JP5667065B2 - Cdk阻害剤としての、スルホン置換アニリノピリミジン誘導体、その調製及び医薬としての使用 - Google Patents
Cdk阻害剤としての、スルホン置換アニリノピリミジン誘導体、その調製及び医薬としての使用 Download PDFInfo
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Description
R1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル基であるか、C3−C7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ、−OCF3及び/又はC1−C6−アルキルで、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
R2は、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、又はC3−C10−アルキニル基であるか、又はC3−C7−シクロアルキル環であり、
いずれの場合にも、
a)ハロゲン、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノ、−CF3、−OCF3、及び/又は
b)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、又はC3−C8−シクロアルキル、−O−CH2−フェニル、Cn−アルコキシカルボニル(いずれの場合にも、これら自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−NR3R4、−CF3、及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される)
で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
R3及びR4は、各々独立に、水素、及び/又はC1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C3−C8−シクロアルキル及び/又はフェニル環、3〜8個の環原子を有する複素環及び/又は単環式ヘテロアリール環であり、ヒドロキシ、−NR5R6、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、
又は
R3及びR4は、窒素原子と一緒に5〜7員の環を形成し、当該環は、前記窒素原子に加え、1又は2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つヒドロキシ、−NR5R6、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって置換されてよく、及び
R5及びR6は、各々独立に、水素であるか、又はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換されるC1−C6−アルキル基である)
の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーを見出した。
n個の炭素原子を有する、1価の直鎖又は分岐した飽和炭化水素基。
好ましい基は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基が挙げられる。
n個の炭素原子、及び少なくとも1つの二重結合を有する、1価の直鎖又は分岐した炭化水素基。
好ましい基は、ビニル又はアリル基が挙げられる。
n個の炭素原子、及び少なくとも1つの三重結合を有する、1価の直鎖又は分岐した炭化水素基。
好ましい基は、エチニル、プロプ−1−イニル又はプロプ−2−イニル基が挙げられる。
n個の炭素原子を有する1価の環状炭化水素環。
好ましい基は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環が挙げられる。
式−OR(R=Cn−アルキル)の、直鎖又は分岐したCn−アルキルエーテル基。
Cn−アルコキシカルボニルは、基−C(O)−O−Cn−アルキルである。
規則としては、nが1〜6、好ましくは1〜4、及び特に好ましくは1〜3である。
例として、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル及びn−ヘキソキシカルボニルが言及されてよい。
ハロゲンなる用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。好ましくはフッ素が挙げられる。
C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル基であるか、C3−C7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ、−OCF3及び/又はC1−C6−アルキルで、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される基があり得る。
C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、又はC3−C10−アルキニル基であるか、又はC3−C7−シクロアルキル環であり、いずれの場合にも、
a)ハロゲン、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノ、−CF3、−OCF3、及び/又は
b)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、又はC3−C8−シクロアルキル、−O−CH2−フェニル、Cn−アルコキシカルボニル(いずれの場合にも、これら自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−NR3R4、−CF3、及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される)
で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される基であってよい。
水素、及び/又はC1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C3−C8−シクロアルキル及び/又はフェニル環、3〜8個の環原子を有する複素環及び/又は単環式ヘテロアリール環であり、ヒドロキシ、−NR5R6、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、
又は
R3及びR4は、窒素原子と一緒に5〜7員の環を形成し、当該環は、前記窒素原子に加え、任意に1又は2個のさらなるヘテロ原子を含み、且つヒドロキシ、−NR5R6、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって置換されてよい。
水素、及び/又はC1−C4−アルキル基、C3−C6−アルケニル基、C3−C6−シクロアルキル及び/又はフェニル基、5又は6個の環原子を有する複素環及び/又は単環式ヘテロアリール環であり、ヒドロキシ、−NR5R6、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、
