JP4943839B2 - 血管新生抑制剤 - Google Patents
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Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）に関する。より詳細には、血管内皮細胞の増殖を抑制する、および／または管腔形成を阻害する機能を有する希少糖およびそれと同様の機能を有する単糖に関わる技術に関するものである。
【０００２】
血管新生は血管が新たに増生する現象であり、脊椎動物の胎生期における循環器系の形成や、組織形成に関与するばかりでなく、成熟個体の性周期における黄体形成、胎盤形成などに関与する。一方、これら正常の血管新生以外に、慢性炎症、糖尿病性網膜症、又は加齢黄斑変性症等視力を奪う重大な疾患や固形腫瘍の増殖、慢性関節リューマチの特に関節腔内におけるパンヌス形成、又は関節症における滑膜の増殖時に病的血管新生が認められ、疾患の進展に深く関与している。したがって、これらの病的な血管新生を阻害することが、これらの疾患の治療につながる可能性がある。
【０００３】
血管腔の内腔を被覆する細胞を血管内皮細胞と呼んでいるが、血管内皮細胞が成長因子や生理活性物質または物理的損傷などの刺激を受けて、分化・増殖することによって、血管新生が行われる。直接又は間接的に血管内皮細胞の増殖を刺激する成長因子として、血管内皮細胞 増殖因子（ＶＥＧＦ）や線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）等多くの因子が知られている。内皮細胞の管腔形成の過程は血管新生の過程の一つであり、血管新生を阻害する物質としては、サイトカインなどのペプチドや蛋白質、微生物二次代謝産物などが知られており、これらの物質が内皮細胞の管腔形成を阻害している可能性が示唆されている(非特許文献１)。また、血管新生阻害剤としてフマギリンおよびその誘導体ＴＮＰ−４７０、抗ＶＥＧＦ抗体、ある種のＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、エンドスタチン等の数多くの化合物が研究開発され、ヒトでの臨床試験が進んでいる（非特許文献２）。これらの中でもフマギリンおよびその誘導体ＴＮＰ−４７０の血管内皮細胞 増殖阻止作用は強いとされているが、血管内皮細胞特異性は未だ充分とはいえないため、満足できる血管新生抑制剤とはいえない。
【非特許文献１】
寺野紘 細胞工学 14, p426-431(1995)
【非特許文献２】
細胞 ３２：１０８−１１２，２０００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
血管新生は組織の発達時、創傷治癒、ガンの増殖や転移の際に認められる生理現象のひとつであり、既存の血管から新たな血管が構築される複雑なステップからなり、その全容はいまだ明らかではないが、血管内皮細胞が主要な役割を果たしていることは言うまでもない。一方、六炭糖のひとつ、D-グルコース は生体にとって最も重要なエネルギー源であり、エネルギー代謝はもとより、様々な生理作用に深く関わっている。しかし、同じ分子式C6H1206をもつヘキソースは２４種類が知られているにもかかわらず、その生理作用を比較検討した報告は少ない。D-グルコースの異性体であるこれらは、D-グルコースと似た化学構造を有するが故に、生体内でD-グルコースと同様の作用、あるいはその作用を増強したり、抑制したりすることが予想され、病的な血管新生の阻害に関しても、医薬品・医薬部外品や化粧品、機能性食品への利用が期待される。
【０００５】
本発明者等は、この様な状況のなかで、血管内皮細胞の増殖を抑制する化合物、内皮細胞の管腔形成を阻害する化合物、特に希少な糖にその活性が存在しないかについて検討したものであり、本発明は、血管内皮細胞の増殖、管腔形成を阻害する作用を示す特定の希少糖およびそれと同様の機能を有する単糖を見いだし該作用を利用すること、該希少糖を血管新生を伴う疾患の予防若しくは治療剤や化粧品、機能性食品として提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者等は血管内皮細胞の増殖や管腔形成におよぼす単糖の効果を検討した。２０種類のヘキソースと、６種類のヘキシトール、７種類のペントースを用いて作用の比較を行ない、構造活性相関の有無を検討し、創薬の可能性等を探った。本発明者等は、血管内皮細胞の増殖や管腔形成におよぼす単糖の効果を検討した結果、特定の希少糖中に、血管内皮細胞の増殖、管腔形成を阻害する作用を示す化合物を見いだし、およびそれと同様の機能を有する単糖を見いだし、血管新生を伴う疾患の予防若しくは治療剤や化粧品、機能性食品として本発明を完成したものである。
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（３）の血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）を要旨とする。
（１）血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、血管新生の抑制に用いることを特徴とする剤。
（２）血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、血管内皮細胞の増殖抑制に用いることを特徴とする上記（１）記載の血管新生抑制剤。
（３）血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、内皮細胞の管腔形成抑制に用いることを特徴とする上記（１）記載の血管新生抑制剤。
【発明の効果】
［００１３］ 本発明の血管新生抑制剤は、血管内皮細胞に対して特異的に増殖抑制効果と血管内皮細胞の管腔形成抑制作用を示した。このことから、これらの本発明の希少糖およびそれと同様の機能を有する単糖は、糖尿病性網膜症、又は加齢黄斑変性症による視力低下および失明、固形腫瘍の増殖、慢性関節リューマチの特に関節腔内におけるパンヌス形成、関節症における滑膜の増殖等の疾患、又は乾癬等病的血管新生を伴う疾患に対する治療薬としての利用が期待できる。
本発明によれば、管腔形成を阻害する希少糖および同様の機能を有する単糖、並びに血管新生を阻害する希少糖および同様の機能を有する単糖を与えることができ、それらは、医薬や診断薬として有用である。特に、癌、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症、など血管新生に関わる疾患の治療剤として有用である。
医薬品・医薬部外品のみならず甘味料、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、および飼料の形態でそれらの効果を利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明において用いられるヒト由来血管内皮細胞としては、ヒト試料から採取した細胞を適当な培地にて培養したものを用いればよい。ヒト由来血管内皮細胞として最も多く用いられ、また入手が容易であるのは臍帯静脈血管内皮細胞であり、本発明においてもこれを用いることが簡便であるが、他の血管由来の細胞でもよい。臍帯静脈血管内皮細胞、及びその他の血管内皮細胞の単離および培養方法は、当業者に良く知られており、いずれの方法を用いて得られたものであってもよい。また、臍帯静脈血管内皮細胞由来の培養細胞は市販されており、これを用いるのが簡便である。
【００１５】
本発明の血管新生測定法には、例えば、２％のウシ胎児血清を添加した市販の内皮細胞増殖培地に培地中で継代培養した臍帯由来血管内皮細胞が好適に用いられ、採取した後、２代〜６代継代した細胞が特に好適に用いられる。
【００１６】
本発明においてヒト由来の繊維芽細胞としては、ヒト成人皮膚由来の細胞が好適に用いられる。ヒト成人皮膚組織より繊維芽細胞を単離、培養する方法は当業者に良く知られており、いずれの方法により得られたものであってもよい。また、血管内皮細胞と同様、培養繊維芽細胞は市販されており、これを用いるのが簡便である。
【００１７】
本発明の血管新生測定法には、例えば市販のダルベコの改変イーグル培地に１０％ウシ胎児血清を添加した培地中で継代培養したものが好適に用いられ、採取から６〜１０代継代した培養細胞が特に好適に用いられる。
【００１８】
次に、本発明で用いた希少糖について説明する。「希少糖」とは、自然界に微量にしか存在しない単糖と定義づけることができる。自然界に多量に存在する単糖は、Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノースの７種類あり、それ以外の単糖は、自然界における存在量が少なく希少糖に分類することができる。また、糖アルコールは単糖を還元してできるが、自然界にはＤ−ソルビトールおよびＤ−マンニトールが比較的多いが、それ以外のものは量的には少ないので、これらも本発明に従う希少糖と定義される。これらの希少糖は、これまで入手が困難であったが、自然界に多量に存在する単糖から希少糖を生産する方法が開発されつつあり、その技術を利用して製造することができる。
以下、これらの単糖の関係を一層容易に理解するために提案されたイズモリング（Izumoring、登録商標、以下省略）に基づき説明を加える（ＷＯ ０３／０９７８２０参照）。
図１２で示される生産過程と分子構造（D型、L型）により、炭素数４から６の単糖全てをつないだ連携図がイズモリング(Izumoring)の全体図である。すなわち、図１２から理解できることは、単糖は、炭素数4、5、6全てがつながっているということである。全体図は、イズモリングC6の中でのつながりと、イズモリングC5の中でのつながりと、イズモリングC4の中でのつながりと、C4、C5、C6が全てつながっていることである。この考え方は重要である。炭素数を減少させるには主に発酵法を用いる。炭素数の異なる単糖全てをつなぐという大きな連携図であることも特徴である。
【００１９】
炭素数が6つの単糖（ヘキソース）のイズモリングは、図１２の下段および図１３に示すように、炭素数が6つの単糖（ヘキソース）は全部で34種類あり、アルドースが16種類、ケトースが8種類、糖アルコールが10種類ある。これらの糖は、酸化還元酵素の反応、アルドース異性化酵素の反応、アルドース還元酵素の反応で変換できることは、本発明者らの研究を含めた研究で知られている。
しかしながら、これまでの研究では上のグループ、真ん中のグループ、下のグループは酵素反応でつながっていなかった。つまり、上のグループに属しているＤ−グルコース（ブドウ糖）やＤ−フラクトースは自然界に多量に存在する糖であり安価であるが、これらから希少糖を合成することができなかった。ところが、本発明者らの研究の過程で、これを結ぶ酵素が発見された。それはガラクチトールからＤ−タガトースを合成する酵素を持つ菌の培養液中に、全く予期しなかったＤ−ソルボースが発見されたことに端を発する。その原因を調べた結果、この菌がＤ−タガトース3エピメラーゼ（DTE）という酵素を産生していることを発見した。
図１２の下段および図１３に示すように、このDTEはこれまで切れていたＤ−タガトースとＤ−ソルボースの間をつなぐ酵素であることがわかる。そしてさらに驚くことに、このDTEは全てのケトースの3位をエピ化する酵素であり、これまで合成接続できなかったＤ−フラクトースとＤ−プシコース、Ｌ−ソルボースとＬ−タガトース、Ｄ−タガトースとＤ−ソルボース、Ｌ−プシコースとＬ−フラクトース、に作用するという非常に幅広い基質特異性を有するユニークな酵素であることが分かった。このDTEの発見によって、すべての単糖がリング状につながり、単糖の知識の構造化が完成し、イズモリング（Izumoring）と名付けた。
この図１３をよく見てみると、左側にL型、右側にD型、真ん中にDL型があり、しかもリングの中央（星印）を中心としてL型とD型が点対称になっていることもわかる。例えば、Ｄ−グルコースとＬ−グルコースは、中央の点を基準として点対称になっている。しかもイズモリング(Izumoring)の価値は、全ての単糖の生産の設計図にもなっていることである。先の例で、Ｄ−グルコースを出発点としてＬ−グルコースを生産しようと思えば、Ｄ−グルコースを異性化→エピ化→還元→酸化→エピ化→異性化するとＬ−グルコースが作れることを示している。
