JP5596777B2 - ヒトtweakに対する抗体とその使用 - Google Patents
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Description
好ましくは、前記抗体は、配列番号14のCDR1H、配列番号15のCDR2H、及び配列番号16のCDR3Hを含んでなることを特徴とする。
好ましくは、前記抗体は、配列番号22のCDR1H、配列番号23のCDR2H、及び配列番号24のCDR3Hを含んでなることを特徴とする。
好ましくは、前記抗体は、配列番号22のCDR1H、配列番号74のCDR2H、及び配列番号24のCDR3Hを含んでなることを特徴とする。
好ましくは、前記抗体は、配列番号6のCDR1H、配列番号7のCDR2H、配列番号8のCDR3H及び配列番号2のCDR1L、配列番号3のCDR2L、配列番号4のCDR3Lを含んでなることを特徴とする。
好ましくは、前記抗体は、配列番号14のCDR1H、配列番号15のCDR2H、配列番号16のCDR3H及び配列番号10のCDR1L、配列番号11のCDR2L、配列番号12のCDR3Lを含んでなることを特徴とする。
好ましくは、前記抗体は、配列番号22のCDR1H、配列番号23のCDR2H、配列番号24のCDR3H及び配列番号18のCDR1L、配列番号19のCDR2L、配列番号20のCDR3Lを含んでなることを特徴とする。
好ましくは、前記抗体は、配列番号22のCDR1H、配列番号75のCDR2H、配列番号24のCDR3H及び配列番号18のCDR1L、配列番号19のCDR2L、配列番号20のCDR3Lを含んでなることを特徴とする。
好ましくは、前記抗体は、軽鎖可変ドメイン配列として配列番号1、9、17、32、33、34、35、44、45、46、47、55、56、57、58、59、又は60から成る群から選択される配列を含んでなることを特徴とする。
本発明による抗体は、Biacoreによって計測される、25℃にて53分以下(好ましくは20分以下、そして10〜20分が特に好まれる)の可溶性ヒトTWEAK(第99〜249アミノ酸)と抗体との複合体の半減期を示す。そういった短い半減期を示す抗TWEAK抗体が、腫瘍疾患の処置における使用のために特に好まれる。
本発明の更なる実施形態は、医薬組成物の生産のための本発明による抗体の使用である。
本発明の更なる実施形態は、癌、好ましくは結腸癌、肺癌又は膵臓癌の処置のための本発明による抗体の使用である。
本発明の更なる実施形態は、本発明による抗体を含んでなる医薬組成物の生産方法である。
本発明の更なる実施形態は、本発明による抗体の重鎖可変ドメイン及び/又は軽鎖可変ドメインをコードする核酸である。
本発明は、本発明によるベクターを含んでいる原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞を更に含んでなる。
本発明は、癌、特に結腸癌、肺癌、又は膵臓癌に罹患している患者の処置のため、及び本発明による医薬組成物の生産のための本発明による抗体の使用を更に含んでなる。加えて、本発明は、本発明による医薬組成物の生産方法を含んでなる。
本発明は、医薬的に許容し得る担体中に本発明による抗体を含んでなる医薬組成物を更に提供する。1つの実施形態では、前記医薬組成物は、生産品又はキット内に含まれていてもよい。
用語「抗体」は、これだけに限定されるものではないが、抗体全体、二重特異性抗体及び抗体フラグメントを含めた抗体構造の様々な形態を包含する。本発明による抗体は、好ましくはヒト化抗体、キメラ抗体、又は本発明による特徴的特性が維持されている限りにおいて更に遺伝子操作された抗体である。
本発明による抗体は、定常鎖がヒト起源のものであることを特徴とする。そういった定常鎖は、最先端の技術において周知であり、例えばKabatによって記載されている(例えばJohnson, G.とWu, T.T.、Nucleic Acids Res.、第28号(2000年)214-218頁を参照のこと)。例えば、有用なヒト重鎖定常領域は、配列番号27又は28のアミノ酸配列を含んでなる。例えば、有用なヒト軽鎖定常領域は、配列番号25のカッパ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含んでなる。前記抗体がハムスター起源であって、Kabat(例えばSequences of Proteins of Immunological Interest、Kabat, E.A.ら、第5版、DIANE Publishing(1992年))によるハムスター抗体の抗体可変配列フレームを含んでなることが更に好ましい。
本発明は、治療法のための、本発明による抗体の使用を含んでなる。
本発明は、癌の治療薬の調製のための、本発明による抗体の使用を含んでなる。
本発明は、炎症性疾患の処置、好ましくは癌、特に結腸癌、肺癌、又は膵臓癌の処置のための、本発明による抗体の使用を含んでなる。
本発明は更に、そういった疾患に罹患している患者の処置方法を含んでなる。
本発明は更に、好ましくは医薬的に許容し得る担体を併用する、癌、特に結腸癌、肺癌、又は膵臓癌に罹患している罹患の処置用の医薬品の生産のための、有効量での本発明による抗体の使用を提供する。