又は
R3及びR4は、窒素原子と一緒に5〜7員の環を形成し、当該環は、前記窒素原子に加え、任意に1個のさらなるヘテロ原子を含み、且つヒドロキシ、−NR5R6、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって置換されてよい。
水素であるか、又はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換されるC1−C6−アルキル基であってよい。
R1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル基であるか、C3−C7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ、−OCF3及び/又はC1−C6−アルキルで、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
R2は、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、又はC3−C10−アルキニル基であるか、又はC3−C7−シクロアルキル環であり、
いずれの場合にも、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−CF3、−OCF3、及び/又はC1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル(いずれの場合にも、それ自身が、ハロゲン又はヒドロキシで、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される)で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される)
の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーにより形成される。
R1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル基であるか、C3−C7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び/又はC1−C6−アルキルで、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
R2は、C2−C6−アルキル、C3−C6−アルケニル、又はC3−C6−アルキニル基であるか、又はC3−C7−シクロアルキル環であり、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−CF3、及び/又はC1−C3−アルコキシで、1又は複数回、任意に置換される)
の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーにより形成される。
R1は、C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニル基であるか、C3−C5−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び/又はC1−C3−アルキルで、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
Raは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、及び
Rb及びRcは、各々独立に、水素、メチル又はエチル基である)
の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーにより形成される。
(式中、
R1は、メチル基又はシクロプロピル環であり、及び
Ra及びRbは、メチル基であり、及び
Rcは、水素又はメチル基である)
及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーの群から形成される。
−固形腫瘍、腫瘍転移及び血液腫瘍等の癌、特に頭部及び頚部腫瘍;肺及び気管支腫瘍;例えば、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝細胞癌等の胃腸腫瘍;内分泌活性腫瘍;乳癌及び婦人科系腫瘍;例えば、腎細胞癌、膀胱(urinal bladder)癌、前立腺癌等の尿生殖器系腫瘍;皮膚腫瘍;肉腫;白血病及びリンパ腫、
−ウイルス性疾患、及び
−狭窄、動脈硬化及び再狭窄、ステント誘導性再狭窄等の心臓血管系疾患
を治療するのに適する。
これに関し、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Lublishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照する。
固形形態、例えば、錠剤、糖衣錠剤、丸薬、坐薬、カプセル、経皮系、又は
半固形形態、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐薬、エマルション、又は
液体形態、例えば、溶液、チンキ剤、懸濁物又はエマルション、
があり得る。
非経口適用については、具体的には、懸濁物、エマルション及び主に溶液が好ましい。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものであり、請求される化合物の範囲はこれらの実施例に限定されない。
a1)式(2)のアルコールとの反応により、2,4−ジクロロ−5−ヨードピリミジン(1)の4位を機能化し、式(3)の中間体を形成し、
a2)2,4−ジクロロ−5−トリメチルピリミジン(5)及び式(2)のアルコールの直接反応から、5−CF3中間体(4)を形成するステップ、
の少なくとも1つのステップを特徴とする方法により調製することができる。
2,4−ジクロロ−5−ヨードピリミジン(1)を、塩基性条件下で式(2)のアルコールと反応させることにより、式(3)の産物の合成が可能になる(例えば、(a)U. Luckingら、国際公開第2007/071455号を参照)。水素化ナトリウムを既述のように使用することは、この合成に特に好適である。
2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(5)を、塩基性条件下で式(2)のアルコールと反応させることにより、産物(4)及び(6)の合成が可能になる。位置異性体は、一般的にクロマトグラフィーで分離することができる(例えば:(a)T.M.Caldwellら、国際公開第2006/081388号、50頁、実施例1、Dを参照)。水素化ナトリウムを既述のように使用することは、この合成に特に好適である。
式(7)の化合物を酸化して、式(8)のスルホンにする。チオエーテルをスルホンに変換するためには、多くの方法、例えば酸化剤である過酸化水素又は過マンガン酸カリウムを使用することが利用可能である。メタクロロ過安息香酸(MCPBA)を既述のように使用することは、式(8)の化合物の合成に特に好適である。
