JP5622570B2 - 前立腺癌においてtmprss2/erg転写物変異体を検出するための組成物および方法 - Google Patents
前立腺癌においてtmprss2/erg転写物変異体を検出するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
以下:
配列番号1に特異的にハイブリダイズする配列を含む第1の増幅オリゴヌクレオチド;
配列番号1に特異的にハイブリダイズする配列を含む第2の増幅オリゴヌクレオチド;および
配列番号1に特異的にハイブリダイズする配列を含むオリゴヌクレオチドプローブ;
を含む組成物であって、
該第1および第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号1における異なる標的配列に特異的にハイブリダイズする、組成物。
(項目2)
前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、19〜49ヌクレオチド長である、項目1記載の組成物。
(項目3)
前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、19〜66ヌクレオチド長である、項目1記載の組成物。
(項目4)
前記オリゴヌクレオチドプローブが、18〜31ヌクレオチド長である、項目1記載の組成物。
(項目5)
配列番号47に特異的にハイブリダイズする捕捉オリゴヌクレオチドをさらに含む、項目1記載の組成物。
(項目6)
前記捕捉オリゴヌクレオチドの標的特異的配列が、24〜34ヌクレオチド長である、項目5記載の組成物。
(項目7)
前記オリゴヌクレオチドプローブが、配列番号8、9、10、11、23、25、27または29よりなる標的特異的配列を含む、項目1記載の組成物。
(項目8)
前記オリゴヌクレオチドプローブが分子トーチである、項目7記載の組成物。
(項目9)
前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号4または6よりなる標的特異的配列を含み、そして前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号2または3よりなる標的特異的配列を含む、項目1記載の組成物。
(項目10)
前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号4よりなる標的特異的配列を含み、そして前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号2よりなる標的特異的配列を含む、項目9記載の組成物。
(項目11)
前記第1の増幅オリゴヌクレオチドがプロモーター配列をさらに含む、項目10記載の組成物。
(項目12)
前記プロモーター配列が配列番号46である、項目11記載の組成物。
(項目13)
前記オリゴヌクレオチドプローブが配列番号8よりなる標的特異的配列を含む、項目10記載の組成物。
(項目14)
前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号12、13または14よりなる標的特異的配列を含み、そして前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号15、17、19または21よりなる標的特異的配列を含む、項目1記載の組成物。
(項目15)
前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号14よりなる標的特異的配列を含み、そして前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号17または19よりなる標的特異的配列を含む、項目14記載の組成物。
(項目16)
前記第2の増幅オリゴヌクレオチドがプロモーター配列をさらに含む、項目15記載の組成物。
(項目17)
前記プロモーター配列が配列番号46である、項目16記載の組成物。
(項目18)
前記オリゴヌクレオチドプローブが配列番号29よりなる標的特異的配列を含む、項目15記載の組成物。
(項目19)
前記第1の増幅オリゴヌクレオチド、前記第2の増幅オリゴヌクレオチド、および前記検出プローブがキット内にある、項目18記載の組成物。
(項目20)
生物学的試料中のERG転写物を増幅および検出するための方法であって、以下:
(a)ERG転写物を含有する該試料を、配列番号1に特異的にハイブリダイズする第1の増幅オリゴヌクレオチドおよび配列番号1に特異的にハイブリダイズする第2の増幅オリゴヌクレオチドに接触させる工程であって、ここで該第1および第2の増幅オリゴヌクレオチドは、配列番号1における異なる標的配列にハイブリダイズする、工程;
(b)該第1および第2の増幅オリゴヌクレオチドに接触させた該試料をERG転写物を増幅させる条件に曝露することにより、増幅された産物を作製する工程;および