炭素数が6つの単糖(ヘキソース)のイズモリング(Izumoring)を使って、自然界に多量に存在する糖と微量にしか存在しない希少糖との関係が示されている。Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンノースと、牛乳中の乳糖から生産できるＤ−ガラクトースは、自然界に多く存在し、それ以外のものは微量にしか存在しない希少糖と分類される。DTEの発見によって、Ｄ−グルコースからＤ−フラクトース、Ｄ−プシコースを製造し、さらにＤ−アロース、アリトール、Ｄ−タリトールを製造することができるようになった。
炭素数が6つの単糖(ヘキソース)のイズモリング(Izumoring)の意義をまとめると、生産過程と分子構造(D型、L型)により、すべての単糖が構造的に整理され(知識の構造化)、単糖の全体像が把握できること、研究の効果的、効率的なアプローチが選択できること、最適な生産経路が設計できること、欠落部分について予見できること、が挙げられる。
【００２０】
イズモリングC6のＤ−グルコースは、イズモリングC5のＤ−アラビトールおよびイズモリングC4のエリスリトールとつながっている。この線は、発酵法によってＤ−グルコースからＤ−アラビトールおよびエリスリトールを生産できることを示している。すなわち、イズモリングC6，イズモリングC5およびイズモリングC4は連結されている。この連結は、炭素数の減少という主に発酵法による反応であり、このＤ−アラビトールおよびエリスリトールへの転換反応の二つ以外の発酵法によるイズモリングC6とイズモリングC5，C4との連結は可能である。例えばＤ−グルコースからＤ−リボースの生産も可能である。このように、3つのイズモリングにより全ての炭素数4，5，6の単糖（アルドース、ケトース、糖アルコール）が連結されたことで、それぞれの単糖が全単糖の中でその存在場所を明確に確認できる。本実験においても、六炭糖（ヘキソース）のみならず五炭糖（ペントース）を５種類とそのデオキシ体を２種類の計７種類を使用し、血管内皮細胞への効果を検証した。
【００２１】
最も有名なキシリトールは、未利用資源の木質から生産できるＤ−キシロースを還元することで容易に生産できることを明確に確認できる。もしも特定の単糖が生物反応によって多量に得られた場合には、それを原料とした新たな単糖への変換の可能性が容易に見いだすことが可能である。すなわち、この全体像から全ての単糖の原料としての位置を確実につかむことができるため、有用な利用法を設計することができる。特に廃棄物や副産物から単糖が得られた場合の利用方法を容易に推定できるのである。希少糖の生産分野ばかりではなく、希少糖の持つ生理活性を探索する研究においても有効性を発揮する。例えば、ある希少糖に生理活性が判明したとき、図１２で示される連携図の存在位置を確認する。そして構造の近い希少糖に関しての生理活性との比較、あるいは、構造的に鏡像関係にある希少糖の生理活性を検討することで、生理活性の機構を分子の構造から類推する助けになるであろう。また、希少糖の生理機能を解析し、イズモリング上に性質を集積することにより、これまで単純な羅列的理解から、単糖全体を、「単糖の構造」、「単糖の生産法」、および「単糖の生理機能」を包括的に理解することに大いに利用できると期待される。
炭素数４から６の単糖全てをつないだ連携図がイズモリング(Izumoring)の全体図（図１２）であり、単糖は、炭素数4、5、6全てがつながっているということが理解できる。全体図は、イズモリングC6の中でのつながりと、イズモリングC5の中でのつながりと、イズモリングC4の中でのつながりと、C4、C5、C6が全てつながっている。たとえば、炭素数が6つの単糖（ヘキソース）のイズモリングは、図１２の下段および図１３に示すように、炭素数が6つの単糖（ヘキソース）は全部で34種類あり、アルドースが16種類、ケトースが8種類、糖アルコールが10種類ある。
【００２２】
希少糖のうち、現在大量生産ができているＤ−プシコースという希少糖について説明する。プシコースは、単糖類の中で、ケトン基を持つ六炭糖の一つである。このプシコースには光学異性体としてD体とL体とが有ることが知られている。ここで、Ｄ−プシコースは既知物質であるが自然界に希にしか存在しないので、国際希少糖学会の定義によれば「希少糖」と定義されている。Ｄ−プシコースは、ケトースに分類されるプシコースのD体であり六炭糖（C6H12O6）である。このようなＤ−プシコースは、自然界から抽出されたもの、化学的またはバイオ的な合成法により合成されたもの等を含めて、どのような手段により入手してもよい。比較的容易には、例えば、エピメラーゼを用いた手法（例えば、特開平6-125776号公報参照）により調製されたものでもよい。得られたＤ−プシコース液は、必要により、例えば、除蛋白、脱色、脱塩などの方法で精製され、濃縮してシラップ状のＤ−プシコース製品を採取することができ、更に、カラムクロマトグラフィーで分画、精製することにより99％以上の高純度の標品も容易に得ることができる。このようなＤ−プシコースは単糖としてそのまま利用できるほか、必要に応じて各種の誘導体として用いることも期待される。
【００２３】
次に、Ｄ−アロースについて説明する。Ｄ−アロースは、希少糖研究の中で特に各種生理活性を有することが判明してきた希少糖である。Ｄ−アロース（Ｄ−アロヘキソース）は、アルドース（アルドヘキソース）に分類されるアロースのD体であり、融点が178℃の六炭糖（C6H12O6）である。このＤ−アロースの製法としては、Ｄ−アロン酸ラクトンをナトリウムアマルガムで還元する方法による製法や、また、シェイクワット・ホセイン・プイヤン等による「ジャーナル・オブ・ファンメンテーション・アンド・バイオエンジニアリング」第85巻、539ないし541頁（1993年）において記載されている、Ｌ−ラムノース・イソメラーゼを用いてＤ−プシコースから合成する製法がある。さらに近年では、特開2002-17392号公報に記載されている。Ｄ−プシコースを含有する溶液にＤ−キシロース・イソメラーゼを作用させて、Ｄ−プシコースからＤ−アロースを生成する製法が発明されている。特開2002-17392号公報に記載されている製法によれば、Ｄ−アロースを生成する場合には、未反応のＤ−プシコースと共に、新たに生成したＤ−アロースを含有している酵素反応液として得られる。
Ｄ−アロースに変換可能な基質を酵素反応でＤ−アロースに変換する際に用いる酵素の種類は限定されないが、Ｄ−プシコースからＤ−アロースを生産することができる酵素「Ｌ−ラムノースイソメラーゼ」を好ましいものとして例示される。Ｌ−ラムノースイソメラーゼは、「ジャーナル・オブ・ファーメンテーション・アンド・バイオエンジニアリング（Journal of Fermentation and Bioengineering）」第85巻、539乃至541頁（1998年）で発表された公知酵素である。Ｌ−ラムノースからＬ−ラムニュロースへの異性化反応ならびにＬ−ラムニュロースからＬ−ラムノースへの異性化を触媒する酵素である。Ｌ−ラムノースイソメラーゼは、Ｄ−アロースとＤ−プシコースの間の異性化にも作用するので、Ｄ−プシコースからＤ−アロースを生産することができる酵素である。
【００２４】
本発明は、血管新生を伴う疾患、例えば糖尿病性網膜症、又は加齢黄斑変性症による視力低下および失明、固形腫瘍の増殖、慢性関節リューマチの特に関節腔内におけるパンヌス形成、関節症における滑膜の増殖等の疾患、又は乾癬等病的血管新生を伴う疾患などの予防および治療に用いることができる甘味料、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、医薬品・医薬部外品および飼料に関するものである。予防剤または治療剤は、これらのみで用いるほか、一般的賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤等の適当な添加剤を配合し、液剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の適宜な剤型を選んで製剤し、経口的あるいは経腸的に投与することができる。投与量は、経口投与の場合、成人に対しＤ−プシコースとして、１日量0.3〜50ｇ（本発明の他の糖についてはこれに準ずる。以下、Ｄ−プシコースを代表させて説明する。）を内服するのが好ましいが、年令、症状により適宜増減することも可能である。前記１日量の本発明の血糖上昇抑制剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日２もしくは３回に分けて、あるいは食前、食後あるいは食事とともに投与することが好ましい。
【００２５】
本発明の飼料は、家畜、家禽、その他蜜蜂、蚕、魚などの飼育動物のための飼料であって、Ｄ−プシコースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物を配合した組成物がＤ−プシコースとして飲食品中の炭水化物量（糖質量）に対して０．１〜５０重量％となるように配合されていることを特徴とする。このような飼料を家畜、家禽、その他蜜蜂、蚕、魚などの飼育動物のための飼料動物に投与した場合、肥満傾向が緩和される。したがって、本発明の飼料は、ペットの肥満防止、糖尿病防止や、脂肪付の少ない肉を持つ食用獣肉を得るために有用な飼料である。
【００２６】
以上述べたような甘味料、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、医薬品・医薬部外品および飼料にＤ−プシコースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物を配合した組成物の形態で含有せしめる方法は、その製品が完成するまでの工程でＤ−プシコースとして０．１重量％以上、望ましくは０．５重量％以上含有せしめればよく、例えば、混和、混捏、溶解、融解、浸漬、浸透、散布、塗布、被覆、噴霧、注入、晶析、固化などの公知の方法が適宜選ばれる。
本発明のＤ−プシコースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物を配合した組成物において、Ｄ−プシコースは、組成物中に0.1〜50重量％含まれるように配合されている。好ましくは0.5〜30重量％、より好ましくは1〜10重量％である。組成物中において、Ｄ−プシコースが0.1重量％未満だと、血糖値の急上昇の抑制作用が充分ではない。また、組成物中において、Ｄ−プシコースが50重量％を越えると、経済的な意味で好ましくない。以上はＤ−プシコースを代表として説明したが、そのほかの希少糖及び同様な機能を有する単糖についてもそれらの特性を生かしつつ同様に用いることができる。
【００２７】
本発明の希少糖および同様な機能を有する単糖、誘導体あるいはその薬理的に許容される塩、又は／及び水和物（以下、本発明の化合物と略す。）の製剤についてさらに詳細に説明する。
本発明の血管新生抑制剤の剤型としては、有効成分を医学的に許容される担体、賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物を含有する種々の形態、例えば水または各種の輸液用製剤に溶解させた液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、坐剤、又は外用製剤等が、公知の製剤技術により製造できる。本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合にその投与量は、一般的には、成人の経口一日量として０．１−１００ｍｇ、通常０．１−１０ｍｇが適当で、漸減していくのが好ましいことがある。注射による投与の場合は通常経口の１／５量が適当であるが、必要に応じて漸減あるいは漸増することができる。また、病巣局所に投与する場合、例えば関節腔内、又は眼球内等に投与する場合はさらに投与量を減ずることができ、全身に対する作用を減弱させ、有効に用いることが可能である。またその投与量は患者の症状、年齢、又は体重等により適宜増減してもよい。
【００２８】
本発明の希少な糖および同様な機能を有する単糖を注射で投与する場合、水性注射剤、水性懸濁注射剤、脂肪乳剤、又はリポソーム注射剤等が好ましい。水性注射剤、又は水性懸濁注射剤においては、本発明に係る希少な糖、その誘導体あるいはその薬理的に許容される塩を、精製水と混合し、必要に応じて水溶性あるいは水膨潤性高分子、ｐＨ調整剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、防腐剤、又は保存剤などを加え、混合して、必要に応じて加熱しながら溶解乃至懸濁させ、滅菌して注射剤容器に充填密封し、水性注射剤、又は水性懸濁注射剤とする。水性注射剤は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、又は関節腔内等に投与することができる。また、水性懸濁注射剤は皮下、筋肉内、皮内、又は関節腔内等に服用することができる。また経口でも投与することができる。
