708A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Kronos Bio, Inc. | Solid forms of condensed pyrazines as syk inhibitors |
EP3906946A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-11-10 | EK Biosciences GmbH | Antipathogen vesicle |
TW202302072A (zh) * | 2021-03-18 | 2023-01-16 | 國立臺灣大學 | 用於親水帶電化合物的脂質奈米顆粒遞送系統 |
CN117838672B (zh) * | 2024-03-07 | 2024-05-10 | 山东第二医科大学 | 一种替米考星/g型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液及其制备方法 |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH624011A5 (ja) | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4394448A (en) * | 1978-02-24 | 1983-07-19 | Szoka Jr Francis C | Method of inserting DNA into living cells |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
GB2046092B (en) * | 1979-03-05 | 1983-11-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid |
HU184141B (en) * | 1979-12-27 | 1984-07-30 | Human Oltoanyagtermelo | Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof |
US4451447A (en) * | 1980-03-31 | 1984-05-29 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical formulations |
ATE18353T1 (de) | 1981-07-02 | 1986-03-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von liposomenloesungen. |
US4522803A (en) | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
US5030453A (en) | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
US4981692A (en) * | 1983-03-24 | 1991-01-01 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic treatment by intramammary infusion |
US5169637A (en) * | 1983-03-24 | 1992-12-08 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
US4588578A (en) | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
GB8308174D0 (en) | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Ae Plc | Squeeze casting of articles |
US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
US5059591B1 (en) * | 1983-05-26 | 2000-04-25 | Liposome Co Inc | Drug preparations of reduced toxicity |
CA1237670A (en) * | 1983-05-26 | 1988-06-07 | Andrew S. Janoff | Drug preparations of reduced toxicity |
CA1237671A (en) * | 1983-08-01 | 1988-06-07 | Michael W. Fountain | Enhancement of pharmaceutical activity |
GB8322178D0 (en) | 1983-08-17 | 1983-09-21 | Sterwin Ag | Preparing aerosol compositions |
US4721612A (en) | 1984-04-12 | 1988-01-26 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes |
US5008050A (en) | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US5736155A (en) * | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
ATE78158T1 (de) * | 1985-05-22 | 1992-08-15 | Liposome Technology Inc | Verfahren und system zum einatmen von liposomen. |
US5409704A (en) * | 1985-06-26 | 1995-04-25 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use |
US4975282A (en) * | 1985-06-26 | 1990-12-04 | The Liposome Company, Inc. | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies |
US5059421A (en) | 1985-07-26 | 1991-10-22 | The Liposome Company, Inc. | Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution |
JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
US5041278A (en) | 1985-10-15 | 1991-08-20 | The Liposome Company, Inc. | Alpha tocopherol-based vesicles |
US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
US5023087A (en) * | 1986-02-10 | 1991-06-11 | Liposome Technology, Inc. | Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system |
US4833134A (en) * | 1986-08-19 | 1989-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
US5049388A (en) * | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
US4933121A (en) * | 1986-12-10 | 1990-06-12 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Process for forming liposomes |
US5320906A (en) * | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
IL97538A (en) * | 1986-12-23 | 1995-03-15 | Liposome Co Inc | Multilayer liposomes containing guanidino aminoglycosides and their preparation |
US5723147A (en) * | 1987-02-23 | 1998-03-03 | Depotech Corporation | Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride |
US5616334A (en) * | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
US4895452A (en) * | 1988-03-03 | 1990-01-23 | Micro-Pak, Inc. | Method and apparatus for producing lipid vesicles |
CA1335348C (en) | 1988-03-04 | 1995-04-25 | Yasuaki Ogawa | Liposome composition |
US5269979A (en) * | 1988-06-08 | 1993-12-14 | Fountain Pharmaceuticals, Inc. | Method for making solvent dilution microcarriers |
IL91664A (en) * | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
BE1001869A3 (fr) * | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
US4952405A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Liposome Technology, Inc. | Method of treating M. avium infection |
US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5843473A (en) * | 1989-10-20 | 1998-12-01 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of infected tissues |
US5820848A (en) * | 1990-01-12 | 1998-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing interdigitation-fusion liposomes and gels which encapsulate a bioactive agent |