その後芳香族ニトロ基を式(9)の化合物に還元するためには、一連の反応条件が原理的に利用可能である(例えば:R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411を参照)。例えば、THF中でラネーニッケルを使用して既述のように水素化することは、特に好適である。
式(4)の化合物を式(9)のアニリンと反応させて、式(I)の化合物を得ることができる(例えば、(a)J.Bryantら、国際公開第2004/048343号を参照)。
酸化感受性であるか又は加水分解感受性である化合物との反応は全て、アルゴン下で乾燥溶媒を用いて実施した。
(2R,3R)−3−[2−(4−シクロプロパンスルホニルフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ]ブタン−2−オール
化合物1.1
1−シクロプロピルスルファニル−4−ニトロベンゼン
1−シクロプロパンスルホニル−4−ニトロベンゼン
4−シクロプロパンスルホニルフェニルアミン
MS:198(ESI+)。
(2R,3R)−3−ベンジルオキシブタン−2−オール
4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−2−クロロ−5−ヨードピリミジン
4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン
60mlのジエチルエーテル及び65mlのアセトニトリル中5.00g(23.0mmol)の2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン及び5.40g(30.0mmol)の(2R,3R)−3−ベンジルオキシブタン−2−オール溶液を、1.21g(27.7mmol)の水素化ナトリウム(濃度55%)と0℃と、3つの部分に分割して混合し、その後15℃で90分間撹拌した。混合物を、希釈塩化ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した(3×)。混合した有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 95:5)で精製した。これにより、1.60g(4.4mmol;収率:19%)の産物を得た。
[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル](4−シクロプロパンスルホニルフェニル)アミン
MS:522(ESI+)
110mlのエタノール中541mg(1.04mmol)の[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル](4−シクロプロパンスルホニルフェニル)アミン溶液を、541mgのパラジウム炭素(10%)と混合し、大気圧下、室温で1時間水素化した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー(DCM/EtOH 98:2)で精製した。これにより、175mg(0.41mmol;収率:39%)の産物を得た。
MS:432(ESI+)。
(2R,3R)−3−[2−(4−メタンスルホニルフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ]ブタン−2−オール
化合物2.1
[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル]−(4−メタンスルホニルフェニル)アミン
MS:496(ESI+)
20mlのエタノール中750mg(1.51mmol)の[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル](4−メタンスルホニルフェニル)アミン溶液を、152mgのパラジウム炭素(10%)と混合し、大気圧下、室温で30分間水素化した。混合物を、152mgのパラジウム炭素(10%)と再度混合し、1.5時間水素化した。更に152mgのパラジウム炭素(10%)を添加し、混合物を1時間水素化した。最後に、152mgのパラジウム炭素(10%)を再度添加し、混合物を15分間水素化した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー(DCM/EtOH 95:5)で精製した。これにより、512mg(1.26mmol;収率:83%)の産物を得た。
MS:405(EI+)。
(R)−3−[2−(4−メタンスルホニルフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ]−2−メチルブタン2−オール
化合物3.1
(R)−2−メチルブタン−2,3−ジオール
(R)−3−(2−クロロ−5−ヨードピリミジン−4−イルオキシ)−2−メチルブタン2−オール
ES:343(CI+)。
2−クロロ−4−[(R)−1,2−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−5−ヨードピリミジン)
2−クロロ−4−[(R)−1,2−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−5−トリフルオロメチルピリミジン
2.5mlのエタノール中100mg(0.27mmol)の2−クロロ−4−[(R)−1,2−ジメチル−2(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−5−トリフルオロメチルピリミジン及び37mg(0.22mmol)の4−メタンスルホニルフェニルアミンを、70℃で150分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、3.1mlのエタノールで取り出し、12mg(0.05mmol)のピリジニウムトシレートと混合した。混合物を45℃で4時間撹拌した。冷却した後、混合物を、希釈炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した(3×)。混合した有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー(DCM/エタノール 95:5)で精製した。これにより、42mg(0.10mmol;収率:45%)の産物を得た。
MS:419(EI+)
(R)−3−[2−(4−シクロプロパンスルホニルフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ]−2−メチルブタン−2−オール
5.0mlのエタノール中200mg(0.54mmol)の2−クロロ−4−[(R)−1,2−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−5−トリフルオロメチルピリミジン及び64mg(0.33mmol)の4−シクロプロパンスルホニルフェニルアミンを、70℃で210分間撹拌した。混合物を、100mg(0.27mmol)の2−クロロ−4[(R)−1,2−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−5−トリフルオロメチルピリミジンと再度混合し、70℃で更に210分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、その結果生じた残渣をHPLCにより精製した。これにより、91mg(0.20mmol;収率:61%)の産物を得た。