【００２９】
水溶性あるいは水膨潤性高分子としては、ゼラチン、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ポビドン、マクロゴール、ポリアミノ酸誘導体、又は多糖体類が好ましく、ゼラチン類では精製ゼラチンが好ましく、セルロース誘導体では、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸誘導体として、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、ポリアミノ酸誘導体としては、ポリリジン、ポリグルタミン酸が好ましい。多糖体としては、ヒアルロン酸、デキストラン、又はデキストリンが特に好ましい。水溶性あるいは水膨潤性高分子の添加量は、エスクレチン、その誘導体、あるいはその薬理的に許容される塩の性質、量、並びに水溶性あるいは水膨潤性高分子の性質、分子量、適用部位によって異なるが概ね製剤全量に対し、０．０１％乃至１０％の範囲で使用可能である。
【００３０】
ｐＨ調整剤には、人体に無害な酸あるいはアルカリが用いられ、界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤が用いられる。また、浸透圧調整剤には、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、防腐剤にはパラベン類が、保存剤にはアスコルビン酸や亜硫酸塩類が例示される。これらの使用量は、特に限定はないが、その作用がそれぞれ発揮できる範囲で用いることができる。また、必要に応じ塩酸プロカイン等の局所麻酔剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤、キレート剤、緩衝剤、あるいは水溶性有機溶剤等を加えてもよい。
【００３１】
脂肪乳剤は適当な油脂に乳化剤と希少糖、その誘導体、あるいはその薬理的に許容される塩を配合し、精製水を加えて、必要に応じて水溶性あるいは水膨潤性高分子、ｐＨ調整剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、防腐剤、又は保存剤などを加え、適当な乳化装置で乳化し、滅菌して注射剤容器に充填密封することによって調製される。
【００３２】
本発明化合物からなる経口用製剤としては本発明化合物を主剤とする剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、又は油性ないし水性の懸濁液等を投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物と共に、公知の製剤技術により製造できる。
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、又は潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、及びスプレー等を例示できる。
【００３３】
本発明の血管内皮細胞の増殖抑制効果を有する代表化合物であるD-マンノース、D-アロース、2-デオキシ-D-グルコース、3-デオキシ-D-グルコース、L-ソルボース、2-デオキシ-D-リボース、2-デオキシ-L-リボース、および／または内皮細胞の管腔形成阻害効果を有する代表的な化合物であるD-アロース、D-アルトロース、D-グロース、D-タロース、L-アロース、2-デオキシ-D-グルコース、3-デオキシ-D-グルコース、D-リボース、L-リボース、2-デオキシ-D-リボースおよび／または2-デオキシ-L-リボースは、アルドヘキソース、ケトヘキソース、ヘキシトール、アルドペントースであり、その面からヒトに投与できる安全性の高い化合物である。
【００３４】
医薬品・医薬部外品や食品等の開発において最も重要で大きなハードルは新規物質としての希少糖の安全性の検証である。変異原性、生分解度試験および３種類の急性毒性試験（経口急性毒性試験、皮膚一次刺激試験、眼一次刺激試験）が最も基本的な安全性試験として定められている。希少糖は微量ながらも自然界に存在する単糖であるので、安全であろうとの予想はできるものの、きちんとした検証が必要である。我々は希少糖のうちD-プシコース、D-アロース、アリトールの３種に対し、基本部分の安全性試験を指定機関に依頼し実施した。その結果、どの希少糖もその安全性において問題がないことが確認された。
【００３５】
本発明の詳細を実施例で説明する。本発明はこれらの実施例によって何ら限定されることはない。
【実施例１】
【００３６】
六炭糖のひとつ、D-グルコース（D-glucose）は生体にとって最も重要なエネルギー源であり、エネルギー代謝はもとより、様々な生理作用に深く関わっている。しかし、同じ分子式C6H1206をもつヘキソースは２４種類が知られているにもかかわらず、その生理作用を比較検討した報告は少ない。D-glucoseの異性体であるこれらは、D-glucoseと似た化学構造を有するが故に、生体内でD-glucoseと同様の作用、あるいはその作用を増強したり、抑制したりすることが予想される。
今回人臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）の増殖と管腔形成に及ぼす単糖類の効果の比較検討を実施した。
《材料》
検討した糖の種類と略号は以下の通りである。
アルドヘキソース 15種
D-グルコース(G)2, D-マンノース(MAN)3, D-アロース(A)１, D-ガラクトース(GAL)3, D-アルトロース(ALT)１, D-グロース(GUL)2, D-タロース(TAO)4, L-グルコース(LGL)4, L-マンノース(LMA)2, L-アロース (LAL)2, L-ガラクトース(LGA)6, 2-deoxy-D-グルコース(2DG)2, 3-deoxy-D-グルコース(3DG)2, 6-deoxy-D-ガラクトース(DFU)2, 6-deoxy-L-ガラクトース(LFU)2
ケトヘキソース 5種
D-フラクトース(F)2, D-プシコース(P)１, D-タガトース(TAG)2, D-ソルボース(DSO)4, L-ソルボース (SOR)3
ヘキシトール 6種
アリトール(ALL)1, D-マンニトール(MAL)2, ダルチトール（＝ガラクチトール：DUL)3, D-タリトール(TAL)１, D-ソルビトール(SOL)2, L-イディトール(LIL)7
アルドペントース ７種
D-リボース(RIB)3, D-アラビノース(ARA)１, D-リキソース(LYX)5, D-キシロース(XYL)2, L-リボース (LRI)2, 2-deoxy-D-リボース(DRI)4, 2-deoxy-L-リボース(LDR)2
これらは香川大学希少糖研究センター１、SIGMA２、WAKO３、ICN Biochemical４、東京化成5、Avocado Research Chemicals Ltd.6、Toronto Research Chemicals Inc.7より入手して400mM の生理食塩水水溶液とし、適宜希釈して最終濃度0.1〜20mM になるよう培養液に添加した。
血管内皮細胞の増殖因子〔Vascular endothelial growth factor A (VEGF) 〕はKURABO 社より購入した。
【００３７】
《増殖実験》
ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）はクラボウ(Kurabo Co. Osaka, Japan) より初代培養細胞を購入し、Ｐ８までを実験に用いた。96穴プレートに3000cells/well で播種し、HumediaEG2(Kurabo) 中で一晩静置（37℃,5% CO2) 。翌朝、メディウムを２％FBS 含有HumediaEB2(Kurabo) 90μLに置き換え、添加剤10μL を加えて48 時間後の細胞数を計測した。この間メディウム交換は行わない。計測はテトラゾリウム塩ＷＳＴー８を各ウェルに添加し(0.5mM)、その2 時間後の吸光度（４５０nm）を測定することにより行った。添加したテトラゾリウム塩は細胞内脱水素酵素により還元され、ウェル中の細胞数に応じてホルマザンを生じる。これの４５０ nm の吸光度がウェル中の細胞数５００−１２０００個の範囲で直線性を示すことを予め確認した。
【００３８】
《管腔形成実験》
２４穴プレートに植え込んだヒト血管内皮細胞と線維芽細胞の共培養系（Kurabo Co. Osaka, Japan） を用い、管腔形成初期段階に種々の添加物を含む培養液に置き換えた。3 日毎に添加物共にメディウム交換を行い、培養10 日後、mouse anti-human CD31 抗体（Kurabo Co. Osaka, Japan）、goat anti-mouse IgG AlkP Conjugate（Kurabo Co. Osaka, Japan）, BCPI（5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate）（Kurabo Co. Osaka, Japan）を用いて内皮細胞のみを染色・撮像した。視覚化された管腔の面積をNIH イメージソフトウェアで計測した。
【００３９】
《増殖実験の結果》
コントロール群は、メディウム交換の0，24，48 時間後において、細胞数が不変〜微増であった。48時間後の血管内皮細胞増殖因子VEGF添加群（10ng/mL）は、コントロール群に比べ細胞数が1.7 ± 0.5 倍に増えていた。D-グルコース添加群は１，５，１０，２０mMにおいてコントロール群との間に差を認めなかった。
検討した33 種類中７種の糖に濃度依存性の抑制効果がみられ、26種には効果がなかった(図１)。抑制効果を確認できたのはMAN, A, 2DG, 3DG, SOR, DRI, LDR である。このうち、2DGを除く6 種は、そのpotency に大きな差がなく、濃度依存性を示し、２０ mM における抑制はコントロール群に対し４０−８０％であった。2DG のみは１mM から７０％ という強い抑制を示した。これらの糖にVEGF を共存させた場合には、VEGF 無添加のものよりも細胞数が増える傾向にあったが、VEGF 単独で作用させた場合と比べると糖の濃度に依存的な抑制が見られた(図２)。
抑制のメカニズムを考えるため、この効果がD-グルコース によって拮抗されるかどうかを検討した。20mMのD-グルコース を共存させた場合にはMAN, A, 3DG の抑制効果が拮抗された。
しかし 2DG, SOR, DRI, LDRは拮抗されなかった(図３)。
【００４０】
《管腔形成実験の結果》
10ng/mL のVEGF 添加群はコントロール群に比べ、管腔面積が2.8±0.6 倍に増えていた。検討した33 種中、11 種の糖に抑制効果が見られたが22 種には効果がなかった(図４)。抑制効果を確認できたのはA, ALT, GUL, TAO, LAL, 2DG, 3DG,RIB, LRI, DRI, LDR である。増殖抑制を示したMAN, SOR は管腔形成には影響しなかった。増殖には影響しないが管腔形成を抑制したものがALT, GUL, TAO, LAL, RIB, LRI である。これらは全て濃度依存的な抑制を示し、A, ALT, GUL, 2DG, RIB, LRI, DRI, LDR についてはVEGF による亢進も抑制することを確かめた(図５)。
抑制の強度はA, ALT, GUL, TAO, LAL, 3DG, RIB, LRI が同程度であり、20mMにおいて50-80％の抑制であった。DRIとLDRは1mMでは20％程度の抑制であったが、2.5mMでは95％ 以上の強い抑制が見られた。2DG の阻害はさらに強く、0.1mM で７０％、0.5mMで95 ％ であった。20mM のD-グルコース を共存させた場合の効果をA, ALT, GUL, LAL, 2DG, 3DG, RIB, LRI, DRI, LDR について検討した。これらの糖のうち、抑制作用が拮抗されたのはLALと2DGであり、それ以外は明瞭な効果は見られなかった(図６)。
【実施例２】
【００４１】
実施例１で使用した糖にL-フラクトース〔L-fructose（LFR）〕、L-プシコース〔L-psicose（LPS）〕、L-タガトース〔L-tagatose（LTA）〕を追加して同様の実験を実施した。実験方法は実施例１に記載したとおりである。
検討した糖類の名称と略号は次の通りである。
アルドヘキソース
D-glucose GLU D-mannose MAN