US5279833A (en) * | 1990-04-04 | 1994-01-18 | Yale University | Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells |
US5264618A (en) * | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
AU7908791A (en) | 1990-05-08 | 1991-11-27 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
US5770563A (en) * | 1991-12-06 | 1998-06-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Heparin- and sulfatide binding peptides from the type I repeats of human thrombospondin and conjugates thereof |
US5756353A (en) * | 1991-12-17 | 1998-05-26 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery |
WO1993012240A1 (en) | 1991-12-17 | 1993-06-24 | The Regents Of The University Of California | Gene therapy for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity (cftr) |
US5858784A (en) * | 1991-12-17 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery |
US5334761A (en) * | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Life Technologies, Inc. | Cationic lipids |
US5871710A (en) * | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
US5958449A (en) * | 1992-12-02 | 1999-09-28 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotic formulation and use for bacterial infections |
AU3244393A (en) | 1992-12-02 | 1994-06-22 | Vestar, Inc. | Antibiotic formulation and process |
US5665383A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery |
US5395619A (en) * | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
CA2120197A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Kenji Endo | Stable aqueous dispersions containing liposomes |
CA2159596C (en) * | 1993-04-02 | 2002-06-11 | Royden Coe | Method of producing liposomes |
US5759571A (en) * | 1993-05-11 | 1998-06-02 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotic formulation and use for drug resistant infections |
US5766627A (en) * | 1993-11-16 | 1998-06-16 | Depotech | Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances |
WO1995016464A1 (en) * | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Controlled release of pharmaceutically active substances for immunotherapy |
US5610198A (en) * | 1994-03-18 | 1997-03-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-mycobacterial compositions and their use for the treatment of tuberculosis and related diseases |
US5550109A (en) * | 1994-05-24 | 1996-08-27 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Inducible defensin peptide from mammalian epithelia |
US5543152A (en) * | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5741516A (en) * | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5993850A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
US5753613A (en) * | 1994-09-30 | 1998-05-19 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells |
AR002009A1 (es) | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
US5662929A (en) * | 1994-12-23 | 1997-09-02 | Universite De Montreal | Therapeutic liposomal formulation |
US5972379A (en) * | 1995-02-14 | 1999-10-26 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposome composition and method for administering a quinolone |
US5800833A (en) * | 1995-02-27 | 1998-09-01 | University Of British Columbia | Method for loading lipid vesicles |
US5855610A (en) * | 1995-05-19 | 1999-01-05 | Children's Medical Center Corporation | Engineering of strong, pliable tissues |
US5643599A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-01 | President And Fellows Of Harvard College | Intracellular delivery of macromolecules |
US6521211B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US5900184A (en) * | 1995-10-18 | 1999-05-04 | Lord Corporation | Method and magnetorheological fluid formulations for increasing the output of a magnetorheological fluid device |
US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6132765A (en) * | 1996-04-12 | 2000-10-17 | Uroteq Inc. | Drug delivery via therapeutic hydrogels |
ES2201296T3 (es) * | 1996-04-26 | 2004-03-16 | Genaera Corporation | Escualmina en combinacion con otros farmacos anticancerigenos para el tratamiento de tumores. |
US6503881B2 (en) * | 1996-08-21 | 2003-01-07 | Micrologix Biotech Inc. | Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics |
DK0929293T3 (da) * | 1996-08-23 | 2004-02-02 | Sequus Pharm Inc | Liposomer indeholdende en cisplatinforbindelse |
US5837282A (en) * | 1996-10-30 | 1998-11-17 | University Of British Columbia | Ionophore-mediated liposome loading |
US6451784B1 (en) * | 1996-12-30 | 2002-09-17 | Battellepharma, Inc. | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
JP2001513078A (ja) * | 1996-12-30 | 2001-08-28 | バテル・メモリアル・インスティテュート | 吸入により新生物を治療する製剤とその方法 |
US6090407A (en) * | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
KR20010031363A (ko) * | 1997-10-22 | 2001-04-16 | 젠스 포니카우 | 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도 |
US6051251A (en) * | 1997-11-20 | 2000-04-18 | Alza Corporation | Liposome loading method using a boronic acid compound |
AU1656799A (en) * | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Cationic drugs encapsulated in anionic liposomes |
