JP5635232B2 - 新規化合物及び薬剤としてのその使用 - Google Patents

新規化合物及び薬剤としてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP5635232B2
JP5635232B2 JP2008518920A JP2008518920A JP5635232B2 JP 5635232 B2 JP5635232 B2 JP 5635232B2 JP 2008518920 A JP2008518920 A JP 2008518920A JP 2008518920 A JP2008518920 A JP 2008518920A JP 5635232 B2 JP5635232 B2 JP 5635232B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydrazone
thiazolyl
propenal
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008518920A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009500312A (ja
Inventor
シェムボル，コリーヌ
ドルオ，シリル
ジャモ，ロール
プル，レベッカ
シモン，セリーヌ
Original Assignee
トロフォ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by トロフォ filed Critical トロフォ
Publication of JP2009500312A publication Critical patent/JP2009500312A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5635232B2 publication Critical patent/JP5635232B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、製薬の分野、特に、神経変性疾患の治療の分野に関する。より具体的には、神経保護的活性を示すことができる化合物のファミリーに関する。
前記ファミリーのある種のメンバーは、これまで記載されていない新規な化合物であるので、本発明は、これらの新規な生産物、それらの合成方法、並びにそれ自体が新規な化合物である特定の合成中間体に関する。
本発明はまた、ファミリーの化合物を含む組成物、薬物としての前記化合物の使用、特に、神経変性疾患を治療することが意図される薬物の製造にも関する。
神経変性疾患は、脳、脊髄（中枢神経系、ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）によって媒介される神経機能の喪失を引き起こす神経の不全及び死によって特徴付けられる。それらは、神経変性疾患又は障害という条件でグループ化される外傷、毒素への曝露、又は病理学的状態に起因してもよい。
包括的であることを装うことなしに、言及は、変性プロセスによって特徴付けられる最も重大な病因の中でなされてもよい：
−遺伝性又は散発性神経変性慢性疾患、特に、アルツハイマー棒（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、脊髄小脳失調筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症（ＭＳ）、副腎白質ジストロフィー、癲癇、認知症、統合失調症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と関連した神経学的症候群；
− 加齢と関係する神経病変；
− 遺伝性又は損傷性末梢神経障害、例えば、ファブリー病、シャルコー・マリー・ツース病、クラッベ病、大脳白質萎縮症、糖尿病性神経障害、及び抗癌処置によって誘導されるもの；
− 脳、末梢神経若しくは精髄の外傷；
− 脳若しくは脊髄虚血による脳血管発作、又は血液浄化の不足によって誘導されるもの；
− 視覚の感覚ニューロンの遺伝性、損傷性、又は加齢に関連した変性、例えば、黄斑変性症、色素性網膜症、又は緑内障によって誘導される視覚神経の変性。
− 聴力の減少若しくは喪失を引き起こす聴覚感覚ニューロンの遺伝性、損傷性、又は加齢に関連した変性。
大多数の神経変性疾患は、タンパク質の立体構造の変更の結果を伴うある種のタンパク質における変異の出現によって特徴付けられる。これらの変異は、多くの場合、これらの変異したタンパク質に関連した１以上の機能の獲得又は喪失をもたらす。
変異したタンパク質の構造変化は、影響される細胞における不溶性のユビキチン化した凝集体の形成を引き起こし、これは、パーキンソン病（ＰＤ）、レヴィー体、ハンチントン病（ＨＤ）、脊柱脳萎縮症（ＳＣＡ）、ケネディ疾患、又は脊柱延髄筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）として表れ、又はこれらの細胞外では、これは、アルツハイマー病（ＡＤ）として表れた。
本明細書は、より具体的には、遺伝子のコード部分又は制御部分におけるＣＡＧコドン（グルタミンをコードする）の拡張によって引き起こされる神経変性疾患に関して修正さして指名されてもよい。確かに、このような変異は、変異されていないタンパク質によって正常に適用されるタンパク質相互作用の修飾を誘導する；この相互作用は、全体として神経活性を調節する。このような疾患は、限定されないが、下記を含む。
− ハンチントン病、ハンチンチンタンパク質をコードするＩＴ−１５遺伝子における「グルタミン」コドンの複数の繰り返し（３６を超える繰り返し）が線条体及び皮質のニューロンの喪失を引き起こす。
− ケネディ病（又は脊柱延髄筋萎縮症、ＳＢＭＡ）、アンドロゲン受容体の遺伝子における「グルタミン」コドンの複数の繰り返し（４０を超えるコドン）が腰椎運動ニューロンの喪失を引き起こす。
− Ｉ型脊柱脳萎縮症（ＳＣＡ）（又はＳＣＡ−１）、アタキシン−１におけるグルタミン酸の複数の繰り返し（４１を超えるアミノ酸）が小脳及び脳幹由来のニューロンの喪失を引き起こす。
− マッカド・ジョゼフ病（又はＳＣＡ−３）は、ＭＪＤ−１タンパク質におけるグルタミン酸の複数の繰り返し（６８を超えるアミノ酸）が脊髄及び小脳由来のニューロンの喪失を引き起こす。
○ＳＣＡ−６、ＣＡＧの多様型繰り返しがアルファ１Ａ電位依存性カルシウムチャネルにおいて発現される。
○ＳＣＡ−７、アタキシン−７による変異ボーン（ｂｏｒｎｅ）が中枢神経系変性に加えて、網膜変性において発現される。
−歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＡ）、アトロフィンのコード部分における「グルタミン」コドンの複数の繰り返し（４９を超えるコドン）が淡蒼球及び歯状核赤核及び視床下核由来のニューロンの喪失の原因となる。
他の脊柱脳萎縮症は、脊柱脳遺伝性変性としても知られ、脊髄及び他の小脳領域の変性によって特徴付けられ、例えば下記のようなものがある。
○ＳＣＡ−２、第１２染色体上のボーンである変異。
○フリードライヒ失調症、イントロン内のＧＡＡコドンの複数の繰り返しを伴う第９染色体上のボーンであり、フラタキシン（ミトコンドリアタンパク質）の発現を乱す。
○第８染色体上のビタミンＥボーンにおける選択的欠損を伴う失調症、アルファ−ＴＴＰ（トコフェロール・トランスファー・プロテイン）における欠損（ビタミンＥにおける欠損）によって発現される。
○ミトコンドリアＤＮＡの変異によって発現される異種線維を伴うミオクローヌス癲癇。
○ミトコンドリア脳障害の症候群。
○ＡＴＭ遺伝子における第１１染色体における毛細血管拡張症失笑症ボーン。
○第１０染色体におけるニカリ（Ｎｉｋａｌｉ）若年小脳失調症ボーン。
病理学への治療的アプローチは、神経保護、即ち、それらの天然の生理学的な状態における神経細胞の維持、又はさらには病因の神経細胞における正常な生理学的状態の回復を通過する。
従来技術に記載されるように、死から神経を保護する治療的アプローチの１つは、神経栄養タンパク質を提供することによる。これらのタンパク質、タンパク質、脳由来の神経栄養因子（脳誘導神経栄養因子、ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、グリア誘導神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、成人の胚発生中又は病変後に合成される。これらの成長因子は、ニューロン細胞の生存、成熟及び分化を促進する。さらに、それらは、アポトーシス機構を阻害し、複数の生存経路を活性化し、大多数のニューロン集団を保護する。
したがって、従来技術は、ニューロン変性の大部分の治療にこれらの成長因子の使用を提案している。しかし、他の経路はまた、先行技術では、例えば、栄養模倣を含まない作用による初期のニューロン機能不全の修正を記載している。
しかしながら、神経変性疾患の治療における進行をもたらす科学の努力を過小評価することなしに、神経変性、特にポリグルタミン神経変性を停止させるのに十分に効果的な治療はない。
全ての神経変性病因、特に初めのほうに記載したものは、保存されたニューロン機能における長続きするアイゼンによって、及び病因の進行の低下によって疾患の初期段階で投与される神経変性処置に応答すべきである。
本出願人は、特に神経変性障害の治療又は予防における、長期の研究後、いくつか新規化合物である、式Ｉに適合する化合物の治療的特性を示している。
したがって、本発明の第一の目的は、下記の一般式Ｉ：
Figure 0005635232
（式中、
Ｘは、酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を表し、窒素原子は場合によりアルキル基で置換され；
Ｒ１及びＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し；
Ｒ３は、水素原子又はアルキル若しくはアリール基を表す）
を有する新規な化合物及び医薬として許容される酸を有するそれらの付加塩を提供することである。
ただし、下記の化合物は除く。
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１−ナフタレニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ２−ブテナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［５−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−［［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ２−［［３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−クロロメチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− クロトンアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−フランアクロレイン−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン。
本発明によれば、医薬として許容される酸を有する付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカン−スルホン酸、例えば、メタン若しくはエタンスルホン酸、アリールスルホン酸、例えば、ベンゼン若しくはパラトルエンスルホン酸又はカルボン酸とともに形成される塩であってもよい。好ましくは、本発明に従って、付加塩は、塩酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩である。