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.2%NH3
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 50%A 50%B
1.00分 50%A 50%B
7.50分 20%A 80%B
7.52分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
滞留時間:4.6〜5.5分
MS:445(EI+)
(2R,3R)−3−[2−(4−ベンゼンスルホニルフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ]ブタン−2−オール
化合物5.1
(4−ベンゼンスルホニルフェニル)[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル]アミン
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
5mlのエタノール中116mg(0.21mmol)の(4−ベンゼンスルホニルフェニル)[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル]アミン溶液を、水素雰囲気下、室温で2.5時間水素化した。ここで、混合物を、毎回50mg分割量のパラジウム炭素(10%)と6回に別けて混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、63mg(0.13mmol;収率:65%)の産物を得た。
MS:468(ESI+)
(2R、3R)−3−{2−[4−(ジフルオロメタンスルホニル)フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ}ブタン−2−オール
化合物6.1
[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル][4−(ジフルオロメタンスルホニルフェニル)アミン
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
5mlのエタノール中100mg(0.19mmol)の[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル][4−(ジフルオロメタンスルホニル)フェニル]アミン溶液を、水素雰囲気下、室温で1.5時間水素化した。ここで、混合物を、毎回100mg分割量のパラジウム炭素(10%)と3回に別けて混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、45mg(0.10mmol;収率:54%)の産物を得た。
MS:442(ESI+)
(2R,3R)−3−[2−(4−シクロペンタンスルホニルフェニルアミノ)−5−トリルオロメチルピリミジン(triluoromethylpyrimidin)−4−イルオキシ]ブタン−2−オール
化合物7.1
[4]−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル]−(4−シクロペンタンスルホニルフェニル)アミン
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
5mlのエタノール中112mg(0.20mmol)の[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル](4−シクロペンタンスルホニルフェニル)アミン溶液を、水素雰囲気下、室温で2.5時間水素化した。ここで、混合物を、毎回100mg分割量のパラジウム炭素(10%)と5回に別けて混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、75mg(0.16mmol;収率:80%)の産物を得た。
MS:460(ESI+)
(R)−2−メチル−3−{2−[4−(プロパ−2−エン−1−スルホニル)フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ}ブタン−2−オール
2.6mlのエタノール中104mg(0.28mmol)の2−クロロ−4−[(R)−1,2−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−5−トリフルオロメチルピリミジン及び33mg(0.17mmol)の4−(プロパ−2−エン−1−スルホニル)フェニルアミンを、70℃で10時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、その結果生じた残渣をHPLCにより精製した。これにより、12mg(0.03mmol;収率:10%)の産物を得た。
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
(2R,3R)−3−{2−[4−(プロパン−2−スルホニル)フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ}ブタン−2−オール
化合物9.1
[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル][4−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]アミン
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
5mlのエタノール中118mg(0.23mmol)の[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル][4−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]アミン溶液を、水素雰囲気下、室温で1.5時間水素化した。ここで、混合物を、毎回50mg分割量のパラジウム炭素(10%)と4回に別けて混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、43mg(0.10mmol;収率:44%)の産物を得た。
MS:434(ESI+)
(R)−2−メチル−3−{2−[4−(プロパ−2−イン−1−スルホニル)フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ}ブタン−2−オール
3.6mlのエタノール中150mg(0.41mmol)の2−クロロ−4−[(R)−1,2−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロポキシ]−5−トリフルオロメチルピリミジン及び47mg(0.24mmol)の4−(プロパ−2−イン−1−スルホニル)フェニルアミンを、70℃で200分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。これにより、約147mgの粗産物を得、そのうち60mgをHPLCにより精製した。これにより、31mg(0.07mmol)の産物を得た。