D-allose ALO D-galactose GAL
D-altrose ALT D-gulose GUL
D-talose TAO L-glucose LGL
L-mannose LMA L-allose LAL
L-galactose LGA 2-deoxy-D-glucose 2DG
3-deoxy-D-glucose 3DG 6-deoxy-D-galactose DFU
6-deoxy-L-galactose LFU =D-fucose
ケトヘキソース
D-fructose FRU D-psicose PSI
D-tagatose TAG D-sorbose DSO
L-fructose LFR L-psicose LPS
L-tagatose LTA L-sorbose SOR
ヘキシトール
allitol ALL D-mannitol MAL
dulcitol= galactitol DUL D-tallitol TAL
D-sorbitol SOL L-iditol LIL
アルドペントース
D-ribose RIB D-arabinose ARA
D-lyxose LYX D-xylose XYL
L-ribose LRI 2-deoxy-D-ribose DRI
2-deoxy-L-ribose LDR
図７はＨＵＶＥＣの増殖に及ぼす単糖の影響（４８時間）を示す図面、図８はＨＵＶＥＣの管腔形成に及ぼす単糖の影響（１０日培養）を示す図面である。これらのうち実施例１に対する追加データはグラフ中段、ケトースの棒グラフである。FRU:D-fructose, PSI:D-psicose, TAG:D-tagatose, DSO:D-sorbose, LFR:L-fructose, LPS:L-psicose, LTA:L-tagatose, SOR:L-sorboseの８種類のケトヘキソース中SORが増殖抑制を示した以外、顕著な効果は見られなかった。
増殖に影響を与えたのはMAN, ALO, 2DG, 3DG, SOR, DRI, LDRの７種であり、全てに抑制効果が認められた。2DGは作用は特に強かった。
管腔形成に影響を与えたのはALO, ALT, GUL, TAO, LAL, 2DG, 3DG, RIB, LRI, DRI, LDRの１１種であり、全てに抑制効果が認められた。DRI, LDRの作用が強く、2DGはさらに強かった。
【実施例３】
【００４２】
《血管内皮細胞へのグルコース取り込み実験》
単糖類の生理作用の多くは、D-glucoseとの構造の類似性に起因すると思われるが、その機序のひとつとして、グルコース代謝への影響が考えられる。そこで、代謝に及ぼす影響を検討するため、FRU,ALO, PSI, ALL, 2DG, MAN, GALについてHUVECのglucose uptake に及ぼす効果を検討した。14C-glucoseを培地中に加え、シンチレーションカウンターで４８時間後の取込量を計測した。
【００４３】
《実験方法》
HUVEC 12000cells/wellで２４well plateに播種する。MediumはHumedia EB2 +2%FBS 400μL中で一晩静置した。翌日 14C-glucoseを添加した培地に置き換えた。置き換え量としては、14C-glucose含有medium 360μL + saline/VEGF 20μL + saline/RS 20μL のtotal 400μL/wellとした。
14C-glucose 100Bq/μL saline の原液を2%FBS含有medium（glucose free またはlow glucose)で１０倍希釈して10Bq/μLの培地を調整した。
最終濃度 [GLU]=0.1mM の低グルコース培地と [GLU]=4.5mMの高グルコース培地にて実験を行った。14C-glucoseは3600Bq/well添加した。
さらにMedium中に、添加物として FRU:D-fructose , ALO:D-allose, PSI:D-psicose, ALL:allitol, 2DG:2-deoxy glucose, MAN:D-mannose, GAL: D-galactoseを２０mM(2DGのみは2mM)加えた。VEGF（10ng/mL）による増殖刺激も行った。
４８時間後、ＰＢＳで２回洗浄後、2%トリトン200μLを加え、180μLをシンチレーションカウンターのサンプルとした。
【００４４】
《実験結果》
14C-glucoseのHUVEC細胞への取り込みのカウント値からwellごとの取込量をnmo/well単位で計算し、グラフ化した。低グルコース培地での結果を図９に、高グルコース培地での結果を図１０に示す。
その結果、どちらの培地においてもALO, 2DG, MANに取込（glucose uptake）の阻害作用が見られ、その他の糖には効果が見られなかった。また、VEGFは取込（glucose uptake）を亢進したが同じくALO, 2DG, MANにより阻害を受けた。これらの結果は先の増殖に及ぼす効果と一致し、増殖阻害は、エネルギー源であるD-glucoseの取込阻害に起因すると考えられた。
【００４５】
《考察》
ペントースやヘキソースは溶液中で鎖状、ピラノースまたはフラノースの環状構造のいずれかで存在するとされているが、環状構造はさらにα、βのアノマー異性体それぞれについて椅子型、ボート型、平面型、封筒型やその中間構造など多様な構造をとることができる。今、もっとも大量に存在するイス型ピラノース構造について考えることにする。D-グルコースについて４つの構造を図１１に示した。
D-グルコースの場合、水溶液中ではイス型Ｃ１formがほとんど１００％を占めている。D-グルコースは増殖阻害も管腔形成阻害もおこさないが、2-deoxy-D-グルコース, 3-deoxy-D-グルコースは両方を阻害する。これらとD-グルコースの構造上の違いは、D-グルコースにおけるＣ２またはＣ３のequatorial位の水酸基が水素原子に置換されている点のみである。従って、「1. Ｃ２またはＣ３のequatorial位の水素原子」が阻害活性発現の必要条件であると思われる。検討を加えた３３種の糖の内、報告されている安定ピラノース構造において「Ｃ２のequatorial位の水素原子」を有するものが、Ｄ-マンノース、２-deoxy-D-グルコース、２-deoxy-D-リボース、２-deoxy-L-リボース、Ｄ-アルトロース、Ｄ-タロース、Ｄ-リボース、Ｌ-リボース、Ｌ-マンノース、Ｄ-リキソース。「Ｃ３のequatorial位の水素原子」を有するものがＤ-アロース、3-deoxy-D-グルコース、Ｄ-アルトロース、Ｄ-グロース、Ｌ-アロース、Ｄ-リボース、Ｌ-リボースである。これらは阻害活性の見られた糖１３種について、L-ソルボースを除く全てをカバーする。
Ｌ-ソルボースは阻害活性の見られた糖の中、唯一のケトースである。４種のケトヘキソースにおける最安定構造は、フルクトースとプシコースはα-１Ｃ，タガトースとソルボースはβ-Ｃ１構造であるとされているが、この構造において、ソルボースの引き起こす1,3-diaxial interaction は最小である。一般にケトヘキソースがピラノース構造をとる場合には、１位の炭素原子に水酸基とヒドロキシメチル基の両方が存在し、1,3-diaxial interaction を生じやすい。アルドースの場合は一方が水素原子であるから、ケトースよりもアルドースの方が1,3-diaxial interaction を起こしにくいといえる。阻害活性の見られた糖はソルボースを除いて全てアルドースであったこと、ソルボースはケトース中1,3-diaxial interaction がもっとも少ない糖であること、を考え合わせると、「2. 1,3-diaxial interaction が少ないこと」も活性発現の必要条件といえる。
また、表に示したように、阻害活性の見られた糖は、フラノースやアルデヒド構造をとる割合が高い。「3. フラノースやアルデヒド構造の存在」も条件の一つに数えられるかもしれない（表１）。
ヘキシトールはこれら３つの条件のどれも満たすことができない。実際、検討した６種類のヘキシトールに阻害活性はなかった。
また、１番目の条件に関連して、「単糖のある炭素に結合したequatorial位の置換基が水素である」ということは通常、「その炭素に結合するaxial位の置換基が水酸基である」と言うことと同義であり、axial位の水酸基は1,3-diaxial interaction の原因となって、２番目の条件に反することになる。しかし、２-デオキシ糖や、３-デオキシ糖の場合には、このようなaxial水酸基を生じることがない。それゆえ、これらのデオキシ糖が、増殖と管腔形成の両方を阻害した５種類の糖の中、４種類を占めているのではないだろうか。
一部、これら３つの条件で説明のできない糖が存在するものの、大半の糖は、この条件で活性の有無を判別できた。これらの条件が、活性発現に関わっていることの証であると考えられる。
【００４６】
【表１】
いくつかの例外はあるが、血管内皮細胞の増殖や管腔形成を抑制する単糖には
１）２位または３位の炭素のequatorial位に水素を有する
２）1,3-diaxial相互作用が少ない構造をとる
という共通構造が確認された。これらは抗がん剤や創傷治癒剤創薬のための基礎的条件となる可能性がある。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
希少糖のあるものは管腔形成を阻害するため、管腔形成阻害剤、さらには血管新生阻害剤としての効果があり、医薬品・医薬部外品として有用である。特に、癌、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症、など血管新生に関わる疾患の治療剤として有用であると考えられる。
【００４８】
希少糖のあるものは、血管内皮細胞に対して特異的に増殖抑制効果と血管内皮細胞の管腔形成 抑制作用を示した。
このことから、これらの本発明の医薬である希少糖は、糖尿病性網膜症、又は加齢黄斑変性症による視力低下および失明、固形腫瘍の増殖、慢性関節リューマチの特に関節腔内におけるパンヌス形成、関節症における滑膜の増殖等の疾患、又は乾癬等病的血管新生を伴う疾患に対する治療薬としての利用が期待できる。医薬品・医薬部外品のみならず甘味料、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、および飼料の形態でそれらの効果を利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】３３種類の単糖のＨＵＶＥＣ増殖に及ぼす効果を示す図面である。（１）アルドヘキソース（１５種）、（２）ケトヘキソース（５種）＆ヘキシトール（６種）、（３）アルドペントース（７種）。
【図２】増殖抑制作用を持つ単糖とＶＥＧＦの相互作用を示す図である。
【図３】増殖抑制作用を持つ単糖と２０ｍＭ Ｄ-グルコースの相互作用を示す図である。
【図４】３３種類の単糖の管腔形成に及ぼす効果を示す図である。（１）アルドヘキソース（１５種）、（２）ヘトヘキソース（５種）＆ヘキシトール（６種）、（３）アルドペントース（７種）。
【図５】管腔形成抑制作用を持つ単糖とＶＥＧＦの相互作用を示す図である。
【図６】管腔形成抑制作用を持つ単糖と２０ｍＭ Ｄ-グルコースの相互作用を示す図である。
【図７】椅子型Ｄ-グルコピラノースの４構造を示す図である。
【図８】３６種類の単糖のＨＵＶＥＣの増殖に及ぼす単糖の影響（４８時間）を示す図面である。
【図９】３６種類の単糖のＨＵＶＥＣの管腔形成に及ぼす単糖の影響（１０日培養）を示す図面である。
【図１０】FRU,ALO, PSI, ALL, 2DG, MAN, GALについて血管内皮細胞（HUVEC）のglucose uptake に及ぼす効果を検討した結果（最終濃度 [GLU]=0.1mM ）を示す図面である。
【図１１】FRU,ALO, PSI, ALL, 2DG, MAN, GALについて血管内皮細胞（HUVEC）のglucose uptake に及ぼす効果を検討した結果（最終濃度 [GLU]=4.5mM ）を示す図面である。
【図１２】イズモリング（Izumoring）連携図である。
【図１３】図１２の下段のイズモリングC6の説明図である。
【０００１】
本発明は血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）に関する。より詳細には、血管内皮細胞の増殖を抑制する、および／または管腔形成を阻害する機能を有する希少糖およびそれと同様の機能を有する単糖に関わる技術に関するものである。