本発明によれば、下記のように意味付けられる。
− アルキル基、１〜６個の炭素原子、直線又は分岐のいずれかであり、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、アミノ基、カルボン酸基で置換される炭素ラジカル。１〜６個の炭素原子を有する直線又は分岐の炭素ラジカルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルラジカルから選択されるラジカルを意味する。本発明によれば、好ましいアルキル基は、メチルラジカルである。
− シクロアルキル基、３〜６個の炭素原子、場合により１以上のハロゲン原子で置換され、１〜４個の炭素原子を有する直線又は分岐の１以上のアルキルラジカルを有する飽和環状炭化水素ラジカルから誘導されるラジカル。
− ３〜６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素ラジカルから誘導されるラジカルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルラジカルから選択されるラジカルを意味する。本発明によれば、好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシルラジカルである。
− アリール基、６〜１０個の炭素原子を有し、場合により１以上の置換基で置換される単環式又は多環式芳香族基から誘導されるラジカル。置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、直線又は分岐、１〜４個の炭素原子を有し、場合により１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、場合により１以上のハロゲン原子で置換され、ヒドロキシル基、アミノ基、又は１〜３個の炭素原始を有するアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、１，３−ジオキソリル基、カルボニル基、メチルスルホニル基又は場合により１〜３個の炭素原始を有するアルキル基で一置換又は二置換されたアミノ基から選択されてもよい。
− ヘテロアリール基、５又は６個の原子を有し、１〜２個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む単環式芳香族環系。選択的には、本発明によれば、好ましいヘテロアリール基は、ピリミジンおよびピリジン基から選択される。
− カルボニル基、場合によりアルキル鎖、カルバン酸又はアルキルエステルで置換されるアルデヒド基、アルキルケトン、アミド。
本発明の選択的な実施形態によれば、式Ｉで表される化合物は、Ｘが硫黄原子であるものである。
本発明の別の選択的な実施形態によれば、式Ｉで表される化合物は、いずれもがより前に記載されているのとさらに同一であり、Ｒ１が、パラ位で塩素原子、メチル若しくはトリフルオロメチルによって；又は、パラ位でヒドロキシ、若しくはオルト位でメトキシ及びパラ位で塩素原子によって二置換されたフェニル基によって；又は、オルト位でメチル基及びパラ位でヒドロキシル基によって；又は、メタ位でフッ素原子及びパラ位で塩素原子によって置換されたフェニルラジカルである化合物である。
本発明の別の選択的な実施形態によれば、式Ｉで表される化合物は、いずれもがより前に記載されているのとさらに同一であり、Ｒ２が、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イル基；又は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基；又は、フェニル基；又は、ニトロ、シアノ、メトキシ、アミノ、メチルスルホニル、アミド、メチルケトン、ヒドロキシメチル若しくはヒドロキシル基によって置換されたフェニル基；又は、オルト位でメトキシ若しくはメチル基によって、又はフッ素若しくは塩素原子によって置換されたフェニル基；又は、パラ位でフッ素原子によって置換されたフェニル基である化合物である。
本発明の別の選択的な実施形態によれば、式Ｉで表される化合物は、いずれもがより前に記載されているのとさらに同一であり、Ｒ３が、水素原子又はメチル基である化合物である。
本発明のより選択的な実施形態によれば、式Ｉで表される化合物は、
Ｘが、硫黄原子を表し、
Ｒ３が、水素原子であり、
Ｒ１が、パラ位で塩素原子、トリフルオロメチル基によって、又はメタ位でヒドロキシル基によって置換されたフェニル基；あるいは、オルト位でメトキシ基及びパラ位で塩素原子によって置換されるか、又はオルト位でメチル基及びパラ位でヒドロキシル基によって置換されるか、又はメタ位でフッ素原子及びパラ位で塩素原子によって置換されたフェニル基であり、
Ｒ２が、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルラジカル；又は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルラジカル；又は、フェニル基；又は、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルスルホニル、アミド、メチルケトン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシル若しくはメチル基によって置換されたフェニル基；又は、オルト位でメトキシ、メチル基、又はフッ素若しくは塩素原子によって置換されたフェニル基；又は、パラ位でフッ素原子によって置換されたフェニル基である化合物である。
したがって、本発明の好ましい新規な化合物は、
− ３−（２−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ヒドロキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−ピリジン−４−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（２−メチルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（２−クロロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェノール；
− ３−ピリジン−４−イル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−ヒドロキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− １−［３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェニル］−エタノン；
− ３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−メチル−４−（２−｛Ｎ’−［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジノ｝−チアゾール−４−イル）−フェノール；
− ［３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェニル］−メタノール；
− ３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−ベンズアミド；
最も特別には、３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェノール；３−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；及び、３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンである。
本発明の目的はまた、式Ｉで表される新規な化合物を製造する方法である。
本発明の特別の側面によれば、式Ｉの所望の化合物は、Ｘが、硫黄原子を表わし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がより前に記載された意味を有する化合物であり、本発明の目的は、式Ｉで表される所望の化合物を得るために、式ＩＩ：
Figure 0005635232
 （式中、Ｒ１及びＲ３は、より前に指定される意味を有してもよい）
で表されるα−ブロモ−ケトンが、式ＩＩＩ：
Figure 0005635232
 （式中、Ｒ２は、より前に指定される意味を有してもよい）
で表される化合物と最小量の適切な溶媒中で反応させる方法である。
上述される方法を適用するための選択的な条件下で、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物との反応は、等モル量で、
− 最小量の適切な溶媒、例えば、無水エタノール中で、
− ４０〜９０℃の温度、好ましくは５０〜８０℃で、１０〜３０時間、好ましくは１５〜２０時間で行う。
式ＩＩで表される化合物は、知られており、記載されている誘導体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９（８）、１３１７−１３２５；ＪＯＣ，２００３，６８（４），１５９４−１５９６）、及び／又は市販されている誘導体である。
合成中間体として用いられる式ＩＩＩで表されるいくるかの化合物は新規である。したがって、本発明の目的はまた、式ＩＩＩで表される新規な化合物（ここで、Ｒ２は、より前に記載される意味を有してもよい）、化学合成におけるそれらの使用、並びにそれらの合成法であり、ただし、下記の化合物を除く。
− ［４−（２−ホルミルビニル）フェノキシ］酢酸チオセミカルバゾン酸、
− ４−（エチルスルホニル）−シンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−アミノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−エトキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ２−２−オクテニリデン−ヒドラジンカルボチオサミド、
− ２−［３−（２−フラニル）−２−プロペニリデン］−ヒドラジンカルボチオアミド、
− ２−［３−（４−ピリジニル）−２−プロペニリデン］−ヒドラジンカルボチオアミド、
− シンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−メチルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ２−クロロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−クロロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−イソプロピルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ３，４−ジメトキシ−２−メチルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−メトキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−ニトロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ２−ニトロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−ジメチルアミノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ４−シアノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン、
