JP5627568B2 - 抗アテローム性動脈硬化作用のあるジペプチド - Google Patents
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Description
(1)Trp−Hisで示されるジペプチド又はその塩を有効成分とする、有効作用量に対して過剰量の投与を行っても心臓への副作用を起こさないアテローム性動脈硬化症の予防または改善剤。
(2)Trp−Hisで示されるジペプチド又はその塩を有効成分とする、カルシウム拮抗薬が忌避される心臓疾患を有する患者用である、アテローム性動脈硬化症の予防または改善剤。
(3)1日当たりの投与量が体重1kg当り5〜100mgである、(1)〜(2)いずれか1つに記載のアテローム性動脈硬化症の予防または改善剤。
に関するものである。
本発明でいう「有効作用量」とは、抗アテローム性動脈硬化作用を示す投与量のことである。そして、「有効作用量に対して過剰量の投与」とは、有効と考えられる作用量のうちできるだけ少ない量に対し、10倍量程度の投与をいう。
また、「心臓への副作用を起こさない」とは、カルシウムブロッカーと呼ばれる薬剤が、その作用機序から心臓疾患を併発した患者への使用が忌避されている現状に鑑み、カルシウムブロッカーが忌避されるような心臓疾患を併発した患者においても使用可能な程度に、心臓への影響が少ないことを指す。より具体的には、本発明実施例2のように、目的とする効果が認められた投与量である10mg/kg/dayに対し、その10倍量に相当する100mg/kg/dayを投与しても、心臓重量に有意な影響を与えない場合は、本発明で言う「心臓への副作用を起こさない」と判断する。本発明は「心臓への副作用を起こさない」ことが特徴の一つであり、心臓疾患を併発した患者用、またカルシウムブロッカーが忌避される患者用として特に好ましい。なお、カルシウムブロッカーが忌避される心臓疾患としては、房室ブロック、心原性ショックなどがあげられる。
本発明が効果を及ぼす動脈を大動脈(aortic tree)と標記する。ここで言う大動脈(aortic tree)には大動脈洞は含まない。
本発明の医薬組成物の投与経路、剤形は、当業者であれば適宜設計することができる。投与経路の例としては、経口、口腔、注射( 皮内、皮下、筋肉、静脈) 、気道呼吸器、体孔部(粘膜) があり、剤形の例としては、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾール剤、坐剤等がある。製剤化の際には、医薬として許容可能な種々の担体、例えば、賦形剤、結合剤、外皮(コーティング) 、崩壊剤、滑沢剤、懸濁化剤、界面活性剤、矯味(香)剤、着色剤、保存剤、安定化剤等の製剤成分を用いることができる。この医薬組成物は、経口投与が可能であり、かつ有効である。
また、食品の形態による投与も可能であり、想定される様態としては飲料、錠菓、焼成菓子、アイスクリーム、チョコレートなどがあげられる。
抗アテローム性動脈硬化作用を得るために必要なTrp−Hisの量は体重1kg当り5〜100mg/日が望ましく、より望ましくは7〜100mg/日であり、さらに望ましくは10〜100mg/日である。Trp−Hisの量が少なすぎる場合は、抗アテローム性動脈硬化作用が乏しく、好ましくない場合が多い。また100mg/kg/日を超える投与量については、心臓への影響について2009年2月23日の段階においては検証されていない。
「ジペプチドTrp−Hisの抗アテローム性動脈硬化作用」
ペプチド、試薬の入手
Trp−HisはFmoc固相合成法(国産化学社製)により合成した。その他の試薬は試薬グレードのものを使用した。
動物検体はJackson Laboratory(Bar Harbor,ME,USA)より購入し、九州大学医学部動物実験ラボラトリーにて飼育したアポE欠損マウス(オス 8〜18週齢)を使用した。これを3つの集団に分け、9週間にわたり表1に示す餌を与え飼育した。各集団間でのマウスの週齢には有意差はなかった。(比較例1 15.0±0.8,実施例1 14.3±1.2、実施例2 14.6±1.3)。
表1 餌の配合
9週間飼育後、6時間絶食させた後、心臓より採血した。また肝臓、後腹膜の白色脂肪組織、腸間膜、皮下部、精巣上体部を摘出し、液体窒素で冷却した。同様に、大動脈と心臓を摘出し、ホルマリンにて固定した。
アテローム性動脈硬化症病変の定量分析は「J Nurt128、1884−1889(1998)」に記載した方法により行った。結果は平均値および平均値の標準誤差(SEM)で表した。また Tukey−Kramerの多重比較に従い一元配置分散分析を用い評価した。P(probability)<0.05を有意と判断した。解析はソフトウエア(Stat View J5.0(SAS Institute,Cary,NC、USA))にて行った。
体重と給餌効率
9週間の飼育の後、体重、臓器重量、餌摂取量、給餌効率は3つのグループで差は認められなかった(表2)。体脂肪量(比較例1 Control:平均8.9(SEM1.2)%、n8;実施例1 10mg/kg Trp−His:平均7.1(SEM0.7)%、n7;実施例2 100mg/kg Trp−His:平均7.5(SEM0.6)%,n8)は腸間膜、精巣、下皮の脂肪量と同様、グループ間で差は認められなかった。
表2 9週間飼育後の状態
血液の分析では、総コレステロール、HDL-コレステロール、MCP−1の量において、3つのグループに差は認められなかった(表3)。血漿コレステロール量は比較的高い(>1000mg/日)が、これは高コレステロール食によるものと思われる。
表3 9週間飼育後のコレステロール量等
上記結果の通り、ジペプチドTrp−Hisを9週間投与したアポE欠損マウスにおいて、大動脈(aortic tree)のアテローム性動脈硬化症の病変領域は、ジペプチドを投与しなかったものに比べ小さかった。これはジペプチドTrp−Hisに、大動脈(aortic tree)のアテローム性動脈硬化症の発展を抑制する働きがあることを示している。そして大動脈(aortic tree)と基本的構造が類似する他の血管、特に動脈に対しては同様の効果があることが考えられた。そして、Trp−Hisの体重あたりの投与量の違いで効果に有意な差が見られなかったことから、5〜100mg/kg/日の投与量において、効果が見出されると考えられた。
Claims (2)
- TrpーHisで示されるジペプチド又はその塩を有効成分とする、カルシウム拮抗薬が忌避される心臓疾患を有する患者用である、アテローム性動脈硬化症の予防または改善剤。
- 1日当たりの投与量が体重1kg当り5〜100mgである、請求項1に記載のアテローム性動脈硬化症の予防または改善剤。
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