【０００２】
血管新生は血管が新たに増生する現象であり、脊椎動物の胎生期における循環器系の形成や、組織形成に関与するばかりでなく、成熟個体の性周期における黄体形成、胎盤形成などに関与する。一方、これら正常の血管新生以外に、慢性炎症、糖尿病性網膜症、又は加齢黄斑変性症等視力を奪う重大な疾患や固形腫瘍の増殖、慢性関節リューマチの特に関節腔内におけるパンヌス形成、又は関節症における滑膜の増殖時に病的血管新生が認められ、疾患の進展に深く関与している。したがって、これらの病的な血管新生を阻害することが、これらの疾患の治療につながる可能性がある。
【０００３】
血管腔の内腔を被覆する細胞を血管内皮細胞と呼んでいるが、血管内皮細胞が成長因子や生理活性物質または物理的損傷などの刺激を受けて、分化・増殖することによって、血管新生が行われる。直接又は間接的に血管内皮細胞の増殖を刺激する成長因子として、血管内皮細胞 増殖因子（ＶＥＧＦ）や線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）等多くの因子が知られている。内皮細胞の管腔形成の過程は血管新生の過程の一つであり、血管新生を阻害する物質としては、サイトカインなどのペプチドや蛋白質、微生物二次代謝産物などが知られており、これらの物質が内皮細胞の管腔形成を阻害している可能性が示唆されている(非特許文献１)。また、血管新生阻害剤としてフマギリンおよびその誘導体ＴＮＰ−４７０、抗ＶＥＧＦ抗体、ある種のＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、エンドスタチン等の数多くの化合物が研究開発され、ヒトでの臨床試験が進んでいる（非特許文献２）。これらの中でもフマギリンおよびその誘導体ＴＮＰ−４７０の血管内皮細胞 増殖阻止作用は強いとされているが、血管内皮細胞特異性は未だ充分とはいえないため、満足できる血管新生抑制剤とはいえない。
【非特許文献１】
寺野紘 細胞工学 14, p426-431(1995)
【非特許文献２】
細胞 ３２：１０８−１１２，２０００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
血管新生は組織の発達時、創傷治癒、ガンの増殖や転移の際に認められる生理現象のひとつであり、既存の血管から新たな血管が構築される複雑なステップからなり、その全容はいまだ明らかではないが、血管内皮細胞が主要な役割を果たしていることは言うまでもない。一方、六炭糖のひとつ、D-グルコース は生体にとって最も重要なエネルギー源であり、エネルギー代謝はもとより、様々な生理作用に深く関わっている。しかし、同じ分子式C6H1206をもつヘキソースは２４種類が知られているにもかかわらず、その生理作用を比較検討した報告は少ない。D-グルコースの異性体であるこれらは、D-グルコースと似た化学構造を有するが故に、生体内でD-グルコースと同様の作用、あるいはその作用を増強したり、抑制したりすることが予想され、病的な血管新生の阻害に関しても、医薬品・医薬部外品や化粧品、機能性食品への利用が期待される。
【０００５】
本発明者等は、この様な状況のなかで、血管内皮細胞の増殖を抑制する化合物、内皮細胞の管腔形成を阻害する化合物、特に希少な糖にその活性が存在しないかについて検討したものであり、本発明は、血管内皮細胞の増殖、管腔形成を阻害する作用を示す特定の希少糖およびそれと同様の機能を有する単糖を見いだし該作用を利用すること、該希少糖を血管新生を伴う疾患の予防若しくは治療剤や化粧品、機能性食品として提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者等は血管内皮細胞の増殖や管腔形成におよぼす単糖の効果を検討した。２０種類のヘキソースと、６種類のヘキシトール、７種類のペントースを用いて作用の比較を行ない、構造活性相関の有無を検討し、創薬の可能性等を探った。本発明者等は、血管内皮細胞の増殖や管腔形成におよぼす単糖の効果を検討した結果、特定の希少糖中に、血管内皮細胞の増殖、管腔形成を阻害する作用を示す化合物を見いだし、およびそれと同様の機能を有する単糖を見いだし、血管新生を伴う疾患の予防若しくは治療剤や化粧品、機能性食品として本発明を完成したものである。
【０００７】
本発明は、以下の（１）〜（３）の血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）を要旨とする。
（１）血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、血管新生の抑制に用いることを特徴とする剤。
（２）血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、血管内皮細胞の増殖抑制に用いることを特徴とする上記（１）記載の血管新生抑制剤。
（３）血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、内皮細胞の管腔形成抑制に用いることを特徴とする上記（１）記載の血管新生抑制剤。
【発明の効果】
［００１３］ 本発明の血管新生抑制剤は、血管内皮細胞に対して特異的に増殖抑制効果と血管内皮細胞の管腔形成抑制作用を示した。このことから、これらの本発明の希少糖およびそれと同様の機能を有する単糖は、糖尿病性網膜症、又は加齢黄斑変性症による視力低下および失明、固形腫瘍の増殖、慢性関節リューマチの特に関節腔内におけるパンヌス形成、関節症における滑膜の増殖等の疾患、又は乾癬等病的血管新生を伴う疾患に対する治療薬としての利用が期待できる。
本発明によれば、管腔形成を阻害する希少糖および同様の機能を有する単糖、並びに血管新生を阻害する希少糖および同様の機能を有する単糖を与えることができ、それらは、医薬や診断薬として有用である。特に、癌、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症、など血管新生に関わる疾患の治療剤として有用である。
医薬品・医薬部外品のみならず甘味料、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、および飼料の形態でそれらの効果を利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明において用いられるヒト由来血管内皮細胞としては、ヒト試料から採取した細胞を適当な培地にて培養したものを用いればよい。ヒト由来血管内皮細胞として最も多く用いられ、また入手が容易であるのは臍帯静脈血管内皮細胞であり、本発明においてもこれを用いることが簡便であるが、他の血管由来の細胞でもよい。臍帯静脈血管内皮細胞、及びその他の血管内皮細胞の単離および培養方法は、当業者に良く知られており、いずれの方法を用いて得られたものであってもよい。また、臍帯静脈血管内皮細胞由来の培養細胞は市販されており、これを用いるのが簡便である。
【００１５】
本発明の血管新生測定法には、例えば、２％のウシ胎児血清を添加した市販の内皮細胞増殖培地に培地中で継代培養した臍帯由来血管内皮細胞が好適に用いられ、採取した後、２代〜６代継代した細胞が特に好適に用いられる。
【００１６】
本発明においてヒト由来の繊維芽細胞としては、ヒト成人皮膚由来の細胞が好適に用いられる。ヒト成人皮膚組織より繊維芽細胞を単離、培養する方法は当業者に良く知られており、いずれの方法により得られたものであってもよい。また、血管内皮細胞と同様、培養繊維芽細胞は市販されており、これを用いるのが簡便である。
【００１７】
本発明の血管新生測定法には、例えば市販のダルベコの改変イーグル培地に１０％ウシ胎児血清を添加した培地中で継代培養したものが好適に用いられ、採取から６〜１０代継代した培養細胞が特に好適に用いられる。
【００１８】
次に、本発明で用いた希少糖について説明する。「希少糖」とは、自然界に微量にしか存在しない単糖と定義づけることができる。自然界に多量に存在する単糖は、Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、Ｄ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノースの７種類あり、それ以外の単糖は、自然界における存在量が少なく希少糖に分類することができる。また、糖アルコールは単糖を還元してできるが、自然界にはＤ−ソルビトールおよびＤ−マンニトールが比較的多いが、それ以外のものは量的には少ないので、これらも本発明に従う希少糖と定義される。これらの希少糖は、これまで入手が困難であったが、自然界に多量に存在する単糖から希少糖を生産する方法が開発されつつあり、その技術を利用して製造することができる。
以下、これらの単糖の関係を一層容易に理解するために提案されたイズモリング（Izumoring、登録商標、以下省略）に基づき説明を加える（ＷＯ ０３／０９７８２０参照）。
図１２で示される生産過程と分子構造（D型、L型）により、炭素数４から６の単糖全てをつないだ連携図がイズモリング(Izumoring)の全体図である。すなわち、図１２から理解できることは、単糖は、炭素数4、5、6全てがつながっているということである。全体図は、イズモリングC6の中でのつながりと、イズモリングC5の中でのつながりと、イズモリングC4の中でのつながりと、C4、C5、C6が全てつながっていることである。この考え方は重要である。炭素数を減少させるには主に発酵法を用いる。炭素数の異なる単糖全てをつなぐという大きな連携図であることも特徴である。
【００１９】
炭素数が6つの単糖（ヘキソース）のイズモリングは、図１２の下段および図１３に示すように、炭素数が6つの単糖（ヘキソース）は全部で34種類あり、アルドースが16種類、ケトースが8種類、糖アルコールが10種類ある。これらの糖は、酸化還元酵素の反応、アルドース異性化酵素の反応、アルドース還元酵素の反応で変換できることは、本発明者らの研究を含めた研究で知られている。
しかしながら、これまでの研究では上のグループ、真ん中のグループ、下のグループは酵素反応でつながっていなかった。つまり、上のグループに属しているＤ−グルコース（ブドウ糖）やＤ−フラクトースは自然界に多量に存在する糖であり安価であるが、これらから希少糖を合成することができなかった。ところが、本発明者らの研究の過程で、これを結ぶ酵素が発見された。それはガラクチトールからＤ−タガトースを合成する酵素を持つ菌の培養液中に、全く予期しなかったＤ−ソルボースが発見されたことに端を発する。その原因を調べた結果、この菌がＤ−タガトース3エピメラーゼ（DTE）という酵素を産生していることを発見した。
図１２の下段および図１３に示すように、このDTEはこれまで切れていたＤ−タガトースとＤ−ソルボースの間をつなぐ酵素であることがわかる。そしてさらに驚くことに、このDTEは全てのケトースの3位をエピ化する酵素であり、これまで合成接続できなかったＤ−フラクトースとＤ−プシコース、Ｌ−ソルボースとＬ−タガトース、Ｄ−タガトースとＤ−ソルボース、Ｌ−プシコースとＬ−フラクトース、に作用するという非常に幅広い基質特異性を有するユニークな酵素であることが分かった。このDTEの発見によって、すべての単糖がリング状につながり、単糖の知識の構造化が完成し、イズモリング（Izumoring）と名付けた。
この図１３をよく見てみると、左側にL型、右側にD型、真ん中にDL型があり、しかもリングの中央（星印）を中心としてL型とD型が点対称になっていることもわかる。例えば、Ｄ−グルコースとＬ−グルコースは、中央の点を基準として点対称になっている。しかもイズモリング(Izumoring)の価値は、全ての単糖の生産の設計図にもなっていることである。先の例で、Ｄ−グルコースを出発点としてＬ−グルコースを生産しようと思えば、Ｄ−グルコースを異性化→エピ化→還元→酸化→エピ化→異性化するとＬ−グルコースが作れることを示している。
炭素数が6つの単糖(ヘキソース)のイズモリング(Izumoring)を使って、自然界に多量に存在する糖と微量にしか存在しない希少糖との関係が示されている。Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンノースと、牛乳中の乳糖から生産できるＤ−ガラクトースは、自然界に多く存在し、それ以外のものは微量にしか存在しない希少糖と分類される。DTEの発見によって、Ｄ−グルコースからＤ−フラクトース、Ｄ−プシコースを製造し、さらにＤ−アロース、アリトール、Ｄ−タリトールを製造することができるようになった。