− クロトンアルデヒドチオセミカルバゾン、
− ２−ノネナールチオセミカルバゾン、
− ２−ヘプテナールチオセミカルバゾン、
− ２−ヘキセナールチオセミカルバゾン。
式ＩＩＩで表される化合物を合成する前記方法は、式ＩＩＩで表される新規な所望の化合物を得るために、式ＩＶ：
Figure 0005635232
 （式中、Ｒ２は、より前に指定される意味を有してもよい）
で表される化合物は、チオセミカルバジドと反応させることを特徴とする。
上述される方法を適用するための選択的な条件下で、式ＩＶで表される化合物の反応は、等モル量のチオセミカルバジドで、例えば無水メタノールなどの適切な最小量の溶媒中で、１時間〜３時間還流して行われる。
式ＩＶで表される化合物は、知られており、記載され（Ｏｒｇ．Ｌｅｔ．２００３，５（５）７７７−７８０）及び／又は市販の誘導体である。
別の側面によれば、本発明の目的は、少なくとも１つの式Ｉで表される化合物及び医薬として許容される酸を有するそれらの付加塩を含む組成物、特に医薬組成物または薬物であり、ただし、下記の化合物を除く。
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン、
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン、
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メチルフェニル）−２−チゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１−ナルタレニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ２−ブテナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［５−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−［［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ２−［［３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−クロロメチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− クロトンアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−フランアクロレイン−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン。
本発明に係る医薬組成物は、特に神経変性病因に影響されている患者を治療する場合に、同時に、別々に又は経時的に分配した使用のために、さらに少なくとも１つの他の治療的に活性な成分を含むことができる。
本発明に係る医薬組成物は、有利には、１以上の不活性な、即ち、医薬として不活性であり、無毒性の賦形剤又は担体を含むことができる。例えば、生理食塩水、生理学的、等張の、緩衝化された溶液などであり、当業者に使用され、知られている医薬的使用に適合しているものを言及してもよい。この組成物は、分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤などから選択される１以上の薬物又は担体を含んでもよい。製剤に用いることができる薬物又は担体（液体及び／又は注射可能な及び／又は固体薬物）は、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油又は動物油、アカシアなどである。組成物は、注射可能な懸濁液として、ゲル、オイル、錠剤、坐剤、粉剤、ゼラチンカプセル、カプセルなどとして製剤化することができ、場合により、生薬形態、又は拡張され及び／又は遅延放出を提供する装置の手段による。このタイプの製剤については、セルロース、カーボネート又はスターチなどの薬物が有意に使用される。
治療組成物に存在する本発明に係る式Ｉの化合物の量は、特定の患者に所望の治療効果を得るために必要な有効成分の循環速度、組成物、投与方法を得るために変化させてもよく、これは、患者にはいかなる毒性もない。
選択される量は、複数の因子、特に、投与経路、投与時間、投与量、化合物の排出速度、この化合物を含む組成物において使用される異なる生産物（単数又は複数）の排出速度、患者の年齢、体重、及び身体的状態、並びに彼／彼女の医療ヒストリー、及び医薬において知られる任意の他の情報に依存する。
医師の処方は、一般的に使用されるものよりは少ない投薬量で開始してもよく、次に、それらの投薬量は、可能な二次的効果の出現をより良く制御するために、徐々に増やす。
一般的に、化合物の毎日の投薬量は、治療効果を得るために最小の投薬量である。この投薬量は、一般的に、ヒトでは、０．００１〜１００ｍｇ／キロ／日であり、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／キロ／日、さらにより有意には０．０１〜１ｍｇ／キロ／日である。
必要に応じて、毎日の投薬量は、１日の摂取が２、３、４、５、６又はそれらより多い回数で投与されてもよく、またはその日の間で適切な間隔で複数に細かくした投薬量で投与されてもよい。
より前で記載されるように、本出願人は、長期の研究後、式Ｉで表される化合物、並びに医薬として許容される酸を有するそれらの付加塩は、特に、神経変性病因の治療又は予防において顕著な治療特性を有する。
これらの特性は、さらに、実験部で例証される。それらは、薬物として、上述される化合物、並びに医薬として許容される酸を有するそれらの付加塩の使用を許す。
したがって、更別の側面によれば、本発明の目的は、薬物として、式Ｉ：
Figure 0005635232
 （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、より前に記載される意味を有してもよい）
で表される化合物、及び
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１−ナフタレニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ２−ブテナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［５−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−［［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ２−［［３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−クロロメチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− クロトンアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−フランアクロレイン−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン
の使用である。
本発明によれば、
− ３−（２−フルオロフェニル）−２−プロパナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン」；
− ３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−メトキシフェニル）−２−プロパナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ヒドロキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−ピリジン−４−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（２−メチルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（２−クロロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェニル；
− ３−ピリジン−４−イル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−ヒドロキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− １−［３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロフェニル）−フェニル］−エタノン；
− ３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−メチル−４−（２−｛Ｎ’−［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン｝−チアゾール−４−イル）−フェノール；
− ［３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェニル］−メタノール；
− ３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−ベンズアミド；及び
最も特別には、３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェノール；３−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；及び、３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンが、選択的に薬物として使用される。
さらに別の側面によれば、本発明の目的は、神経変性病状を治療するために意図される医薬組成物の製造における、式Ｉの化合物、及び
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１−ナフタレニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ２−ブテナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［５−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−［［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ２−［［３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−クロロメチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− クロトンアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−フランアクロレイン−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン
又は医薬として許容される酸を含むそれらの付加塩の使用である。
別の側面によれば、本発明の目的は、遺伝性又は散発性神経変性慢性疾患、特に、ポリグルタミン神経変性病状、より具体的にはハンチントン病（ＨＤ）を治療することが意図される医薬組成物の製造における、式Ｉで表される化合物、及び