US6200598B1 (en) | 1998-06-18 | 2001-03-13 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
US6509323B1 (en) * | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
IL143046A0 (en) * | 1998-11-12 | 2002-04-21 | Pilkiewicz Frank G | An inhalation system |
US6855296B1 (en) * | 1998-11-13 | 2005-02-15 | Optime Therapeutics, Inc. | Method and apparatus for liposome production |
DE69938875D1 (ja) | 1998-11-13 | 2008-07-17 | William A Heriot | |
SI20959A (sl) * | 1998-12-17 | 2003-02-28 | Pathogenesis Corporation | Metoda za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa (bronhiektazije) z aerosoliziranimi antibiotiki |
US6211162B1 (en) * | 1998-12-30 | 2001-04-03 | Oligos Etc. Inc. | Pulmonary delivery of protonated/acidified nucleic acids |
US6613352B2 (en) * | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
EP1206234A4 (en) * | 1999-06-03 | 2005-06-01 | Jessie L S Au | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING PROLIFERATION AND CELL DEATH |
US6352996B1 (en) * | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
US6511676B1 (en) * | 1999-11-05 | 2003-01-28 | Teni Boulikas | Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes |
IL150027A0 (en) * | 1999-12-04 | 2002-12-01 | Res Dev Foundation | Carbon dioxide enhancement of inhalation therapy |
US6968840B2 (en) * | 2000-05-05 | 2005-11-29 | Aerogen, Inc. | Methods and systems for operating an aerosol generator |
EP1292314A2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-03-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of glycosaminoglycans |
US6338859B1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-15 | Labopharm Inc. | Polymeric micelle compositions |
US6521736B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-02-18 | University Of Massachusetts | Amphiphilic polymeric materials |
US6497901B1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-12-24 | Royer Biomedical, Inc. | Resorbable matrices for delivery of bioactive compounds |
EP1203614A1 (de) * | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Lipidvesikeln |
CA2437555A1 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Yiyu Zou | Stabilised polymeric aerosols for pulmonary gene delivery |
US20030060451A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-03-27 | Rajneesh Taneja | Enhancement of oral bioavailability of non-emulsified formulations of prodrug esters with lecithin |
EP1269993A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-02 | Applied NanoSystems B.V. | Delivery of small hydrophilic molecules packaged into lipid vesicles |
WO2003000236A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-03 | Lyotropic Therapeutics, Inc | Particles with improved solubilization capacity |
WO2003015698A2 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | University Of Pittsburgh | Application of lipid vehicles and use for drug delivery |
CA2456746A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-02-27 | Transave, Inc. | Method for treating lung cancers |
US20030096774A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-05-22 | Igor Gonda | Compositions of nucleic acids and cationic aminoglycosides and methods of using and preparing the same |
US7368102B2 (en) * | 2001-12-19 | 2008-05-06 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
CA2477979A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Transave, Inc. | An inhalation system for treatment of intracellular infections |
AU2003302314A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-09 | Transave, Inc. | Platinum aggregates and process for producing the same |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
US7718189B2 (en) * | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
KR101301653B1 (ko) * | 2002-10-29 | 2013-08-30 | 트랜세이브, 인코포레이티드 | 항감염제의 지속적인 방출 |
US7968115B2 (en) * | 2004-03-05 | 2011-06-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
GB2388581A (en) * | 2003-08-22 | 2003-11-19 | Danisco | Coated aqueous beads |
DE102005034403B3 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-22 | Airbus Deutschland Gmbh | Führungsmittel für eine Vorrichtung zur Herstellung von Faservorformlingen im TFP-Verfahren für Verbundbauteile |
KR100705981B1 (ko) * | 2005-10-12 | 2007-04-10 | 주식회사 리제론 | 인간 성장호르몬을 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용조성물 |
CA2838111C (en) * | 2005-12-08 | 2016-01-19 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
JP5600432B2 (ja) * | 2006-04-06 | 2014-10-01 | インスメッド, インコーポレイテッド | コアセルベート化誘導リポソーム被包法及びその調合物 |
US8119156B2 (en) * | 2006-10-24 | 2012-02-21 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
US9114081B2 (en) * | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) * | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) * | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
AU2011278693B2 (en) * | 2010-07-12 | 2015-02-19 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Treatment of lung infections by administration of Tobramycin by aerolisation |
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