炭素数が6つの単糖(ヘキソース)のイズモリング(Izumoring)の意義をまとめると、生産過程と分子構造(D型、L型)により、すべての単糖が構造的に整理され(知識の構造化)、単糖の全体像が把握できること、研究の効果的、効率的なアプローチが選択できること、最適な生産経路が設計できること、欠落部分について予見できること、が挙げられる。
【００２０】
イズモリングC6のＤ−グルコースは、イズモリングC5のＤ−アラビトールおよびイズモリングC4のエリスリトールとつながっている。この線は、発酵法によってＤ−グルコースからＤ−アラビトールおよびエリスリトールを生産できることを示している。すなわち、イズモリングC6，イズモリングC5およびイズモリングC4は連結されている。この連結は、炭素数の減少という主に発酵法による反応であり、このＤ−アラビトールおよびエリスリトールへの転換反応の二つ以外の発酵法によるイズモリングC6とイズモリングC5，C4との連結は可能である。例えばＤ−グルコースからＤ−リボースの生産も可能である。このように、3つのイズモリングにより全ての炭素数4，5，6の単糖（アルドース、ケトース、糖アルコール）が連結されたことで、それぞれの単糖が全単糖の中でその存在場所を明確に確認できる。本実験においても、六炭糖（ヘキソース）のみならず五炭糖（ペントース）を５種類とそのデオキシ体を２種類の計７種類を使用し、血管内皮細胞への効果を検証した。
【００２１】
最も有名なキシリトールは、未利用資源の木質から生産できるＤ−キシロースを還元することで容易に生産できることを明確に確認できる。もしも特定の単糖が生物反応によって多量に得られた場合には、それを原料とした新たな単糖への変換の可能性が容易に見いだすことが可能である。すなわち、この全体像から全ての単糖の原料としての位置を確実につかむことができるため、有用な利用法を設計することができる。特に廃棄物や副産物から単糖が得られた場合の利用方法を容易に推定できるのである。希少糖の生産分野ばかりではなく、希少糖の持つ生理活性を探索する研究においても有効性を発揮する。例えば、ある希少糖に生理活性が判明したとき、図１２で示される連携図の存在位置を確認する。そして構造の近い希少糖に関しての生理活性との比較、あるいは、構造的に鏡像関係にある希少糖の生理活性を検討することで、生理活性の機構を分子の構造から類推する助けになるであろう。また、希少糖の生理機能を解析し、イズモリング上に性質を集積することにより、これまで単純な羅列的理解から、単糖全体を、「単糖の構造」、「単糖の生産法」、および「単糖の生理機能」を包括的に理解することに大いに利用できると期待される。
炭素数４から６の単糖全てをつないだ連携図がイズモリング(Izumoring)の全体図（図１２）であり、単糖は、炭素数4、5、6全てがつながっているということが理解できる。全体図は、イズモリングC6の中でのつながりと、イズモリングC5の中でのつながりと、イズモリングC4の中でのつながりと、C4、C5、C6が全てつながっている。たとえば、炭素数が6つの単糖（ヘキソース）のイズモリングは、図１２の下段および図１３に示すように、炭素数が6つの単糖（ヘキソース）は全部で34種類あり、アルドースが16種類、ケトースが8種類、糖アルコールが10種類ある。
【００２２】
希少糖のうち、現在大量生産ができているＤ−プシコースという希少糖について説明する。プシコースは、単糖類の中で、ケトン基を持つ六炭糖の一つである。このプシコースには光学異性体としてD体とL体とが有ることが知られている。ここで、Ｄ−プシコースは既知物質であるが自然界に希にしか存在しないので、国際希少糖学会の定義によれば「希少糖」と定義されている。Ｄ−プシコースは、ケトースに分類されるプシコースのD体であり六炭糖（C6H12O6）である。このようなＤ−プシコースは、自然界から抽出されたもの、化学的またはバイオ的な合成法により合成されたもの等を含めて、どのような手段により入手してもよい。比較的容易には、例えば、エピメラーゼを用いた手法（例えば、特開平6-125776号公報参照）により調製されたものでもよい。得られたＤ−プシコース液は、必要により、例えば、除蛋白、脱色、脱塩などの方法で精製され、濃縮してシラップ状のＤ−プシコース製品を採取することができ、更に、カラムクロマトグラフィーで分画、精製することにより99％以上の高純度の標品も容易に得ることができる。このようなＤ−プシコースは単糖としてそのまま利用できるほか、必要に応じて各種の誘導体として用いることも期待される。
【００２３】
次に、Ｄ−アロースについて説明する。Ｄ−アロースは、希少糖研究の中で特に各種生理活性を有することが判明してきた希少糖である。Ｄ−アロース（Ｄ−アロヘキソース）は、アルドース（アルドヘキソース）に分類されるアロースのD体であり、融点が178℃の六炭糖（C6H12O6）である。このＤ−アロースの製法としては、Ｄ−アロン酸ラクトンをナトリウムアマルガムで還元する方法による製法や、また、シェイクワット・ホセイン・プイヤン等による「ジャーナル・オブ・ファンメンテーション・アンド・バイオエンジニアリング」第85巻、539ないし541頁（1993年）において記載されている、Ｌ−ラムノース・イソメラーゼを用いてＤ−プシコースから合成する製法がある。さらに近年では、特開2002-17392号公報に記載されている。Ｄ−プシコースを含有する溶液にＤ−キシロース・イソメラーゼを作用させて、Ｄ−プシコースからＤ−アロースを生成する製法が発明されている。特開2002-17392号公報に記載されている製法によれば、Ｄ−アロースを生成する場合には、未反応のＤ−プシコースと共に、新たに生成したＤ−アロースを含有している酵素反応液として得られる。
Ｄ−アロースに変換可能な基質を酵素反応でＤ−アロースに変換する際に用いる酵素の種類は限定されないが、Ｄ−プシコースからＤ−アロースを生産することができる酵素「Ｌ−ラムノースイソメラーゼ」を好ましいものとして例示される。Ｌ−ラムノースイソメラーゼは、「ジャーナル・オブ・ファーメンテーション・アンド・バイオエンジニアリング（Journal of Fermentation and Bioengineering）」第85巻、539乃至541頁（1998年）で発表された公知酵素である。Ｌ−ラムノースからＬ−ラムニュロースへの異性化反応ならびにＬ−ラムニュロースからＬ−ラムノースへの異性化を触媒する酵素である。Ｌ−ラムノースイソメラーゼは、Ｄ−アロースとＤ−プシコースの間の異性化にも作用するので、Ｄ−プシコースからＤ−アロースを生産することができる酵素である。
【００２４】
本発明は、血管新生を伴う疾患、例えば糖尿病性網膜症、又は加齢黄斑変性症による視力低下および失明、固形腫瘍の増殖、慢性関節リューマチの特に関節腔内におけるパンヌス形成、関節症における滑膜の増殖等の疾患、又は乾癬等病的血管新生を伴う疾患などの予防および治療に用いることができる甘味料、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、医薬品・医薬部外品および飼料に関するものである。予防剤または治療剤は、これらのみで用いるほか、一般的賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤等の適当な添加剤を配合し、液剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の適宜な剤型を選んで製剤し、経口的あるいは経腸的に投与することができる。投与量は、経口投与の場合、成人に対しＤ−プシコースとして、１日量0.3〜50ｇ（本発明の他の糖についてはこれに準ずる。以下、Ｄ−プシコースを代表させて説明する。）を内服するのが好ましいが、年令、症状により適宜増減することも可能である。前記１日量の本発明の血糖上昇抑制剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日２もしくは３回に分けて、あるいは食前、食後あるいは食事とともに投与することが好ましい。
【００２５】
本発明の飼料は、家畜、家禽、その他蜜蜂、蚕、魚などの飼育動物のための飼料であって、Ｄ−プシコースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物を配合した組成物がＤ−プシコースとして飲食品中の炭水化物量（糖質量）に対して０．１〜５０重量％となるように配合されていることを特徴とする。このような飼料を家畜、家禽、その他蜜蜂、蚕、魚などの飼育動物のための飼料動物に投与した場合、肥満傾向が緩和される。したがって、本発明の飼料は、ペットの肥満防止、糖尿病防止や、脂肪付の少ない肉を持つ食用獣肉を得るために有用な飼料である。
【００２６】
以上述べたような甘味料、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、医薬品・医薬部外品および飼料にＤ−プシコースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物を配合した組成物の形態で含有せしめる方法は、その製品が完成するまでの工程でＤ−プシコースとして０．１重量％以上、望ましくは０．５重量％以上含有せしめればよく、例えば、混和、混捏、溶解、融解、浸漬、浸透、散布、塗布、被覆、噴霧、注入、晶析、固化などの公知の方法が適宜選ばれる。
本発明のＤ−プシコースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物を配合した組成物において、Ｄ−プシコースは、組成物中に0.1〜50重量％含まれるように配合されている。好ましくは0.5〜30重量％、より好ましくは1〜10重量％である。組成物中において、Ｄ−プシコースが0.1重量％未満だと、血糖値の急上昇の抑制作用が充分ではない。また、組成物中において、Ｄ−プシコースが50重量％を越えると、経済的な意味で好ましくない。以上はＤ−プシコースを代表として説明したが、そのほかの希少糖及び同様な機能を有する単糖についてもそれらの特性を生かしつつ同様に用いることができる。
【００２７】
本発明の希少糖および同様な機能を有する単糖、誘導体あるいはその薬理的に許容される塩、又は／及び水和物（以下、本発明の化合物と略す。）の製剤についてさらに詳細に説明する。
本発明の血管新生抑制剤の剤型としては、有効成分を医学的に許容される担体、賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物を含有する種々の形態、例えば水または各種の輸液用製剤に溶解させた液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、坐剤、又は外用製剤等が、公知の製剤技術により製造できる。本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合にその投与量は、一般的には、成人の経口一日量として０．１−１００ｍｇ、通常０．１−１０ｍｇが適当で、漸減していくのが好ましいことがある。注射による投与の場合は通常経口の１／５量が適当であるが、必要に応じて漸減あるいは漸増することができる。また、病巣局所に投与する場合、例えば関節腔内、又は眼球内等に投与する場合はさらに投与量を減ずることができ、全身に対する作用を減弱させ、有効に用いることが可能である。またその投与量は患者の症状、年齢、又は体重等により適宜増減してもよい。
【００２８】
本発明の希少な糖および同様な機能を有する単糖を注射で投与する場合、水性注射剤、水性懸濁注射剤、脂肪乳剤、又はリポソーム注射剤等が好ましい。水性注射剤、又は水性懸濁注射剤においては、本発明に係る希少な糖、その誘導体あるいはその薬理的に許容される塩を、精製水と混合し、必要に応じて水溶性あるいは水膨潤性高分子、ｐＨ調整剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、防腐剤、又は保存剤などを加え、混合して、必要に応じて加熱しながら溶解乃至懸濁させ、滅菌して注射剤容器に充填密封し、水性注射剤、又は水性懸濁注射剤とする。水性注射剤は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、又は関節腔内等に投与することができる。また、水性懸濁注射剤は皮下、筋肉内、皮内、又は関節腔内等に服用することができる。また経口でも投与することができる。
【００２９】