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１−ナフタレニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ２−ブテナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［５−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− ３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ３−フェニル−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−［［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ２−［［３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
− ３−フェニル−２−プロペナール−［４−クロロメチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− クロトンアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− ２−フランアクロレイン−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
− シンナムアルデヒド−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン
の使用である。
したがって、本発明に係る化合物は、アルツハイマー棒（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、球脊髄性筋萎縮症若しくはケネディ疾患、レヴィー体を有する認知症、脊髄小脳失調筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症（ＭＳ）、副腎白質ジストロフィー、癲癇、認知症、統合失調症、マッカド・ジョゼフ病、ＤＲＰＡ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と関連した神経学的症候群、加齢と関係する神経病変、遺伝性若しくは損傷性末梢神経障害、例えば、ファブリー病、シャルコー・マリー・ツース病、クラッベ病、大脳白質萎縮症、糖尿病性神経障害、及び抗癌処置、脳、末梢神経若しくは脊髄外傷、脳若しくは脊髄虚血による脳血管発作によって誘導されるもの、又は血液浄化の不足、遺伝性、損傷性変性によって誘導されるもの、若しくは視覚の感覚ニューロンの加齢に関連したもの、例えば、黄斑変性症、色素性網膜症、又は緑内障によって誘導される視覚神経の変性、遺伝性、損傷性変性、又は聴力の減少若しくは喪失を引き起こす聴覚感覚ニューロンの加齢に関連するものを治療することが意図される医薬組成物の製造において使用することができる。
本発明の他の側面及び利点は、例示的であり、非制限的であると考えられるべきである、これに続く実施例を読む際に明らかとなるであろう。
実施例１：Ｎ３−（２−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程１Ａ：２−フルオロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン：
３９０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の２−フルオロシンナムアルデヒド（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５（５），７７７−７８０，２００３）を１０ｍｌの無水メタノールに溶解される。２３６ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のチオセミカルバジドを添加する。反応媒体を加熱し、９０分間還流する。
この溶液を室温まで冷却し、形成した沈殿をろ過する。
２５０ｍｇの２−フルオロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（収率：４３％）を得る。分析：
Figure 0005635232
工程１Ｂ：３−（２−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
１３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン、及び工程１Ａで製造した１２４ｍｇの２−フルオロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンを５ｍｌの無水エタノールに溶解させる。反応媒体を一晩６０℃まで加熱する。
溶液を室温まで冷却させる。ろ過後に得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。９０ｍｇの３−（２−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン（収率５０％）を得る。分析：
Figure 0005635232
実施例２：３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程２Ａ：３−ニトロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、３−ニトロシンナムアルデヒド（２．２ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５（５），７７７−７８０，２００３）及びチオセミカルバジド（２．２ｍｍｏｌ）から製造される。収率８８％。分析：
Figure 0005635232
工程２Ｂ：３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程２Ａで製造した３−ニトロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．５ｍｍｏｌ）から製造される。収率５３％。分析：
Figure 0005635232
実施例３：３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程３Ａ：２−メトキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、２−メトキシシンナムアルデヒド（６ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（６ｍｍｏｌ）から製造される。収率４５％。分析：
Figure 0005635232
工程３Ｂ：３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程３Ａで製造した２−メトキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．５ｍｍｏｌ）から製造される。収率３８％。分析：
Figure 0005635232
実施例４：３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、シンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５（７），５８１−５８８，１９９０）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．５ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．，５９（８）１３１７−１３２５，２００３）から製造される。収率４２％。分析：
Figure 0005635232
実施例５：３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−５−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、シンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．１２ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５（７），５８１−５８８，１９９０）及び２−ブロモ−４’−クロロプロピオフェノン（０．１２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８（４）１５９４−１５９６，２００３）から製造される。収率５８％。分析：
Figure 0005635232
実施例６：３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程６Ａ：３−メトキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、３−メトキシシンナムアルデヒド（２．４７ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（２．４７ｍｍｏｌ）から製造される。収率５２％。分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２３７
工程６Ｂ：３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程６Ａで製造された３−メトキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．４３ｍｍｏｌ）から製造される。収率２５％。分析：
Figure 0005635232
実施例７：３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ヒドロキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、シンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．２８ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５（７），５８１−５８８），１９９９）及び２−ブロモ−４’−ヒドロキシアセトフェノン（０．４６ｍｍｏｌ）から製造される。収率２８％。
Figure 0005635232
実施例８：３−ピリジン−４−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、２−［３−（４−ピリジニル）−２−プロペニリデン］−ヒドラジンカルボチオアミド（０．０９７ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３０（１２），９８３−９８８）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．０９７ｍｍｏｌ）から製造される。収率４５％。
Figure 0005635232
実施例９：３−（２−メチルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程９Ａ：２−メチルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、２−メチルシンナムアルデヒド（０．２７ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（０．２７ｍｍｏｌ）から製造される。収率４２％。
Figure 0005635232