免疫化の説明
ヒト/マウスTWEAKでのアルメニアハムスターの免疫化
アルメニアハムスターを、腹腔内注射によって、0日目に完全フロイントアジュバントを用いて、28日目及び56日目に(共に不完全フロイントアジュバントを用いて)50μgの組み換えヒト可溶性TWEAK(第99〜249アミノ酸)を用いて、そして84日目に不完全フロイントアジュバントを用いて50μgの組み換えマウス可溶性TWEAK(第81〜225アミノ酸)で免疫化した。108日目と91日目に採血し、そして血清を調製し、それをELISAによる力価測定に使用した(以下を参照のこと)。50μgの組み換えマウス可溶性TWEAKの静脈内注射による112日目の追加免疫のために、最も高い力価を有する動物を選択し、そして抗体を、ヒト及びマウスTWEAKに結合するそれらの能力(実施例2)、ヒト及びマウスTWEAK‐Fn14相互作用を中和するそれらの能力(実施例4及び5)、並びにIL8分泌を阻害するそれらの能力(実施例6)に基づいて選択した。加えて、抗体‐TWEAK複合体の半減期を調査した(実施例3)。抗体の抗腫瘍効果を、Panc1ヒト膵臓癌異種移植片とACHN腎癌異種移植片で試験した。
ヒト及びマウスTWEAKへの結合(ELISA)
ヒト及びマウスTWEAKへの抗TWEAK抗体の結合を、ELISAによって測定した。ヒト又はマウス遺伝子組み換え型TWEAKを、2〜8℃にて一晩のインキュベーションによって、0.5Mの炭酸コーティングバッファー、pH9.5中、1μg/ml、25μl/ウェルにて384ウェルNunc Maxisorpプレート上に固定した。室温にて1時間のPBS/1%のBSAを用いたプレートのブロッキングの後に、2回の洗浄ステップ(PBS中、0.1%のTween(登録商標)20)、そしてブロッキングバッファー中、異なった濃度の抗TWEAK抗体との、又は前述の抗体のハイブリドーマ上清との室温にて1時間のインキュベーションを続けた。更に4回の洗浄後に、抗体を、室温にて1時間、ブロッキングバッファー中、1:5000に希釈した抗ハムスター‐HRP抗体を検出した。更に4回の洗浄ステップ後に、ABTS(登録商標)(Roche Diagnostics GmbH)の添加によって10〜30分間、シグナルを発現させた。吸収度を405nmにて読み取った。
Biacoreを使用した抗体‐TWEAK複合体の半減期の測定
Biacore2000装置を、そのシステムに備え付けられたBiacoreストレプトアビジン・コートセンサーと共に使用した。システム・バッファーHBS‐ET(10mMのHEPES pH7.4、150mMのNaCl、1mMのEDTA、0.05%のTween(登録商標)20)を、100μl/分の流量にて使用した。サンプルバッファーはシステムバッファーであった。ビオチン化ヒト可溶性TWEAKとビオチン化マウス可溶性TWEAKを、それぞれ150RuにてSAセンサー上の別々のフローセルに固定した。フローセルFC1をブランクの比較セルとして使用した。各抗体を、2分間の結合時間の間、分析物として100nM、100μl/分にてシステム内に注入した。免疫複合体の解離を5分間観察した。センサー表面を、HBS‐ETで10秒間洗浄し、そして10mMのグリシンpH2.25の2×2分間の注入を使用して再生した。この手順を25℃にて行った。合間[240秒〜300秒]の複合体解離相の動力学的律速段階を、解離速度kd[1/秒]を計算するために必要とした(Biacore Evaluation Software 4.0)。方程式t1/2解離=ln(2)/(60×kd)に従って、分単位で免疫複合体の半減期を計算した。結果を表5及び6bに示す。
TWEAK‐Fn14相互作用の中和(ヒト)
ヒトTWEAK/ヒトFn14相互作用の阻害を、受容体相互作用ELISAによって示した。96ウェルMaxisorp(登録商標)プレート(Nunc)を、室温にて1.5時間、1ウェルあたりPBS中、100μlの1μg/ml ヒトFn14:Fc(ヒトIgG1のFc部分に融合したヒトFn14(第1〜75アミノ酸)の細胞外ドメイン)でコートし、そして振盪下、室温にて30分間、PBS中、5%のFBSの溶液でブロッキングした。その間に、ブロッキング溶液中、2.5ng/mlにてヒトFlagタグ付与可溶性TWEAK(第106〜249アミノ酸)を、振盪下、異なった濃度の抗TWEAK抗体又はハイブリドーマ上清と共に室温にてインキュベートした。Fn14コートプレートを洗浄バッファー(PBS中、0.1%のTween(登録商標)20)で1回洗浄した後、100μlのTWEAK‐抗体溶液を各ウェルに移し、そしてそのプレートを室温にて1時間インキュベートし、それに続いて洗浄バッファーで4回洗浄した。ウェルを、ブロッキングバッファー中、1:5000に希釈した100μlの抗FLAG‐HRP検出抗体で満たし、室温にて1時間インキュベートした。更に4回の洗浄ステップ後に、100μlの3,3,5,5‐テトラメチルベンジジン(TMB)溶液の添加によって約10分間、シグナルを発現させた。100μlの1N HClの添加によって反応を止め、そして吸収度を450nm(参照波長620nm)にて計測した。結果を表6に示す。
TWEAK‐Fn14相互作用の中和(マウス)