水溶性あるいは水膨潤性高分子としては、ゼラチン、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ポビドン、マクロゴール、ポリアミノ酸誘導体、又は多糖体類が好ましく、ゼラチン類では精製ゼラチンが好ましく、セルロース誘導体では、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸誘導体として、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、ポリアミノ酸誘導体としては、ポリリジン、ポリグルタミン酸が好ましい。多糖体としては、ヒアルロン酸、デキストラン、又はデキストリンが特に好ましい。水溶性あるいは水膨潤性高分子の添加量は、エスクレチン、その誘導体、あるいはその薬理的に許容される塩の性質、量、並びに水溶性あるいは水膨潤性高分子の性質、分子量、適用部位によって異なるが概ね製剤全量に対し、０．０１％乃至１０％の範囲で使用可能である。
【００３０】
ｐＨ調整剤には、人体に無害な酸あるいはアルカリが用いられ、界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤が用いられる。また、浸透圧調整剤には、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、防腐剤にはパラベン類が、保存剤にはアスコルビン酸や亜硫酸塩類が例示される。これらの使用量は、特に限定はないが、その作用がそれぞれ発揮できる範囲で用いることができる。また、必要に応じ塩酸プロカイン等の局所麻酔剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤、キレート剤、緩衝剤、あるいは水溶性有機溶剤等を加えてもよい。
【００３１】
脂肪乳剤は適当な油脂に乳化剤と希少糖、その誘導体、あるいはその薬理的に許容される塩を配合し、精製水を加えて、必要に応じて水溶性あるいは水膨潤性高分子、ｐＨ調整剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、防腐剤、又は保存剤などを加え、適当な乳化装置で乳化し、滅菌して注射剤容器に充填密封することによって調製される。
【００３２】
本発明化合物からなる経口用製剤としては本発明化合物を主剤とする剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、又は油性ないし水性の懸濁液等を投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物と共に、公知の製剤技術により製造できる。
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、又は潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、及びスプレー等を例示できる。
【００３３】
本発明の血管内皮細胞の増殖抑制効果を有する代表化合物であるD-マンノース、D-アロース、2-デオキシ-D-グルコース、3-デオキシ-D-グルコース、L-ソルボース、2-デオキシ-D-リボース、2-デオキシ-L-リボース、および／または内皮細胞の管腔形成阻害効果を有する代表的な化合物であるD-アロース、D-アルトロース、D-グロース、D-タロース、L-アロース、2-デオキシ-D-グルコース、3-デオキシ-D-グルコース、D-リボース、L-リボース、2-デオキシ-D-リボースおよび／または2-デオキシ-L-リボースは、アルドヘキソース、ケトヘキソース、ヘキシトール、アルドペントースであり、その面からヒトに投与できる安全性の高い化合物である。
【００３４】
医薬品・医薬部外品や食品等の開発において最も重要で大きなハードルは新規物質としての希少糖の安全性の検証である。変異原性、生分解度試験および３種類の急性毒性試験（経口急性毒性試験、皮膚一次刺激試験、眼一次刺激試験）が最も基本的な安全性試験として定められている。希少糖は微量ながらも自然界に存在する単糖であるので、安全であろうとの予想はできるものの、きちんとした検証が必要である。我々は希少糖のうちD-プシコース、D-アロース、アリトールの３種に対し、基本部分の安全性試験を指定機関に依頼し実施した。その結果、どの希少糖もその安全性において問題がないことが確認された。
【００３５】
本発明の詳細を実施例で説明する。本発明はこれらの実施例によって何ら限定されることはない。
【実施例１】
【００３６】
六炭糖のひとつ、D-グルコース（D-glucose）は生体にとって最も重要なエネルギー源であり、エネルギー代謝はもとより、様々な生理作用に深く関わっている。しかし、同じ分子式C6H1206をもつヘキソースは２４種類が知られているにもかかわらず、その生理作用を比較検討した報告は少ない。D-glucoseの異性体であるこれらは、D-glucoseと似た化学構造を有するが故に、生体内でD-glucoseと同様の作用、あるいはその作用を増強したり、抑制したりすることが予想される。
今回人臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）の増殖と管腔形成に及ぼす単糖類の効果の比較検討を実施した。
《材料》
検討した糖の種類と略号は以下の通りである。
アルドヘキソース 15種
D-グルコース(G)2, D-マンノース(MAN)3, D-アロース(A)１, D-ガラクトース(GAL)3, D-アルトロース(ALT)１, D-グロース(GUL)2, D-タロース(TAO)4, L-グルコース(LGL)4, L-マンノース(LMA)2, L-アロース (LAL)2, L-ガラクトース(LGA)6, 2-deoxy-D-グルコース(2DG)2, 3-deoxy-D-グルコース(3DG)2, 6-deoxy-D-ガラクトース(DFU)2, 6-deoxy-L-ガラクトース(LFU)2
ケトヘキソース 5種
D-フラクトース(F)2, D-プシコース(P)１, D-タガトース(TAG)2, D-ソルボース(DSO)4, L-ソルボース (SOR)3
ヘキシトール 6種
アリトール(ALL)1, D-マンニトール(MAL)2, ダルチトール（＝ガラクチトール：DUL)3, D-タリトール(TAL)１, D-ソルビトール(SOL)2, L-イディトール(LIL)7
アルドペントース ７種
D-リボース(RIB)3, D-アラビノース(ARA)１, D-リキソース(LYX)5, D-キシロース(XYL)2, L-リボース (LRI)2, 2-deoxy-D-リボース(DRI)4, 2-deoxy-L-リボース(LDR)2
これらは香川大学希少糖研究センター１、SIGMA２、WAKO３、ICN Biochemical４、東京化成5、Avocado Research Chemicals Ltd.6、Toronto Research Chemicals Inc.7より入手して400mM の生理食塩水水溶液とし、適宜希釈して最終濃度0.1〜20mM になるよう培養液に添加した。
血管内皮細胞の増殖因子〔Vascular endothelial growth factor A (VEGF) 〕はKURABO 社より購入した。
【００３７】
《増殖実験》
ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）はクラボウ(Kurabo Co. Osaka, Japan) より初代培養細胞を購入し、Ｐ８までを実験に用いた。96穴プレートに3000cells/well で播種し、HumediaEG2(Kurabo) 中で一晩静置（37℃,5% CO2) 。翌朝、メディウムを２％FBS 含有HumediaEB2(Kurabo) 90μLに置き換え、添加剤10μL を加えて48 時間後の細胞数を計測した。この間メディウム交換は行わない。計測はテトラゾリウム塩ＷＳＴー８を各ウェルに添加し(0.5mM)、その2 時間後の吸光度（４５０nm）を測定することにより行った。添加したテトラゾリウム塩は細胞内脱水素酵素により還元され、ウェル中の細胞数に応じてホルマザンを生じる。これの４５０ nm の吸光度がウェル中の細胞数５００−１２０００個の範囲で直線性を示すことを予め確認した。
【００３８】
《管腔形成実験》
２４穴プレートに植え込んだヒト血管内皮細胞と線維芽細胞の共培養系（Kurabo Co. Osaka, Japan） を用い、管腔形成初期段階に種々の添加物を含む培養液に置き換えた。3 日毎に添加物共にメディウム交換を行い、培養10 日後、mouse anti-human CD31 抗体（Kurabo Co. Osaka, Japan）、goat anti-mouse IgG AlkP Conjugate（Kurabo Co. Osaka, Japan）, BCPI（5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate）（Kurabo Co. Osaka, Japan）を用いて内皮細胞のみを染色・撮像した。視覚化された管腔の面積をNIH イメージソフトウェアで計測した。
【００３９】
《増殖実験の結果》
コントロール群は、メディウム交換の0，24，48 時間後において、細胞数が不変〜微増であった。48時間後の血管内皮細胞増殖因子VEGF添加群（10ng/mL）は、コントロール群に比べ細胞数が1.7 ± 0.5 倍に増えていた。D-グルコース添加群は１，５，１０，２０mMにおいてコントロール群との間に差を認めなかった。
検討した33 種類中７種の糖に濃度依存性の抑制効果がみられ、26種には効果がなかった(図１)。抑制効果を確認できたのはMAN, A, 2DG, 3DG, SOR, DRI, LDR である。このうち、2DGを除く6 種は、そのpotency に大きな差がなく、濃度依存性を示し、２０ mM における抑制はコントロール群に対し４０−８０％であった。2DG のみは１mM から７０％ という強い抑制を示した。これらの糖にVEGF を共存させた場合には、VEGF 無添加のものよりも細胞数が増える傾向にあったが、VEGF 単独で作用させた場合と比べると糖の濃度に依存的な抑制が見られた(図２)。
抑制のメカニズムを考えるため、この効果がD-グルコース によって拮抗されるかどうかを検討した。20mMのD-グルコース を共存させた場合にはMAN, A, 3DG の抑制効果が拮抗された。
しかし 2DG, SOR, DRI, LDRは拮抗されなかった(図３)。
【００４０】
《管腔形成実験の結果》
10ng/mL のVEGF 添加群はコントロール群に比べ、管腔面積が2.8±0.6 倍に増えていた。検討した33 種中、11 種の糖に抑制効果が見られたが22 種には効果がなかった(図４)。抑制効果を確認できたのはA, ALT, GUL, TAO, LAL, 2DG, 3DG,RIB, LRI, DRI, LDR である。増殖抑制を示したMAN, SOR は管腔形成には影響しなかった。増殖には影響しないが管腔形成を抑制したものがALT, GUL, TAO, LAL, RIB, LRI である。これらは全て濃度依存的な抑制を示し、A, ALT, GUL, 2DG, RIB, LRI, DRI, LDR についてはVEGF による亢進も抑制することを確かめた(図５)。
抑制の強度はA, ALT, GUL, TAO, LAL, 3DG, RIB, LRI が同程度であり、20mMにおいて50-80％の抑制であった。DRIとLDRは1mMでは20％程度の抑制であったが、2.5mMでは95％ 以上の強い抑制が見られた。2DG の阻害はさらに強く、0.1mM で７０％、0.5mMで95 ％ であった。20mM のD-グルコース を共存させた場合の効果をA, ALT, GUL, LAL, 2DG, 3DG, RIB, LRI, DRI, LDR について検討した。これらの糖のうち、抑制作用が拮抗されたのはLALと2DGであり、それ以外は明瞭な効果は見られなかった(図６)。
【実施例２】
【００４１】
実施例１で使用した糖にL-フラクトース〔L-fructose（LFR）〕、L-プシコース〔L-psicose（LPS）〕、L-タガトース〔L-tagatose（LTA）〕を追加して同様の実験を実施した。実験方法は実施例１に記載したとおりである。
検討した糖類の名称と略号は次の通りである。
アルドヘキソース
D-glucose GLU D-mannose MAN
D-allose ALO D-galactose GAL
D-altrose ALT D-gulose GUL
D-talose TAO L-glucose LGL
L-mannose LMA L-allose LAL
L-galactose LGA 2-deoxy-D-glucose 2DG
3-deoxy-D-glucose 3DG 6-deoxy-D-galactose DFU