工程９Ｂ：３−（２−メチルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程９Ａで製造した２−メチルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．０７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．０７ｍｍｏｌ）から製造される。収率４１％。
Figure 0005635232
実施例１０：３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程１０Ａ：３−シアノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、３−シアノシンナムアルデヒド（２．５４ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（２．５４ｍｍｏｌ）から製造される。収率４６％。分析：
Figure 0005635232
工程１０Ｂ：３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１０Ａで製造された３−シアノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．２２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．２２ｍｍｏｌ）から製造される。収率５１％。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３６５／３６７
実施例１１：３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１０Ａで製造された３−シアノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．４３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．４３ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．，５９（８）１３１７−１３２５，２００３）から製造される。収率６９％。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３９９
実施例１２：３−（２−クロロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成：
工程１２Ａ：２−クロロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、２−クロロシンナムアルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（０．１５ｍｍｏｌ）から製造される。収率５５％。
１Ｈ ＮＭＲ
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２４０／２４２
工程１２Ｂ：３−（２−クロロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１２Ａで製造される２−クロロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．０８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．０８ｍｍｏｌ）から製造される。収率５１％。
Figure 0005635232
実施例１３：３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程２Ａで製造された３−ニトロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．０５ｍｍｏｌ）から製造される。収率５２％。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１９
実施例１４：３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程１４：３−アミノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
１０ｍＬのエタノール及び２ｍＬの炭酸ナトリウム（２Ｎ）の溶液を硫化水素中で飽和する。工程２Ａで製造した５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の３−ニトロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンを添加する。溶液を１０分間、５０℃、次に、３分間、７５℃で加熱する。溶液を氷浴で冷却する。形成した結晶をろ過し、エタノールで洗浄する。２９９ｍｇの３−アミノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンを得る。収率６８％。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２２１。
工程１４Ｂ：３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１４Ａで製造された３−アミノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．５ｍｍｏｌ）から製造される。収率５３％。分析：
Figure 0005635232
実施例１５：３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾン｝−プロペニル）−フェノールの合成
工程１５Ａ：３−ヒドロキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、３−ヒドロキシシンナムアルデヒド（６ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（６ｍｍｏｌ）から製造される。収率２８％。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２２２
工程１５Ｂ：３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェノール：
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１５Ａで製造された３−ヒドロキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．５ｍｍｏｌ）から製造される。収率３９％。分析：
Figure 0005635232
実施例１６：３−ピリジン−４−イル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、２−［３−（４−ピリジニル）−２−プロペニリジン］−ヒドラジンカルボチオアミド（０．０９７ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３０（１２），９８３−９８８）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．０９７ｍｍｏｌ）から製造される。収率４５％。
Figure 0005635232
実施例１７：３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１４Ａで製造された３−アミノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．５ｍｍｏｌ）から製造される。収率％５８。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３８９。
実施例１８：３−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程１８Ａ：３−メチルスルホニルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、３−メチルスルホニルシンナムアルデヒド（３．８ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（３．８ｍｍｏｌ）から合成される。収率７０％。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２８４
工程１８Ｂ：３−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン：
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１８Ａで製造された４−メチルスルホニルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（２．６８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（２．６８ｍｍｏｌ）から製造される。収率６０％。分析：
Figure 0005635232
実施例１９：３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（３−ヒドロキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１０Ａで製造された３−シアノシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．２２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’−ヒドロキシアセトフェノン（０．２２ｍｍｏｌ）から製造される。収率５１％。分析：
Figure 0005635232
実施例２０：３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェノールの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１５Ａで製造された３−ヒドロキシシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．５ｍｍｏｌ）から製造される。収率３１％。分析：
Figure 0005635232
実施例２１：３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程２１Ａ：（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−プロペナールチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、２−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−プロペナール（０．１５ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（０．１５ｍｍｏｌ）から製造される。収率５１％。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２５０
工程２１Ｂ：３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成：
この化合物は、工程２１Ａで製造された３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−プロペナールチオセミカルバゾン（０．０８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．０８ｍｍｏｌ）から製造される。収率５１％。
Figure 0005635232