(c)該増幅された産物の存在を、配列番号1または配列番号1に完全に相補的である配列に特異的にハイブリダイズする検出プローブに該産物を特異的にハイブリダイズさせることにより検出し、これにより該試料中のERG転写物の存在を検出する工程;
を含む、方法。
(項目21)
患者試料中のTMPRSS2/ERG転写物変異体を増幅および検出するための方法であって、以下:
(a)該患者試料を配列番号14よりなる標的特異的配列を含む第1の増幅オリゴヌクレオチド、配列番号17または19よりなる標的特異的配列を含む第2の増幅オリゴヌクレオチド、および配列番号29よりなる標的特異的配列を含む検出プローブに接触させる工程;
(b)該患者試料をTMPRSS2/ERG転写物変異体を増幅するために十分な条件に曝露する工程;および
(c)該TMPRSS2/ERG転写物変異体が該患者試料中にあるか否かを決定する工程;
を含む、方法。
本発明の理解を容易にするために、多くの用語および表現を以下の通り定義する。
本発明は、前立腺癌における再発性の遺伝子融合物の発見に基づく。本発明は、直接的または間接的に遺伝子融合物を検出する診断および研究の方法を提供する。本発明はまた、診断および研究目的のための組成物を提供する。
ETSファミリーメンバー遺伝子ERG、ETV1、ETV4、またはFLI1とのアンドロゲン調節遺伝子TMPRSS2の再発性の遺伝子融合物は、最近、前立腺癌の50〜80%において確認されている(国際公開WO2007/033187)。これらのうち50〜70%は、ERGにTMPRSS2を融合させる染色体再配列に起因している。再発性であるにも関わらず、TMPRSS2がERGに融合する接合部は変動している。その結果、今日まで、少なくとも12種の異なるTMPRSS2/ERG転写物変異体が報告されている(Tomlinsら、Science 310:644(2005);Wangら、Cancer Research 66(17):8347(2006);Sollerら、Genes Chromosomes Cancer 45(7):717(2006);Clarkら、Oncogene 26(18):2667(2007))。12種の異なるTMPRSS2/ERG転写物変異体の特性化を図1に示す。本発明は、配列番号1により定義される領域をターゲティングすることにより多数のTMPRSS2/ERG転写物変異体を検出するための組成物および方法を提供する。配列番号1はDNAとして示したが、当業者の知る通り、相当するRNAは全てのチミン(T)をウラシル(U)で置換する。
本発明は、TMPRSS2/ERG転写物変異体を直接的または間接的に検出するDNAおよびRNA系の診断方法を提供する。本発明はまた、診断目的のための組成物およびキットを提供する。
TMPRSS2/ERG転写物変異体を含有することが疑われる何れかの患者の試料を、本発明の方法に従って試験してよい。非限定的に例示すれば、試料は組織(例えば前立腺生検試料または前立腺切開術で得られた組織試料)、血液、尿、精液、前立腺分泌物またはその画分(例えば血漿、血清、尿上澄み、尿中細胞ペレットまたは前立腺細胞)であってよい。尿の試料は、好ましくは、前立腺由来の前立腺細胞を尿管中に注ぎ込む注意深いデジタル直腸検査(DRE)の直後に収集する。
TMPRSS2/ERG転写物変異体は、核酸配列決定;核酸ハイブリダイゼーション;および核酸増幅を包含するがこれらに限定されない、当業者に知られた種々の核酸手法を用いて検出してよい。
核酸配列決定手法の代表的な非限定的例は、鎖ターミネーター(Sanger)配列決定およびダイターミネーター配列決定を包含するが、これらに限定されない。当業者の知る通り、RNAは細胞内でより不安定であり、そして実験的にはヌクレアーゼ攻撃に対してより感受性であるため、RNAは、通常は配列決定の前にDNAに逆転写される。
核酸ハイブリダイゼーション手法の代表的な非限定的例は、インサイチュハイブリダイゼーション(ISH)、マイクロアレイ、およびサザンまたはノーザンブロットを包含するがこれらに限定されない。
TMPRSS2/ERG転写物変異体は、検出の前、またはそれと同時に増幅してよい。核酸増幅の手法の代表的な非限定的例は、例えば、限定しないがポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)、転写媒介増幅(TMA)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、鎖置換増幅(SDA)、および核酸配列系の増幅(NASBA)を包含する。当業者の知る通り、特定の増幅手法(例えばPCR)は、増幅の前にRNAをDNAに逆転写することを必要とする(例えばRT−PCR)が、他の増幅手法は、RNAを直接増幅する(例えばTMAおよびNASBA)。
非増幅または増幅TMPRSS2/ERG転写物変異体は、何れかの従来の手段により検出できる。例えば、TMPRSS2/ERG転写物変異体は、検出可能に標識されたプローブによるハイブリダイゼーションおよび得られたハイブリッドの計測により検出できる。検出方法の代表的な非限定的な例を、以下に記載する。