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
MS:444(ESI+)
(2R,3R)−3−{2−[4−(2−ヒドロキシエタンスルホニル)フェニルアミノ]−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルオキシ}ブタン−2−オール
化合物11.1
2−{4−[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼン−スルホニル}エタノール
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
5mlのエタノール中68mg(0.13mmol)の(2−{4−[4−((1R,2R)−2−ベンジルオキシ−1−メチルプロポキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ]ベンゼンスルホニル}エタノール溶液を、水素雰囲気下、室温で1時間水素化した。ここで、混合物を、毎回68mgのパラジウム炭素(10%)と混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、28mg(0.06mmol;収率:50%)の産物を得た。
MS:436(ESI+)
(4−メタンスルホニルフェニル)[4−((R)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル]アミン
化合物12.1
2−クロロ−4−((R)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン
2.6mlのアセトニトリル中100mg(0.37mmol)の2−クロロ−4−((R)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ)−5−トリフルオロメチルピリミジン及び63mg(0.37mmol)の4−メタンスルホニルフェニルアミンを、0.13mlのジオキサン中4N塩化水素溶液と混合し、60℃で18時間撹拌した。冷却した後、混合物を、数滴の炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その結果生じた残渣をHPLCにより精製した。これにより、65mg(0.16mmol;収率:43%)の産物を得た。
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
(4−メタンスルホニルフェニル)(4−プロパ−2−イニルオキシ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)アミン
化合物13.1
2−クロロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−5−トリフルオロメチルピリミジン
カラム:Chiralpak IA 5μ 250×30mm
溶出液:ヘキサン/エタノール 95:5
流速:40.0ml/分
検出器:DAD 210nm
温度:室温
滞留時間:4.8〜5.3分
1.8mlのアセトニトリル中60mg(0.25mmol)の2−クロロ−4−プロパ−2−イニルオキシ−5−トリフルオロメチルピリミジン及び43mg(0.25mmol)の4−メタンスルホニルフェニルアミンを、0.06mlのジオキサン中4N塩化水素溶液と混合し、60℃で18時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をHPLCにより精製した。これにより、29mg(0.08mmol;収率:31%)の産物を得た。
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
(4−メタンスルホニルフェニル)[5−トリフルオロメチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)ピリミジン−2−イル]アミン
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0〜1分 30%B
1〜7.5分 30%〜80%B
7.5〜7.6分 80%〜99%B
7.6〜10分 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
滞留時間:6.3〜6.7分
(4−アリルオキシ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)(4−メタンスルホニルフェニル)アミン
システム:Waters社製Autopurification
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.1% HCOOH
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0〜1分 30%B
1〜7.5分 30%〜80%B
7.5〜7.6分 80%〜99%B
7.6〜10分 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
滞留時間:6.1〜6.3分
(4−シクロヘキシルオキシ−5−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)(4−メタンスルホニルフェニル)アミン
16.0mlのアセトニトリル中0.65gの粗産物及び0.40g(2.3mmol)の4−メタンスルホニルフェニルアミンを、0.80mlのジオキサン中4N塩化水素溶液と混合し、60℃で24時間撹拌した。混合物を、少量の炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その結果生じた残渣をHPLCにより精製した。これにより、0.05g(0.12mmol)の産物を得た。
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 50%A 50%B
1.00分 50%A 50%B
7.50分 20%A 80%B
7.52分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 160〜1000m/z
温度:室温
滞留時間:6.2〜6.5分
実施例C1
(2R,3R)−3−[2−(4−シクロプロパンスルホニルフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]ブタン−2−オール
10.2mlのアセトニトリル中566mg(2.10mmol)の(2R,3R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)ブタン−2−オール及び414mg(2.10mmol)の4−メタンスルホニルフェニルアミンを、0.52mlのジオキサン中4N塩化水素溶液と混合し、60℃で17時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー(DCM/エタノール 95:5)で精製した。これにより、670mg(1.56mmol;収率:74%)の産物を得た。
