JP5649358B2 - 血管内皮細胞の管腔形成抑制剤 - Google Patents
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血管新生阻害剤候補の開発において、単糖やデオキシ糖による血管新生に対する効果が検討された。単糖やデオキシ糖などの糖質は生体内に広く存在し様々な生命現象に関与していることから、血管新生に対して何らかの作用を及ぼすものと期待された。
(1) デオキシ糖誘導体、または1,5−Anhydro−2−deoxy−D−arabino−hexitol(ADAH、下式(4))を除く糖アルコール誘導体を有効成分として、血管内皮細胞の増殖を実質的に阻害しないことを特徴とする管腔形成抑制剤。
(2) 糖アルコール誘導体がD−Glucal(下式(1))である、もしくはデオキシ糖誘導体が2,3−Dideoxy−D−erythro−hexose(DEH、下式(2))、またはAlkyl 2,3−dideoxy−D−erythro−hexopyranoside(ADEH、下式(5))である、(1)に記載の管腔形成抑制剤。
予防剤または治療剤は、これらのみで用いるほか、一般的賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤等の適当な添加剤を配合し、液剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の適宜な剤型を選んで製剤し、経口的あるいは経腸的に投与することができる。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、及びスプレー等を例示できる。
以下に記載する実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によって限定されるものではない。
Tri−O−acetyl−D−glucal(1.18g、4.28mmol)をメタノール(100ml)に溶解し0℃に冷却した。この溶液に28%ナトリウムメトキシド―メタノール溶液(113μl)をメタノール(20ml)に溶かした溶液を加え、室温まで温度を上げた。5時間30分撹拌したのち、陽イオン交換樹脂を用いて中和し、反応液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)、引き続きゲルろ過カラムクロマトグラフィー(Sephadex LH−20,メタノール溶出)により精製し、式(1)で示されるD−glucal(312.4mg、50%)を得た。
1H NMR(600MHz,D2O)δ:6.25(dd,1H,J=2.1,6.2Hz),4.64(dd,1H,J=2.7,6.2Hz),4.07(td,1H,J=2.1,6.9Hz),3.67−3.77(m,3H),3.51(dd,1H,J=6.9,8.9Hz).
式(6)で示される化合物(1.4537g、5.90mmol;J.Serb.Chem.Soc.、2001年、66巻、p.499−505)を無水酢酸(100ml)に溶解し0℃に冷却した。この溶液に4%濃硫酸―無水酢酸溶液(3.5ml)を加えた。1時間撹拌したのち、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、式(7)で示される化合物(631.1mg、40%)を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:6.12−6.17(m,1H,H−1α),5.79(dd,1H,J=2.7,8.9Hz,H−1β),4.80(dt,1H,J=4.8,11.0Hz,H−4α),4.68(dt,1H,J=4.8,9.6Hz,H−4β),4.27(dd,1H,J=4.8,12.4Hz,H−6α),4.20(dd,1H,J=5.5,12.4Hz,H−6β),4.15(dd,1H,J=4.1,12.4,H−6β),4.10(dd,1H,J=2.1,12.4Hz,H−6α),3.96−4.03(m,1H,H−5α),3.47−3.52(m,1H,H−5β),2.20−2.31(m,1H,H−3β),2.12,2.11,2.10,2.08,2.06,2.05(s×6,CH3×6),1.72−1.80(m,3H,H−2α,2β,3α),1.45−1.55(m,1H,H−3β).
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:4.90−5.22(m,1H),3.91−4.20(m,1H),3.32−3.90(m,3H),1.67−2.09(m,4H).
式(3)のMDEHは、S.Konstantinovic et al.,J.Serb.Chem.Soc.,66(8),499−505(2001)に記載の方法に従って、Tri−O−acetyl−D−glucal(2.72g、9.99mmol)から926.5mg(収率31%)を合成した。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:4.63−4.67(m,1H),3.79(d,1H,J=2.7,11.7Hz),3.65(d,1H,J=6.2,11.7Hz),3.39−3.50(m,2H),3.35(s,3H),1.66−1.85(m,4H).
Tri−O−acetyl−D−glucal(1.0240g、3.76mmol)のエタノール溶液(60ml)へ、10wt%パラジウム/活性炭(709.4mg)をエタノール(12ml)に懸濁させた溶液を加え、水素を充てんさせた。室温で27時間撹拌したのち、反応液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、式(8)で示される化合物(875.8mg、85%)を得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:4.94−5.01(m,2H),4.24(dd,1H,J=5.5,12.4Hz),4.10(dd,1H,J=2.1,12.4Hz),4.04(ddd,1H,J=1.4,4.8,11.7Hz),4.48−4.56(m,2H),2.10(s,3H),2.07−2.14(m,1H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),1.77−1.87(m,1H).
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:3.91(ddd,1H,J=1.4,4.8,11.7Hz),3.83(dd,1H,J=2.1,11.7Hz),3.62(dd,1H,J=5.5,11.7Hz),3.47−3.54(m,1H),3.40−3.46(m,1H),3.27−3.33(m,1H),3.09−3.18(m,2H),1.85−1.92(m,1H),1.54−1.63(m,1H).
HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)、ヒト繊維芽細胞、FBS(ウシ胎児血清)、HuMedia EG2、HuMedia EB2、VEGF(血管内皮増殖因子−A)、血管新生キット、およびCD31用管腔染色キットは、クラボー(株)(大阪、日本)から購入した。セルカウンティングキット8は、(株)同仁化学研究所(熊本、日本)から提供された。
血管新生キットを用いて、HUVECをヒト繊維芽細胞と24ウェルプレート中で10日間、培養培地450μLと添加物50μLでインキュベートした。培地交換は、3日毎に添加物とともに行った。10日後、HUVECを、CD31用管腔染色キットのマウス抗ヒトCD31、ヤギ抗マウスIgG AlkPコンジュゲート、塩化ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)および5−ブロモ−4−クロロ−3‘−インドリルフォスファターゼ p−トルイジン塩(BCIP)を用いて染色した。形成した管腔の面積をImageJプログラムで測定した。
HUVECは、湿潤の大気圧下、CO2(5%)、37℃で、組織培養フラスコ中で増殖した。HuMedia EG2を維持培地として使用した。アッセイにおいて、HUVECは、ゼラチンコートした96ウェルプレートに、維持培地100μL中、典型的には3000細胞/ウェルで播種した。播種の後、プレートを24時間インキュベートして細胞を付着させて、それから維持培地をアッセイ培地に交換した。アッセイ培地は、2%熱不活性化FBS添加HuMedia EB2を90μLと塩含有添加物10μLとからなる。HuMedia EB2の成分は、HuMedia EG2とほとんど同じであるが、FBS、成長因子や抗生物質を含んでいない。3〜8代の間の細胞を、アッセイに使用した。
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