6-deoxy-L-galactose LFU =D-fucose
ケトヘキソース
D-fructose FRU D-psicose PSI
D-tagatose TAG D-sorbose DSO
L-fructose LFR L-psicose LPS
L-tagatose LTA L-sorbose SOR
ヘキシトール
allitol ALL D-mannitol MAL
dulcitol= galactitol DUL D-tallitol TAL
D-sorbitol SOL L-iditol LIL
アルドペントース
D-ribose RIB D-arabinose ARA
D-lyxose LYX D-xylose XYL
L-ribose LRI 2-deoxy-D-ribose DRI
2-deoxy-L-ribose LDR
図７はＨＵＶＥＣの増殖に及ぼす単糖の影響（４８時間）を示す図面、図８はＨＵＶＥＣの管腔形成に及ぼす単糖の影響（１０日培養）を示す図面である。これらのうち実施例１に対する追加データはグラフ中段、ケトースの棒グラフである。FRU:D-fructose, PSI:D-psicose, TAG:D-tagatose, DSO:D-sorbose, LFR:L-fructose, LPS:L-psicose, LTA:L-tagatose, SOR:L-sorboseの８種類のケトヘキソース中SORが増殖抑制を示した以外、顕著な効果は見られなかった。
増殖に影響を与えたのはMAN, ALO, 2DG, 3DG, SOR, DRI, LDRの７種であり、全てに抑制効果が認められた。2DGは作用は特に強かった。
管腔形成に影響を与えたのはALO, ALT, GUL, TAO, LAL, 2DG, 3DG, RIB, LRI, DRI, LDRの１１種であり、全てに抑制効果が認められた。DRI, LDRの作用が強く、2DGはさらに強かった。
【実施例３】
【００４２】
《血管内皮細胞へのグルコース取り込み実験》
単糖類の生理作用の多くは、D-glucoseとの構造の類似性に起因すると思われるが、その機序のひとつとして、グルコース代謝への影響が考えられる。そこで、代謝に及ぼす影響を検討するため、FRU,ALO, PSI, ALL, 2DG, MAN, GALについてHUVECのglucose uptake に及ぼす効果を検討した。14C-glucoseを培地中に加え、シンチレーションカウンターで４８時間後の取込量を計測した。
【００４３】
《実験方法》
HUVEC 12000cells/wellで２４well plateに播種する。MediumはHumedia EB2 +2%FBS 400μL中で一晩静置した。翌日 14C-glucoseを添加した培地に置き換えた。置き換え量としては、14C-glucose含有medium 360μL + saline/VEGF 20μL + saline/RS 20μL のtotal 400μL/wellとした。
14C-glucose 100Bq/μL saline の原液を2%FBS含有medium（glucose free またはlow glucose)で１０倍希釈して10Bq/μLの培地を調整した。
最終濃度 [GLU]=0.1mM の低グルコース培地と [GLU]=4.5mMの高グルコース培地にて実験を行った。14C-glucoseは3600Bq/well添加した。
さらにMedium中に、添加物として FRU:D-fructose , ALO:D-allose, PSI:D-psicose, ALL:allitol, 2DG:2-deoxy glucose, MAN:D-mannose, GAL: D-galactoseを２０mM(2DGのみは2mM)加えた。VEGF（10ng/mL）による増殖刺激も行った。
４８時間後、ＰＢＳで２回洗浄後、2%トリトン200μLを加え、180μLをシンチレーションカウンターのサンプルとした。
【００４４】
《実験結果》
14C-glucoseのHUVEC細胞への取り込みのカウント値からwellごとの取込量をnmo/well単位で計算し、グラフ化した。低グルコース培地での結果を図９に、高グルコース培地での結果を図１０に示す。
その結果、どちらの培地においてもALO, 2DG, MANに取込（glucose uptake）の阻害作用が見られ、その他の糖には効果が見られなかった。また、VEGFは取込（glucose uptake）を亢進したが同じくALO, 2DG, MANにより阻害を受けた。これらの結果は先の増殖に及ぼす効果と一致し、増殖阻害は、エネルギー源であるD-glucoseの取込阻害に起因すると考えられた。
【００４５】
《考察》
ペントースやヘキソースは溶液中で鎖状、ピラノースまたはフラノースの環状構造のいずれかで存在するとされているが、環状構造はさらにα、βのアノマー異性体それぞれについて椅子型、ボート型、平面型、封筒型やその中間構造など多様な構造をとることができる。今、もっとも大量に存在するイス型ピラノース構造について考えることにする。D-グルコースについて４つの構造を図１１に示した。
D-グルコースの場合、水溶液中ではイス型Ｃ１formがほとんど１００％を占めている。D-グルコースは増殖阻害も管腔形成阻害もおこさないが、2-deoxy-D-グルコース, 3-deoxy-D-グルコースは両方を阻害する。これらとD-グルコースの構造上の違いは、D-グルコースにおけるＣ２またはＣ３のequatorial位の水酸基が水素原子に置換されている点のみである。従って、「1. Ｃ２またはＣ３のequatorial位の水素原子」が阻害活性発現の必要条件であると思われる。検討を加えた３３種の糖の内、報告されている安定ピラノース構造において「Ｃ２のequatorial位の水素原子」を有するものが、Ｄ-マンノース、２-deoxy-D-グルコース、２-deoxy-D-リボース、２-deoxy-L-リボース、Ｄ-アルトロース、Ｄ-タロース、Ｄ-リボース、Ｌ-リボース、Ｌ-マンノース、Ｄ-リキソース。「Ｃ３のequatorial位の水素原子」を有するものがＤ-アロース、3-deoxy-D-グルコース、Ｄ-アルトロース、Ｄ-グロース、Ｌ-アロース、Ｄ-リボース、Ｌ-リボースである。これらは阻害活性の見られた糖１３種について、L-ソルボースを除く全てをカバーする。
Ｌ-ソルボースは阻害活性の見られた糖の中、唯一のケトースである。４種のケトヘキソースにおける最安定構造は、フルクトースとプシコースはα-１Ｃ，タガトースとソルボースはβ-Ｃ１構造であるとされているが、この構造において、ソルボースの引き起こす1,3-diaxial interaction は最小である。一般にケトヘキソースがピラノース構造をとる場合には、１位の炭素原子に水酸基とヒドロキシメチル基の両方が存在し、1,3-diaxial interaction を生じやすい。アルドースの場合は一方が水素原子であるから、ケトースよりもアルドースの方が1,3-diaxial interaction を起こしにくいといえる。阻害活性の見られた糖はソルボースを除いて全てアルドースであったこと、ソルボースはケトース中1,3-diaxial interaction がもっとも少ない糖であること、を考え合わせると、「2. 1,3-diaxial interaction が少ないこと」も活性発現の必要条件といえる。
また、表に示したように、阻害活性の見られた糖は、フラノースやアルデヒド構造をとる割合が高い。「3. フラノースやアルデヒド構造の存在」も条件の一つに数えられるかもしれない（表１）。
ヘキシトールはこれら３つの条件のどれも満たすことができない。実際、検討した６種類のヘキシトールに阻害活性はなかった。
また、１番目の条件に関連して、「単糖のある炭素に結合したequatorial位の置換基が水素である」ということは通常、「その炭素に結合するaxial位の置換基が水酸基である」と言うことと同義であり、axial位の水酸基は1,3-diaxial interaction の原因となって、２番目の条件に反することになる。しかし、２-デオキシ糖や、３-デオキシ糖の場合には、このようなaxial水酸基を生じることがない。それゆえ、これらのデオキシ糖が、増殖と管腔形成の両方を阻害した５種類の糖の中、４種類を占めているのではないだろうか。
一部、これら３つの条件で説明のできない糖が存在するものの、大半の糖は、この条件で活性の有無を判別できた。これらの条件が、活性発現に関わっていることの証であると考えられる。
【００４６】
【表１】
いくつかの例外はあるが、血管内皮細胞の増殖や管腔形成を抑制する単糖には
１）２位または３位の炭素のequatorial位に水素を有する
２）1,3-diaxial相互作用が少ない構造をとる
という共通構造が確認された。これらは抗がん剤や創傷治癒剤創薬のための基礎的条件となる可能性がある。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
希少糖のあるものは管腔形成を阻害するため、管腔形成阻害剤、さらには血管新生阻害剤としての効果があり、医薬品・医薬部外品として有用である。特に、癌、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症、など血管新生に関わる疾患の治療剤として有用であると考えられる。
【００４８】
希少糖のあるものは、血管内皮細胞に対して特異的に増殖抑制効果と血管内皮細胞の管腔形成 抑制作用を示した。
このことから、これらの本発明の医薬である希少糖は、糖尿病性網膜症、又は加齢黄斑変性症による視力低下および失明、固形腫瘍の増殖、慢性関節リューマチの特に関節腔内におけるパンヌス形成、関節症における滑膜の増殖等の疾患、又は乾癬等病的血管新生を伴う疾患に対する治療薬としての利用が期待できる。医薬品・医薬部外品のみならず甘味料、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、および飼料の形態でそれらの効果を利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】３３種類の単糖のＨＵＶＥＣ増殖に及ぼす効果を示す図面である。（１）アルドヘキソース（１５種）、（２）ケトヘキソース（５種）＆ヘキシトール（６種）、（３）アルドペントース（７種）。
【図２】増殖抑制作用を持つ単糖とＶＥＧＦの相互作用を示す図である。
【図３】増殖抑制作用を持つ単糖と２０ｍＭ Ｄ-グルコースの相互作用を示す図である。
【図４】３３種類の単糖の管腔形成に及ぼす効果を示す図である。（１）アルドヘキソース（１５種）、（２）ヘトヘキソース（５種）＆ヘキシトール（６種）、（３）アルドペントース（７種）。
【図５】管腔形成抑制作用を持つ単糖とＶＥＧＦの相互作用を示す図である。
【図６】管腔形成抑制作用を持つ単糖と２０ｍＭ Ｄ-グルコースの相互作用を示す図である。
【図７】椅子型Ｄ-グルコピラノースの４構造を示す図である。
【図８】３６種類の単糖のＨＵＶＥＣの増殖に及ぼす単糖の影響（４８時間）を示す図面である。
【図９】３６種類の単糖のＨＵＶＥＣの管腔形成に及ぼす単糖の影響（１０日培養）を示す図面である。
【図１０】FRU,ALO, PSI, ALL, 2DG, MAN, GALについて血管内皮細胞（HUVEC）のglucose uptake に及ぼす効果を検討した結果（最終濃度 [GLU]=0.1mM ）を示す図面である。
【図１１】FRU,ALO, PSI, ALL, 2DG, MAN, GALについて血管内皮細胞（HUVEC）のglucose uptake に及ぼす効果を検討した結果（最終濃度 [GLU]=4.5mM ）を示す図面である。
【図１２】イズモリング（Izumoring）連携図である。
【図１３】図１２の下段のイズモリングC6の説明図である。
Claims (3)
- 血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、血管新生の抑制に用いることを特徴とする剤。
- 血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、血管内皮細胞の増殖抑制に用いることを特徴とする請求項１記載の血管新生抑制剤。
剤。 - 血管新生抑制剤（ただし、抗癌剤を除く。）であって、D-アロース、および／または、2-デオキシ-D-グルコースを有効成分として含有し、内皮細胞の管腔形成抑制に用いることを特徴とする請求項１記載の血管新生抑制剤。
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