実施例２２：３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、シンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．２８ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５（７），５８１−５８８，１９９０）及び２−ブロモ−４’−クロロ−２’−メトキシアセトフェノン（０．２８ｍｍｏｌ）から製造される。収率３６％。
Figure 0005635232
実施例２３：３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−ベンズアミド
工程２３Ａ：３−（（Ｅ）−３−チオセミカルバゾン−プロペニル）−ベンズアミドの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、３−（（Ｅ）−オキソプロペニル）−ベンズアミド（０．１５ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（０．１５ｍｍｏｌ）から製造される。収率４１％。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２４９。
工程２３Ｂ：３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−ベンズアミドの合成：
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程２３Ａで製造された３−（（Ｅ）−３−チオセミカルバゾン−プロペニル）−ベンズアミド（０．０８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．０８ｍｍｏｌ）から製造される。収率５１％。
Figure 0005635232
実施例２４：３−（３−メタンスルホンフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程１８Ａで製造された４−メチルスルホニルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（２．９５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（２．９５ｍｍｏｌ）から製造される。収率７３％。分析：
Figure 0005635232
実施例２５：３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン
工程２５Ａ：２−［３−（２−ピリジニル）−２−プロペニリデン］−ヒドラジンカルボチオアミドの合成
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、（Ｅ）−３−ピリジン−２−イル−プロペナール（０．２ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（０．２ｍｍｏｌ）から製造される。収率４３％。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２０７。
工程２５Ｂ：３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、２−［３−（２−ピリジニル）−２−プロペニリデン］−ヒドラジンカルボチオアミド（０．０９７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．０９７ｍｍｏｌ）から製造される。収率％４１。
Figure 0005635232
実施例２６：３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程２５Ａで製造された２−［３−（２−ピリジン）−２−プロペニリデン］−ヒドラジンカルボチオアミド（０．１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．１１ｍｍｏｌ）から製造される。収率４６％。
Figure 0005635232
実施例２７：３−メチル−４−（２−｛Ｎ’−［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジノ｝−チアゾール−４−イル）−フェノールの合成
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、シンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．２８ｍｍｏｌ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５（７），５８１−５８８，１９９０）及び２−ブロモ−４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（０．２８ｍｍｏｌ）から製造される。収率３６％。
Figure 0005635232
実施例２８：［３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェニル］−メタノールの製造
工程２８Ａ：３−ヒドロキシメチルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、３−ヒドロキシメチルシンナムアルデヒド（３ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（３ｍｍｏｌ）から製造される。収率２５％。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２３６。
工程２８Ｂ：［３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェニル］−メタノールの合成：
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程２８Ａで製造された３−ヒドロキシメチルシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．４ｍｍｏｌ）から製造される。収率３７％。分析：
Figure 0005635232
実施例２９：３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成
工程２９Ａ：４−フルオロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ａに記載される方法に従って、４−フルオロシンナムアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ）及びチオセミカルバジド（１．５ｍｍｏｌ）から製造される。収率５３％。
分析：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝２２４。
工程２９Ｂ：３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンの合成：
この化合物は、実施例１Ｂに記載される方法に従って、工程２９Ａで製造された４−フルオロシンナムアルデヒドチオセミカルバゾン（０．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（０．３ｍｍｏｌ）から製造される。収率４６％。分析：
Figure 0005635232
薬理学試験
本発明に係る式Ｉで表される化合物の神経保護特性を示すために、出願人は、ラット線条体から単離した初代ニューロンにおいて変異したハンチンチンのインビトロの発現モデルでそれらの活性を試験した。このモデルは、ハンチントン病の変性状態を模倣する。したがって、それを用いると、神経死を先行する機能不全を減少させ、機能不全のニューロンの生存を促進するために、より前に記載した作用機序のいつくかを合わせる分子を同定することが可能である。
実施例３０：ハンチンチンの変異形態の過剰発現によって誘導される死試験における、レポーター遺伝子としてＧＦＰを用いることによって線条体ニューロンに対する式Ｉで表される化合物によって提供される保護の評価
この実施例でしようされる全ての分子生物学的技術は、前記技術に関連するいずれかのテキストに見出し得る、この分野の標準的な技術であり、当業者に完全に知られているものである。
線条体ニューロンの初代培養は、文献（Ｍａｏ Ｌ．ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００３，７９：３７９−８６）に記載されるように調製される。
播種前に、プロモーターエレメント、続く、予め精製された、最初の４８０個のアミノ酸及び６８個のＣＡＧコドンを含むハンチンチンの一部切断形態（Ｓａｕｄｏｕら、Ｃｅｌｌ，１９９８，９５：５５−６６）をコードするＤＮＡを含む発現ベクターは、Ｒａｏｕｌら（Ｎｅｕｒｏｎ，２００２，３５：１０６７−８３）によって説明される手法に従ってエレクトロポレーションにより導入される。
第二の発現ベクターは、同様に予め精製され、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）をコードするＤＮＡを含み、エレクトロポレーションされ、レポーター遺伝子として用いられる。
エレクトロポレーションより生き残った細胞は、９６ウェルプレートで４，０００個の細胞／ウェルの密度で播種される。培養物は、最終１ｍＭのピルビン酸塩及びＢ−２７ １／１００（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で補足した１７５μｌのＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（ＧＩＢＣＯ）で満たされる。細胞は、培地交換せずに６日間培養を維持した。
試験されるべき化合物を用いた処置は、０．５％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に最終濃度３μＭで播種直後に行った。陽性対照は、最終５ｎｇ／ｍｌ（Ｔｅｂｕ）でＢＤＮＦ（脳由来の神経栄養因子）を添加することによって作製される。陰性態様は、０．５％のＤＭＳＯだけを受領する。
細胞死は、ＧＦＰを発現する生細胞の数をカウントすることによって、７日後に評価する。
試験される化合物の活性は、ＢＤＮＦを補足した培地中の線条体ニューロンの生存と比較して、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で成長する線条体ニューロンの死を妨げるそれらの能力によって評価した。
結果：
得られた結果は、下記に記載される概要の表に示される。
結果は、試験される化合物の存在下で、陽性ＧＦＰ細胞の生存を評価している割合として表されている。したがって、ＤＭＳＯでの処置後の生存細胞の数を減した、ＢＤＮＦで処置後の生存細胞数に基づいた（これで割った）、ＤＭＳＯでの処置後の生存細胞の数を減した、試験される化合物で処置後の生存細胞の数である。
したがって、この比は、ＢＤＮＦによって誘導された生存に対する試験化合物による生存の割合を表す。
この試験では、化合物は、前記比が０．２より大きくなると、即ち、ＢＤＮＦの神経保護活性の２０％に少なくとも等しい神経保護活性を有すると、活性であると考えられる。
Figure 0005635232
３１＊：３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）。
３２＊：３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）。
それらの神経保護効果のために、したがって、本発明に係る式Ｉで表される化合物は、神経変性病状を治療するために用いることができる神経保護薬物に対する良好な候補と思われる。