マウスTWEAK/マウスFn14相互作用ELISAは、ヒト・タンパク質について記載したのと同様の原理に従ったが、マウス可溶性TWEAKにタグ付与しなかったので、異なる検出システムを使用した。簡単に言えば、Maxisorpプレートを、ヒトFn14:Fcについて先に記載したようにマウスFn14:Fc(ヒトIgG1のFc部分に融合したマウスFn14(第1〜75アミノ酸)の細胞外ドメイン)でコートし、続いてブロッキングし、そして洗浄した。4ng/mlにてマウス可溶性TWEAKを、ブロッキングバッファー中、抗TWEAK抗体又はハイブリドーマ上清とプレインキュベートし、そして1ウェルあたり100μlのその混合物をFn14でコートしたプレートに加えた。室温にて1時間のインキュベーション、そして4回の洗浄後に、ブロッキングバッファー中、125ng/mlのビオチン化抗マウスTWEAK抗体を、加えて室温にて1時間置き、その後もう4回の洗浄ステップを続けた。TWEAK抗体を、室温にて30分間のブロッキングバッファー中、1:5000に希釈したストレプトアビジン‐HRPとのインキュベーションによって検出した。シグナルを発現させ、そして吸収度を先に記載したとおり計測した。結果を表6に示す。
IL‐8分泌のELISA
細胞系における抗TWEAK抗体によるTWEAK活性の遮断を、A375黒色腫細胞を使用したIL‐8分泌アッセイで示した。10,000個のA375細胞(ATCC番号CRL1619)を、96ウェル細胞培養プレートの1ウェルあたり100μlの培養培地(ピルバートとGlutaMAX(商標)/10%FBSを加えた、4.5g/Lグルコースを含むDMEM)中に播種し、そして37℃/5% CO2にて48時間インキュベートした。ヒト組換型可溶性TWEAKを、室温にて30分間、成長培地中、異なる濃度の抗TWEAK抗体と一緒に、300ng/mlにてプレインキュベートした。次に、50μlのその混合物を、細胞プレートの各ウェルに加え、続くあと48時間のインキュベーションによってIL‐8を分泌させた。200×gにて5分間のプレートの遠心分離後に、20μlの細胞上清を取り出し、そして「CXCL8 Quantikine ELISA」キット(R&D Systems)の980μlのRD5Pキャリブレーター希釈液と混合した。IL‐8を、製造業者の取扱説明書に従ってELISAによって検出した。結果を表6に示す。
Panc1ヒト膵臓癌異種移植片の増殖に対する抗TWEAK抗体の抗腫瘍効果
研究設計:Panc1細胞(1x107細胞/マウス)を、研究0日目にマトリゲル(1:1)と一緒にSCIDベージュマウスの皮下に移植した。移植後15日目に処置を開始した。56日目に研究を終了した。
群:
・ビヒクル、腹腔内、2×/週、n=10
・20mg/kgのTW202、腹腔内、2×/週、n=10
・20mg/kgのTW205、腹腔内、2×/週、n=10
・20mg/kgのTW212、腹腔内、2×/週、n=10
個々の腫瘍を、研究の終了時点で重さを量った。結果を表7に示す。
実施例8
ACHN腎癌異種移植片の増殖に対する抗TWEAK抗体の効果
研究設計:ACHN細胞(1x107細胞/マウス)を、研究0日目にマトリゲル(1:1)と一緒に無胸腺ヌードマウスの皮下に移植した。移植後10日目に処置を開始した。40日目に研究を終了した。
群:
・ビヒクル、腹腔内、2×/週、n=10
・TW202(20mg/kg)、腹腔内、2×/週、n=10
・TW205(20mg/kg)、腹腔内、2×/週、n=10
・TW212(20mg/kg)、腹腔内、2×/週、n=10
腫瘍の平均体積を、研究の終了時点で計量した。結果を表8に示す。
Claims (7)
- 配列番号22のCDR1H、配列番号74のCDR2H、配列番号24のCDR3H及び配列番号18のCDR1L、配列番号19のCDR2L、配列番号20のCDR3Lを含んでなることを特徴とするヒトTWEAKに結合する抗体。
- 配列番号58/配列番号68である可変軽鎖配列/可変重鎖配列の組み合わせを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1又は2に記載の抗体を含んでなることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載のTWEAKに結合する抗体をコードする核酸。
- 原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞における請求項1又は2に記載のTWEAKに結合する抗体の発現のための、請求項4に記載の核酸を含んでなることを特徴とする発現ベクター。
- 請求項5に記載のベクターを含んでなる原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞。
- 請求項1又は2に記載の組み換え抗体の製造方法であって、原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞において請求項4に記載の核酸を発現させ、そして当該細胞又は細胞培養上清から当該抗体を回収することを特徴とする前記方法。
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