JP5605879B2 - sAPPβに対する抗体 - Google Patents
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Description
すなわち本発明は、
[1]sAPPβ−C末端断片体を認識するモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[2]前記sAPPβ−C末端断片体が配列番号28から配列番号36のいずれかで示されるアミノ酸配列からなるものである、上記[1]記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[3]アミロイド前駆体タンパク質における配列番号28で示される領域を認識するsAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[4]アミロイド前駆体タンパク質における配列番号37で示される領域を認識するsAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[5](1)配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、あるいは配列番号14のアミノ酸配列において1もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸を有する重鎖可変領域;および
(2)配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、あるいは配列番号15のアミノ酸配列において1もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸を有する軽鎖可変領域、
を有する、sAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[6](1)配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域;および
(2)配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、
を有する、sAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[7](1)下記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
DYWMH(配列番号22)、FINPRSGSTTYNQKFRD(配列番号23)、およびPDFDYFDY(配列番号24)、および
(2)下記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
RSSQSIVQSNGNTYLE(配列番号25)、KVSNRFS(配列番号26)、およびFQASHVPLT(配列番号27)
を有する、sAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[8]上記[1]〜[7]のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を用いた、sAPPβの測定方法、
[9]さらに、sAPPβのネオエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体またはその抗体断片を組み合わせて用いることを特徴とする、上記[8]の測定方法、
[10]上記[1]〜[7]のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を用いて生体試料中のsAPPβを測定する工程を含む、sAPPβが関与する疾患の患者由来の生体試料の選別方法、
[11]さらに、sAPPβのネオエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体またはその抗体断片を組み合わせて用いることを特徴とする、上記[10]の選別方法、
[12]上記[1]〜[7]のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を用いて測定したsAPPβの含有量を指標とする、BACE1阻害剤のスクリーニング方法、
[13]さらに、sAPPβのネオエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体またはその抗体断片を組み合わせて用いることを特徴とする、上記[12]のスクリーニング方法、
[14]上記[1]〜[7]のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を含むことを特徴とするキット、
[15]上記[1]〜[7]のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を用いたsAPPβが関与する疾患の診断方法、
[16](1)配列番号12のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、あるいは配列番号12のアミノ酸配列において1もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸を有する重鎖可変領域および
(2)配列番号13のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、あるいは配列番号13のアミノ酸配列において1もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸を有する軽鎖可変領域、
を有する、sAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[17](1)下記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
NYAMS(配列番号16)、SIGRGGSTFYPDSVKG(配列番号17)、およびIYSQSISFDY(配列番号18)、あるいは、これらの3つのCDRのうちの1つ以上のCDRにおいて1もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸配列からなる3つのCDR、および
(2)下記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
KSRQSLLDSDGKTYLH(配列番号19)、LVSKLDS(配列番号20)、およびWQGTHFPFT(配列番号21)、あるいは、これらの3つのCDRのうちの1つ以上のCDRにおいて1もしくは数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸配列からなる3つのCDR、
を有する、sAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片、
[18]sAPPβ−C末端断片体、および
[19]配列番号28から配列番号36のいずれかで示されるアミノ酸配列からなるsAPPβ−C末端断片体、
に関する。
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、本発明の属する分野の当業者によって通常理解される意味で用いられる。
モノクローナル抗体の単離、精製は、上述の培養上清あるいは腹水を、飽和硫酸アンモニウム、イオン交換クロマトグラフィー(DEAEまたはDE52等)、抗イムノグロブリンカラムあるいはプロテインAカラム等のアフィニティカラムクロマトグラフィーに供すること等により行うことができる。
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、抗体作製手法として、特に断らない限り、Immunochemistry in Practice (Blackwell Scientific Publiations)に記載されている方法を用いた。また、遺伝子操作的手法として、特に断らない限り、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition(Cold Spring Harbor Laboratory)に記載されている方法を用いた。
β−セクレターゼによるAPPの分解を検出するために、その切断点であるC末端のネオエピトープ構造を特異的に認識する抗体を作製することにした。
APPのネオエピトープ部分配列を図2に示した。ネオエピトープ部分の9アミノ酸残基、ヒトAPP695−(588−596)(Thr−Glu−Glu−Ile−Ser−Glu−Val−Lys−Met:配列1)はヒトからマウスまで動物種間で保存されていることから、免疫原として選択した。
配列1に示すネオエピトープペプチドのN末にCys残基を導入したペプチド(Cys−Thr−Glu−Glu−Ile−Ser−Glu−Val−Lys−Met:配列2):を合成した(SIGMA社製)。
合成ネオエピトープペプチド1.3mgを0.5mlの蒸留水に溶解したものと、10mgのマレイミド化giant keyhole limpetsヘモシアニン(マレイミド化KLH、Thermo Scientific社製)を1mlの蒸留水に溶解したものと混合し、4℃で一晩反応させた。
上記の混合液を0.9% 生理食塩水に対して透析後、使用時まで−80℃保管した。
このペプチド−KLH複合体0.1mgをフロイント完全アジュバントと共にA/J Jms Slc雌性マウス7匹に腹腔内投与した。その後、3週間隔でペプチド−KLH複合体0.1mgをフロイント不完全アジュバントと共に4回追加免疫した。最終免疫の3週間後にペプチド−KLH複合体0.1mgを生理食塩水0.1mlに懸濁した溶液を腹腔内にブースター投与した。
合成ネオエピトープペプチド0.4mgを0.4mlの5mM EDTAを含む0.1Mリン酸緩衝液(pH6.0)に溶解したものと、0.16mgのPEO−マレイミド活性化ビオチン(Thermo Scientific社製)を0.1mlの蒸留水に溶解したものとを混合し、室温で2時間反応後に逆相HPLCにてビオチン標識ネオエピトープペプチドを精製した。
最終免疫の3日後に脾臓を摘出し、2匹のマウスから脾臓細胞を回収した。脾臓細胞とマウスミエローマ細胞(p3×6363−Ag8、東京腫瘤研究所)を50%のポリエチレングリコール4000を用いて融合させ、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含む培地で選択した。
細胞融合10日後に特異抗体産生細胞のスクリーニングを以下に記載したELISAを用いて行なった。
384穴マイクロタイタープレート(ヌンク社製)の各ウェルに0.35μgの抗マウスIgG抗体(Jackson Immuno Research社製)を含むトリス緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.5)35μlを加えて4℃で16時間固定した。これらのウェルを90μlの洗浄液(0.01% Tween20を含む生理食塩水)で1回洗浄した後、ブロックエース(大日本製薬社製)を90μl加えて室温で2時間放置して、ブロッキングを行なった。(抗マウスIgG抗体固相化プレート)
上述した抗マウスIgG抗体固相化プレートに、10μlの4G4抗体を含む緩衝液Aを加え、免疫原ペプチド(配列:2)あるいは、長鎖ペプチド(Thr−Glu−Glu−Ile−Ser−Glu−Val−Lys−Met−Asp:配列3、SIGAMA社製)、短鎖ペプチド(Thr−Glu−Glu−Ile−Ser−Glu−Val−Lys:配列4、SIGMA社製)、ヒトsAPPβタンパク(MESO SCALE DISCOVERY社製)、ヒトsAPPαタンパク(MESO SCALE DISCOVERY社製)を加えた。そして、0.04ngのビオチン標識ネオエピトープベプチドと2ngのStreptavidin−HRP(PIERCE社製)を含む10μlの緩衝液Aを混合し、4℃で16時間反応させた後に洗浄後、25μlのTMB−Substrate Chromogen(DAKO社製)を添加して室温で30分間発色させた後に、25μlの0.05Mの硫酸を添加し反応を停止し、450nmにおける吸光度を測定した(図3)。以上により算出されるヒトsAPPβタンパクに対するIC50は、8.4nMと示され、sAPPαとの交差性は0.01%未満であった。
センサーチップGLM(バイオラッド社製)にネオエピトープ抗体4G4を固相化し、ProteOn(バイオラッド社製)を用いて、40、20、10、5nMのsAPPβを反応させ解離定数を解析した結果、4G4の解離定数KDは、4.4×10−10(M)であった(図4)。
sAPPβ及びその分解物を検出するために、その切断点であるC末端のネオエピトープ構造の近傍の配列を選択した。また、動物種共通の配列である部分を認識する抗体を作製することにした。
配列2に示す内部構造ペプチドのC末にCys残基導入したペプチドを合成した(SIGMA社製)。
合成ネオエピトープペプチド4.0mgを0.5mlの蒸留水に溶解したものと、10mgのマレイミド化KLH(Thermo Scientific社製)を1mlの蒸留水に溶解したものと混合し、4℃で一晩反応させた。
上記の混合液を0.9% 生理食塩水に対して透析後、使用時まで−80℃保管した。
このペプチド−KLH複合体0.1mgをフロイント完全アジュバントと共にA/J Jms Slc雌マウス7匹に腹腔内投与し、初回免疫とした。
その後、3週間隔でペプチド−KLH複合体0.1mgをフロイント不完全アジュバントと共に4回追加免疫した。最終免疫の3週間後にペプチド−KLH複合体0.1mgを生理食塩水0.1mlに懸濁した溶液を腹腔内にブースター投与した。
合成内部構造ペプチド(配列5)0.2mgを0.2mlの5mM EDTAを含む0.1Mリン酸緩衝液(pH6.0)に溶解したものと、29μgのPEO−マレイミド活性化ビオチン(Thermo Scientific社製)を混合し、4℃で一晩反応後に逆相HPLCにてビオチン標識内部構造ペプチドを精製した。
実施例1と同様の方法で行った。
ビオチン標識内部構造ペプチドを用いて、実施例1と同様の方法でハイブリドーマ上清をスクリーニングした。その結果から、内部構造ペプチド(配列5)およびヒトsAPPβタンパク(MESO SCALE DISCOVERY社製)と強い親和性を示したハイブリドーマクローンを複数個選択した。
実施例1と同様にして、競合ELISA法により、免疫原ペプチドを下記に示す4つの断片1〜4(配列番号8、9、10、11)に分割したペプチドで競合阻害をかけ、そのペプチドとの反応性を調べた。各抗体のエピトープ断片を表1に示す。また、5H10の競合阻害結果を図5に示した。
断片2:Asn−Glu−Val−Glu−Pro−Val−Asp−Ala−Arg−Pro−Ala−Ala(配列番号:9)
断片3:Arg−Pro−Ala−Ala−Asp−Arg−Gly−Leu−Thr−Thr−Arg−Pro(配列番号:10)
断片4:Thr−Thr−Arg−Pro−Gly−Ser−Gly−Leu−Thr−Asn−Cys(配列番号:11)
実施例1と同様にして、競合ELISA法により、ヒトsAPPβタンパク(MESO SCALE DISCOVERY社製)に対するIC50を算出した結果、1.5nMと示された(図6)。
センサーチップGLM(バイオラッド社製)にネオエピトープ抗体5H10を固相化し、ProteOn(バイオラッド社製)を用いて、1000、250、62.5、15.6、3.91nMのsAPPβを反応させ解離定数を解析した結果、5H10の解離定数KDは、6.2×10−10(M)であった(図7)。
本サンドイッチELISAによるsAPPβの最低検出限界は0.8pMであった(図8)。またsAPPαに対する交差性は0.2%であった(図9)。
Digestion解析に関しては、ピーク3画分の一部を用いて、実施例11で述べた方法と同様の条件でN末端配列の同定を試みた。
Claims (7)
- アミロイド前駆体タンパク質における配列番号37で示される領域を認識するsAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片。
- (1)配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域;および
(2)配列番号15のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、
を有するsAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片。 - (1)下記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
CDR1としてDYWMH(配列番号22)、CDR2としてFINPRSGSTTYNQKFRD(配列番号23)、およびCDR3としてPDFDYFDY(配列番号24)ならびに
(2)下記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
CDR1としてRSSQSIVQSNGNTYLE(配列番号25)、CDR2としてKVSNRFS(配列番号26)、およびCDR3としてFQASHVPLT(配列番号27)、を有するsAPPβに対するモノクローナル抗体またはその抗体断片。 - 請求項1〜3のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を用いたsAPPβの測定方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を用いたsAPPβが関与する疾患の患者由来の生体試料の選別方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を用いて測定したsAPPβの含有量を指標とする、BACE1阻害剤のスクリーニング方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗体断片を含むキット。
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JPN6013012241; Biochemistry, (1998), 37, [42], p.14958-14965 * |
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