Claims (12)

  1. 下記の式Ｉ：
    Figure 0005635232
     （式中、
    Ｘは、酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を表し、窒素原子は場合により１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基で置換され、ここで、該アルキル基は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基で置換され；
    Ｒ１は、以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；
    −場合により１以上のハロゲン原子によって置換される、又は１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基によって置換される３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭素含有環；
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環；
    −環に５若しくは６個の原子を有し、１〜２個の窒素原子若しくは１個の酸素原子を含む芳香族単環式基
    を表し；
    Ｒ２は、以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；
    −場合により１以上のハロゲン原子によって置換される、又は１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基によって置換される３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭素含有環；
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環；
    −環に５若しくは６個の原子を有し、１〜２個の窒素原子を含む芳香族単環式基
    を表し；
    Ｒ３は、水素原子又は以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；又は
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環を表す）
    を有する新規な化合物若しくは３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−ベンズアミド、又は医薬として許容される酸を有するそれらの付加塩であって、ただし、
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１−ナフタレニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ２−ブテナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［５−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ２−［［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
    − ２−［［３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−クロロメチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − シンナムアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − クロトンアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ２−フランアクロレイン−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − シンナムアルデヒド−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ベンズアルデヒド２−［（４−クロロメチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン
    を除く。
  2. Ｘが、硫黄原子であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
  3. Ｒ１が、パラ位で塩素原子、メチル若しくはトリフルオロメチル基によって；又は、パラ位でヒドロキシル基、若しくはオルト位でメトキシ及びパラ位で塩素原子によって二置換されたフェニル基によって；又は、オルト位でメチル基及びパラ位でヒドロキシル基によって；又は、メタ位でフッ素原子及びパラ位で塩素原子によって置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物。
  4. Ｒ２が、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イル基；又は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基；又は、フェニル基；又は、メタ位でニトロ、シアノ、メトキシ、アミノ、メチルスルホニル、アミド、メチルケトン、ヒドロキシメチル若しくはヒドロキシル基によって置換されたフェニル基；又は、オルト位でメトキシ若しくはメチル基によって、又はフッ素若しくは塩素原子によって置換されたフェニル基；又は、パラ位でフッ素原子によって置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物。
  5. Ｒ３が、水素原子又はメチル基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物。
  6. − Ｘが、硫黄原子を表し、
    − Ｒ３が、水素原子であり、
    − Ｒ１が、パラ位で塩素原子、トリフルオロメチル基によって、又はメタ位でヒドロキシル基によって置換されたフェニル基；あるいは、オルト位でメトキシ基及びパラ位で塩素原子によって置換されるか、又はオルト位でメチル基及びパラ位でヒドロキシル基によって置換されるか、又はメタ位でフッ素原子及びパラ位で塩素原子によって置換されたフェニル基であり、
    − Ｒ２が、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イル基；又は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基；又は、フェニル基；又は、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルスルホニル、アミド、メチルケトン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシル若しくはメチル基によって置換されたフェニル基；又は、オルト位でメトキシ、メチル基、又はフッ素若しくは塩素原子によって置換されたフェニル基；又は、パラ位でフッ素原子によって置換されたフェニル基である
    ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物。
  7. − ３−（２−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ヒドロキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−ピリジン−４−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（２−メチルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（２−クロロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−クロロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェノール；
    − ３−ピリジン−４−イル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−アミノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−ヒドロキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − １−［３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェニル］−エタノン；
    − ３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−ピリジン−２−イル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−メチル−４−（２−｛Ｎ’−［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エン−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジノ｝−チアゾール−４−イル）−フェノール；
    − ［３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェニル］−メタノール；
    − ３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−ベンズアミド
    であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物。
  8. ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；３−（（Ｅ）−３−｛［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−プロペニル）−フェノール；３−（３−メタンスルホニルフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；及び、３−（３−シアノフェニル）−２−プロペナール−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾンであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物。
  9. 下記の式Ｉ：
    Figure 0005635232
     （式中、
    Ｘが、硫黄原子を表し、
    Ｒ１は、以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；
    −場合により１以上のハロゲン原子によって置換される、又は１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基によって置換される３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭素含有環；
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環；
    −環に５若しくは６個の原子を有し、１〜２個の窒素原子若しくは１個の酸素原子を含む芳香族単環式基
    を表し；
    Ｒ２は、以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；
    −場合により１以上のハロゲン原子によって置換される、又は１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基によって置換される３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭素含有環；
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環；
    −環に５若しくは６個の原子を有し、１〜２個の窒素原子を含む芳香族単環式基
    を表し；
    Ｒ３は、水素原子又は以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；又は
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環を表す）
    で表される化合物を製造する方法であって、
    ここで、式ＩＩ：
    Figure 0005635232
     （式中、Ｒ１及びＲ３は、より前に指定される意味を有してもよい）
    で表されるα−ブロモ−ケトンが、式ＩＩＩ：
    Figure 0005635232
     （式中、Ｒ２は、より前に指定される意味を有してもよい）
    で表される化合物と最小量の適切な溶媒中で反応し、式Ｉで表される所望の化合物を得る、式Ｉで表される化合物を製造する方法。
  10. 慢性神経変性病状を治療するために意図される医薬の製造における、下記の式Ｉ：
    Figure 0005635232
     （式中、
    Ｘは、酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を表し、窒素原子は場合により１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基で置換され、ここで、該アルキル基は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基で置換され；
    Ｒ１は、以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；
    −場合により１以上のハロゲン原子によって置換される、又は１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基によって置換される３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭素含有環；
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環；
    −環に５若しくは６個の原子を有し、１〜２個の窒素原子若しくは１個の酸素原子を含む芳香族単環式基
    を表し；
    Ｒ２は、以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；
    −場合により１以上のハロゲン原子によって置換される、又は１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基によって置換される３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭素含有環；
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環；
    −環に５若しくは６個の原子を有し、１〜２個の窒素原子を含む芳香族単環式基
    を表し；
    Ｒ３は、水素原子又は以下の基：
    −場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくはカルボン酸基によって置換される１〜６個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；又は
    −場合により、ハロゲン原子；１以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基で場合により置換される１〜４個の炭素原子を有する直線若しくは分岐のアルキル基；ヒドロキシル基；ニトロ基；シアノ基；１，３−ジオキソリル基；カルボニル基；メチルスルホニル基；又は場合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で一置換若しくは二置換されたアミノ基、から選択される１以上の置換基によって１以上置換される、６〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式芳香族炭素含有環を表す）
    で表される化合物又は医薬として許容される酸を含むそれらの付加塩の使用であって、該化合物は、
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メトキシフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−ブロモフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−メチルフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１−ナフタレニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ２−ブテナール−［４−（４−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［５−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − ３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ２−［［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
    − ２−［［３−（２−ニトロフェニル）−２−プロペニリデン］ヒドラジノ］−４−チアゾールカルボン酸；
    − ３−フェニル−２−プロペナール−［４−クロロメチル）−２−チアゾリル］ヒドラゾン；
    − シンナムアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − クロトンアルデヒド−（４−フェニル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − ２−フランアクロレイン−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン；
    − シンナムアルデヒド−（４−メチル−２−チアゾリル）ヒドラゾン
    を含む使用。
  11. 医薬が、ポリグルタミン神経変性病状を治療することを意図されることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
  12. 医薬が、ハンチントン病を治療することを意図されることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の使用。
JP2008518920A 2005-07-01 2006-06-29 新規化合物及び薬剤としてのその使用 Expired - Fee Related JP5635232B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0507023A FR2887879B1 (fr) 2005-07-01 2005-07-01 Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament,particulierement dans le traitement des maladies neurodegeneratives
FR0507023 2005-07-01
PCT/FR2006/001521 WO2007003767A2 (fr) 2005-07-01 2006-06-29 Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament pour des maladies neurodegeneratives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009500312A JP2009500312A (ja) 2009-01-08
JP5635232B2 true JP5635232B2 (ja) 2014-12-03