一部の実施形態においては、コンピュータ系分析プログラムを用いることにより、検出試験により生成した生データ(例えば所定のマーカー(単数または複数)の存在、非存在、または量)を、医師のための予測値のデータに翻訳する。医師は、何れかの適当な手段を用いて予測データにアクセスできる。即ち、一部の実施形態においては、本発明は、遺伝学または分子生物学において熟練していない可能性の高い医師が、生データを理解する必要がないという追加的な利点を与える。データは、その最も有用な形態において医師に直接提示される。次に医師は、対象の看護を最適化するために情報を即座に利用できる。
本発明の診断方法における使用のための組成物は、例えば、限定しないが増幅オリゴヌクレオチドおよびプローブを包含する。これらの組成物の何れも、単独または本発明の他の組成物と組み合わせて、キットの形態において提供され得る。例えば、TMPRSS2/ERG転写物変異体の増幅および検出のためのキットとして、一対の増幅オリゴヌクレオチドおよび検出プローブが提供され得る。キットは、適切な対照品および/または検出試薬をさらに含んでよい。
本実施例は、終点における増幅産物を検出する標的核酸に関する増幅および検出の試験を説明するものである。増幅反応は、上記した増幅オリゴヌクレオチド実施形態の一部を使用して、米国特許5,399,491および5,554,516、Kacianらにおいて以前に詳細に説明されている操作法を用いた転写媒介増幅とした。配列番号47の合成標的RNAは、ヘルパーオリゴヌクレオチド(5pmol/反応)の存在下、dT3A30重合体(5pmol/反応)に共有結合した標的特異的捕捉オリゴヌクレオチドを用いて捕捉した。配列番号47はDNAとして示したが、当業者の知る通り、相当するRNAは、全てのチミン(T)をウラシル(U)で置き換える。試験の各々は、プロモーター−プライマー(10pmol/反応)およびプライマー(15pmol/反応)とともに、本質的に上記したもののような標的RNAおよび増幅試薬を含有する増幅反応物(総容量0.075mL)中で実施した。増幅オリゴヌクレオチド、標的および増幅試薬(酵素ではない)を含有する反応混合物を、200μLの油脂で被覆することにより蒸発を防止し、62℃で10分間、次に42℃で5分間インキュベートした。酵素添加(25μL)の後、反応混合物を混合し、そして42℃で60分間インキュベートした。次に検出プローブ(0.05pmol/反応)を添加し(100μL)、そして62℃で20分間インキュベートすることによりハイブリダイズした。室温で5分間の後、選択試薬(250μL)を添加することにより、62℃での10分間インキュベーションの間に未ハイブリダイズの検出プローブを切断した。反応混合物が室温まで冷却された後、RLUシグナルをHC+リーダー中0.02秒の時間間隔において100回計測した。
本実施例は、リアルタイムで増幅産物を検出する標的核酸に関する増幅および検出の試験を説明している。増幅反応は、上記した増幅オリゴヌクレオチド実施形態の一部を用いて、米国特許公開2006−0046265において以前に詳細に説明されている操作法を用いた単一プライマー転写媒介増幅とした。試験の各々は、プロモーター−プロバイダー(6pmol/反応)、プライマー(6pmol/反応)、ブロッカー(0.6pmol/反応)、および分子トーチ(8pmol/反応)とともに、配列番号47の合成標的RNAおよび実質的に上記した増幅試薬を含有する増幅反応物(総容量0.040mL)中で実施した。ブロッカーの実施形態は、表8に示すものを包含する。増幅オリゴヌクレオチド、標的および増幅試薬(酵素ではない)を含有する反応混合物を被覆して蒸発を防止し、60℃で10分間、次に42℃で5分間インキュベートした。検出プローブは、0.8pmol/μLで酵素試薬に添加した。次に、得られた試薬を反応混合物に添加し(10μL)、そして反応混合物を42℃で旋回混合した。酵素添加後の増幅反応中30秒毎に反応混合物の蛍光を計測した。
Claims (16)
- 以下:
配列番号47中の第1の標的配列に特異的にハイブリダイズする、配列番号2および14からなる群より選択される標的特異的配列を含む第1の増幅オリゴヌクレオチド;
配列番号47中の第2の標的配列に特異的にハイブリダイズする、配列番号5、18および20からなる群より選択される標的特異的配列を含む第2の増幅オリゴヌクレオチド;および
配列番号47または配列番号47に完全に相補的な配列に特異的にハイブリダイズする、配列番号8および30からなる群より選択される標的特異的配列を含むオリゴヌクレオチドプローブ;
を含む組成物であって、
該第1および第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号47における異なる標的配列に特異的にハイブリダイズする、組成物。 - 前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、28〜29ヌクレオチド長であり、前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが46〜66ヌクレオチド長であり、前記オリゴヌクレオチドプローブが、22〜29ヌクレオチド長である、請求項1記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドプローブが分子トーチである、請求項1記載の組成物。
- 前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号2である標的特異的配列を含み、そして前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号5である標的特異的配列を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号14である標的特異的配列を含み、そして前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号18または20よりなる標的特異的配列を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、前記標的特異的配列に連結したプロモーター配列をさらに含む、請求項4または5記載の組成物。
- 前記プロモーター配列が配列番号46である、請求項6記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドプローブが配列番号8よりなる標的特異的配列を含む、請求項4記載の組成物。
- 前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号14よりなる標的特異的配列を含み、そして前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号18よりなる標的特異的配列を含む、請求項5記載の組成物。
- 前記第1の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号14よりなる標的特異的配列を含み、そして前記第2の増幅オリゴヌクレオチドが、配列番号20よりなる標的特異的配列を含む、請求項5記載の組成物。
- 配列番号51よりなる配列を持つブロッカーをさらに含む、請求項9または10記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドプローブが配列番号30よりなる標的特異的配列を含む、請求項9または10記載の組成物。
- 前記第1の増幅オリゴヌクレオチド、前記第2の増幅オリゴヌクレオチド、および前記オリゴヌクレオチドプローブがキット内にある、請求項8または12記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を用いることによって生物学的試料中のERG転写物を増幅および検出するための方法であって、以下:
(a)ERG転写物を含有する該試料を、配列番号47中の前記第1の標的配列に特異的にハイブリダイズする、配列番号2および14からなる群より選択される前記第1の増幅オリゴヌクレオチドおよび配列番号47中の前記第2の標的配列に特異的にハイブリダイズする、配列番号5、18および20からなる群より選択される前記第2の増幅オリゴヌクレオチドに接触させる工程;
(b)該第1および第2の増幅オリゴヌクレオチドに接触させた該試料をERG転写物を増幅させる条件に曝露することにより、増幅された産物を作製する工程;および
(c)該増幅された産物の存在を、配列番号47または配列番号47に完全に相補的である配列に特異的にハイブリダイズする、配列番号8および30からなる群より選択される検出プローブに該産物を特異的にハイブリダイズさせることにより検出し、これにより該試料中のERG転写物の存在を検出する工程;
を含む、方法。 - 前記接触させる工程が、配列番号2よりなる第1の増幅オリゴヌクレオチド、および配列番号5よりなる第2の増幅オリゴヌクレオチドを使用し、そして前記検出する工程が配列番号8よりなるオリゴヌクレオチドプローブを使用する、請求項14に記載の方法。
- (a)前記接触させる工程が、配列番号14よりなる第1の増幅オリゴヌクレオチド、および配列番号18よりなる第2の増幅オリゴヌクレオチドを使用し、そして前記検出する工程が配列番号30よりなるオリゴヌクレオチドプローブを使用するか;または
(b)前記接触させる工程が、配列番号14よりなる第1の増幅オリゴヌクレオチド、および配列番号20よりなる第2の増幅オリゴヌクレオチドを使用し、そして前記検出する工程が配列番号30よりなるオリゴヌクレオチドプローブを使用する、請求項14に記載の方法。
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