MS:431(ESI+)
(2R,3R)−3−[2−(4−メタンスルホニルフェニルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]ブタン−2−オール
実施例C2.1
(2R,3R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)ブタン−2−オールトリフルオロ酢酸塩
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液:A:H2O B:MeCN
緩衝液:A/0.1% TFA
勾配:60%A+40%B(2’)_40→70%
B(5,5’)→99%B(0.1’)
流速:50.0ml/分
検出器:DAD(200〜400nm) TAC;MS−ESI+(125〜925m/z) TIC
温度:室温
滞留時間:3.1〜3.8分
1.4mlのアセトニトリル中84mg(0.22mmol)の(2R,3R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)ブタン−2−オールトリフルオロ酢酸塩及び46mg(0.22mmol)の4−メタンスルホニルフェニルアミン塩酸塩を、0.06mlのジオキサン中4N塩化水素溶液と混合し、50℃で撹拌した。19時間後、21mg(0.06mmol)の(2R,3R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)ブタン−2−オールトリフルオロ酢酸塩を再度添加し、混合物を50℃で更に24時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー(DCM/エタノール 95:5)で精製した。これにより、42mg(0.10mmol;収率:45%)の産物を得た。
MS:405(ESI+)
(R)−3−[2−(4−メタンスルホニルフェニルアミノ)5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチルブタン2−オール
化合物C3.1
(R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン−2−オール
カラム:XBridge C18 5μ 100×30mm
溶出液A:H2O/0.2% NH3
溶出液B:アセトニトリル
勾配:0分 99%A 1%B
1.00分 99%A 1%B
7.50分 1%A 99%B
10.00分 1%A 99%B
流速:50.0ml/分
検出器:DADスキャン範囲 210〜400nm
MS ESI+、ESI−、スキャン範囲 120〜1000m/z
温度:室温
滞留時間:6.9〜8.3分
3.4mlのアセトニトリル中199mg(0.70mmol)の(R)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルブタン−2−オール及び146mg(0.70mmol)の4−メタンスルホニルフェニルアミン塩酸塩を、60℃で16時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー(DCM/エタノール 95:5)で精製した。これにより、151mg(0.36mmol;収率:51%)の産物を得た。
MS:419(ESI+)
アッセイ1:CDK1/CycBキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞(Sf9)から精製された組換えCDK1及びCycB−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH社、フライブルクから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンIIISは、Sigma社から市販されている。
バキュロウイルス感染昆虫細胞(Sf9)から精製された組換えCDK2及びCycE−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH社、フライブルクから購入した。キナーゼ基質として使用したヒストンIIISは、Sigma社から購入した。
バキュロウイルス感染昆虫細胞(Sf9)から精製された組換えCDK4及びCycD1−GST融合タンパク質を、ProQinase GmbH社、フライブルクから購入した。CDK4/CycD1(250ng/測定点)を、31μlのアッセイ緩衝液[50mM Hepes pH7.0;2.5mM MnCl;0.05mM Naオルトバナジン酸塩;1.0mMジチオトレイトール;0.25μMアデノシントリスリン酸(ATP);0.5μMビオチン化ミエリン塩基性タンパク質(bio−MPB、GE Healthcare社製);0.05μCi/測定点の33P−ガンマATP;0.005% NP40;0.025%ウシ血清アルブミン;3%ジメチルスルホキシド]中で、様々な濃度(0μM、及び0.001〜10μMの範囲内)の試験物質の存在下、22℃で3時間インキュベートした。反応を、50μlの停止混合物[100μM ATP;10mM EDTA pH8.0;0.2%トリトンX100;0.125mgストレプトアビジン−SPAビーズ(GE Healthcare社製)]を添加することにより停止させた。室温で10分間インキュベーションした後、SPAビーズを、遠心分離(10分;1500g)によりペレット化した。組み込まれた33P(基質リン酸化)の量を、ベータ放射線測定装置(Microbeta、Perkin Elmer社製)でシンチレーションを測定することにより決定した。測定データを、0%阻害(阻害剤無しでの酵素反応)及び100%阻害(酵素以外の全アッセイ成分)に対して正規化した。IC50値を、付属のソフトウェアを使用して、4パラメーターフィッティングにより決定した。
組換えVEGF受容体チロシンキナーゼ−2を、バキュロウイルス感染昆虫細胞(Sf9)から、GST融合タンパク質として精製した。キナーゼ基質として使用したPoly−(Glu4Tyr)は、Sigma社から購入した。
培養ヒト腫瘍細胞(MCF7、ATCC HTB22から取得したホルモン非依存性ヒト乳癌細胞;NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177;DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺(prostrate)癌細胞、ATCC HTB−81;HeLa−MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH社製、ベルリン;HeLa−MaTu−MDR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH社製、ベルリン;Caco−2、ヒト結腸癌細胞、ATCC HTB−37;B16F10、マウスメラノーマ細胞、ATCC CRL−6475)を、特定の細胞の成長速度に応じて、約1000〜5000細胞/測定点の密度で、96穴マルチタイタープレート中の対応する200μl増殖培地に播種した。24時間後、1つのプレート(ゼロポイントプレート)の細胞を、クリスタルバイオレットで染色したが(以下を参照)、他のプレートの培地は、様々な濃度(0μM、及び0.003〜3μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)の試験物質が添加された新しい培地(200μl)と交換した。細胞を、試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットで細胞を染色することにより決定し、細胞は、20μl/測定点の11%グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間添加することにより固定した。固定した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥した。細胞を、100μl/測定点の0.1%のクリスタルバイオレット溶液(pHは、酢酸の添加によりpH3に調整)を添加することにより染色した。染色した細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥した。染料を、100μl/測定点の10%酢酸水溶液を添加することにより溶解した。595nmの波長の吸光度を、光度測定法で決定した。測定データを、0%阻害[未処理(0μM)細胞]及び100%阻害(ゼロポイントプレートの吸光度値)に対して正規化した。IC50値を、付属のソフトウェアを使用して、4パラメーターフィッティングにより決定した。
Caco−2単層は、2区画間の障壁である。ここでは、細胞は、小腸細胞と同様に挙動する。活性成分は、傍細胞的又は経細胞的のいずれかで輸送され得る。ここでの輸送は、ほとんどの場合、頂端(管腔)から基底面(漿膜)へと生じる。p−糖タンパク質基質の場合、基底面から頂端までの逆方向輸送も通常観察される。
Papp=(Vc res/A*Cot0,don)*(delta Cres/delta T)
式中、Vres:受容側の緩衝液容積、
A:フィルター面積=1cm2、
Ct0,don):時点0における供与側の物質濃度、
delta Cres/delta T:受容側の物質濃度の経時的な変化。
実施例化合物1〜3は、国際公開第2003/032997号の実施例1の構造692と比較して、サイクリン依存性キナーゼCDK1活性の2〜6倍だけより大きな阻害を示し、3〜7倍だけより大きなCDK2阻害を示す(表1)。実施例化合物1〜3は、ナノモル濃度で強力なCDK4阻害を示すが、国際公開第2003/032997号の実施例1の構造692は、1000nMの濃度でもCDK4活性の最大半量阻害にまだ達していない。同時に、VEGF受容体キナーゼ−2(VEGF−R2)の阻害と比較したCDK阻害に対する選択性は、実施例1〜3では明らかに増加している(CDK阻害は、15〜50倍だけより大きい)が、国際公開第2003/032997号の実施例1の構造692は約2倍の選択性を示すに過ぎない。細胞増殖アッセイでは、実施例化合物1〜3は、国際公開第2003/032997号の実施例1の構造692よりもかなり低い濃度で50%の増殖阻害を示す(表2、MCF7細胞に関する実施例2を除く)。驚くべきことに、この効果は、細胞系統DU145、Caco−2、HeLa−MaTu−ADR、及びB16F10で特に著しい(実施例化合物1〜3の抗増殖活性は、国際公開第2003/032997号の実施例1の構造692と比較して、最大130倍とより良好である)。透過性アッセイ(表3)では、実施例化合物1〜2が、Caco−2細胞層を介する良好で自由な透過性を有することが示されている。国際公開第2003/032997号の実施例1の構造692は、吸収方向の透過性が非常に不良であり、流出方向の透過性が高いことを特徴とする。
Claims (6)
- 医薬としての使用のための、請求項1に記載の化合物。
- 癌治療用の医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 癌に対する医薬としての使用のための、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 下記ステップ:
R1は、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル基であるか、C3−C7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ、−OCF3及び/又はC1−C6−アルキルで、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
R2は、C1−C10−アルキル、C3−C10−アルケニル、又はC3−C10−アルキニル基であるか、又はC3−C7−シクロアルキル環であり、
いずれの場合にも、
a)ハロゲン、ヒドロキシ、−NR3R4、シアノ、−CF3、−OCF3、及び/又は
b)C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、又はC3−C8−シクロアルキル、−O−CH2−フェニル、−C(O)−O−C n −アルキル(ここで、nは1〜6である)(いずれの場合にも、これら自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−NR3R4、−CF3、及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される)
で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
R3及びR4は、各々独立に、水素;及び/又はC1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C3−C8−シクロアルキル及び/又はフェニル環、3〜8個の環原子を有する複素環及び/又は単環式ヘテロアリール環であり、ここで、前記基及び環は、ヒドロキシ、−NR5R6、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、
又は
R3及びR4は、窒素原子と一緒に5〜7員の環を形成し、当該環は、前記窒素原子に加え、1又は2個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つヒドロキシ、−NR5R6、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって置換されてよく、及び
R5及びR6は、各々独立に、水素であるか、又はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−CF3、C1−C6−アルコキシ及び/又は−OCF3で、1又は複数回、同様に又は異なって任意に置換されるC1−C6−アルキル基である)
によって、一般式(I)の化合物の調製方法。
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