Family

ID=36061529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008518920A Expired - Fee Related JP5635232B2 (ja) 2005-07-01 2006-06-29 新規化合物及び薬剤としてのその使用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8691854B2 (ja)
EP (1) EP1898908B1 (ja)
JP (1) JP5635232B2 (ja)
AT (1) ATE503479T1 (ja)
AU (1) AU2006264803B2 (ja)
CA (1) CA2613752C (ja)
DE (1) DE602006021022D1 (ja)
ES (1) ES2363995T3 (ja)
FR (1) FR2887879B1 (ja)
WO (1) WO2007003767A2 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7956051B2 (en) 2008-01-24 2011-06-07 Allergan, Inc. Therapeutic amides and related compounds
CN102702058A (zh) * 2009-10-27 2012-10-03 厦门大学 4-甲氧基肉桂醛缩氨基硫脲的制备方法
WO2012069150A2 (en) 2010-11-22 2012-05-31 Powerpore Gmbh Cytoprotectant agents for the prevention of drug-associated side-effects
GB201405991D0 (en) * 2014-04-03 2014-05-21 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds
CN113999187A (zh) * 2021-11-30 2022-02-01 江西农业大学 一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003006426A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Aromatic guanylhydrazones as effective compounds against neurodiseases
BR0314611A (pt) * 2002-10-09 2005-07-26 Pfizer Prod Inc Compostos de tiazol para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos
GB0300804D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Novo Pharmaceuticals De Ltd Compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
US20090203747A1 (en) 2009-08-13
DE602006021022D1 (de) 2011-05-12
ES2363995T3 (es) 2011-08-22
FR2887879A1 (fr) 2007-01-05
AU2006264803B2 (en) 2012-01-19
FR2887879B1 (fr) 2008-09-26
JP2009500312A (ja) 2009-01-08
ATE503479T1 (de) 2011-04-15
CA2613752C (fr) 2015-10-06
CA2613752A1 (fr) 2007-01-11
WO2007003767A3 (fr) 2007-05-03
EP1898908B1 (fr) 2011-03-30
WO2007003767A2 (fr) 2007-01-11
AU2006264803A1 (en) 2007-01-11
US8691854B2 (en) 2014-04-08
EP1898908A2 (fr) 2008-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100672186B1 (ko) 무스카린 수용체에 대해 활성을 갖는 화합물
US9771340B2 (en) 2-aminothiazole derivatives and methods of preparing and using the same
JP5635232B2 (ja) 新規化合物及び薬剤としてのその使用
US11352332B2 (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
KR20190098982A (ko) 트리아진트리온 유도체 및 뉴로트로핀 수용체 및 수용체 티로신 키나제의 조절제로서의 이의 용도
KR20150002713A (ko) 단백질 응집 저해제로서의 페닐-우레아 및 페닐-카바메이트 유도체
WO1994027604A1 (fr) Utilisation medicale d'un derive de pyridine
US20230010258A1 (en) Composition for preventing or inhibiting axonal degeneration
CA3104237A1 (en) 4-substituted phenyl-1,3,5-triazine derivatives as modulators of trk receptors
KR100916160B1 (ko) 약제학적 항암 조성물
EP0409048A2 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
WO1996016942A1 (fr) Derives de pyridine
WO2016112863A1 (zh) N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
JP5782032B2 (ja) 神経疾患治療薬
FR2895407A1 (fr) Nouveaux derives de n-alk-(e)-ylidene-n'-pyrimidin-2-yl- hydrazines et leurs utilisations comme medicament
TW201208683A (en) Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies
RU2816837C2 (ru) Производные триазина для лечения заболеваний, связанных с нейротрофинами
JP3804090B2 (ja) ピリジン誘導体
WO2000044756A1 (fr) Composes de thiazolopyrimidine, et methodes de preparation et d'utilisation correspondantes
CN110139692A (zh) 用于调节刺猬途径的杂芳基胺化合物和其制法和用途
KR20120097288A (ko) Τ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 1,4-다이아제판 피라졸 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090612

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120807

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121107

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130312

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130524

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130924

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140124

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20140414

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140513

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140813

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140916

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141016

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees