JP5546534B2 - 遺伝子導入のためのエンドサイトーシス促進表面を有するペルフルオロカーボンナノエマルション - Google Patents
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Description
(1)エンドサイトーシス促進表面を有する安定なペルフルオロカーボンナノエマルション;
(2)前記ナノエマルションが、連続ペルフルオロカーボン相と緩衝不連続水相を有し、且つ
(a)少なくとも1つのペルフルオロカーボン化合物を含むペルフルオロカーボン成分;
(b)乳化成分;及び
(c)エンドサイトーシスを介したナノエマルションの細胞取り込みを誘導する少なくとも1つの化合物を含むエンドサイトーシス促進成分
を含有する、上記(1)の好ましい実施形態;
(3)上記(1)又は(2)で定義されたナノエマルションを含有する遺伝子導入剤又は医薬組成物;
(4)以下の工程:
(a)乳化成分を含む緩衝水溶液を調製すること、
(b)ペルフルオロカーボン成分を添加すること、及び
(c)工程(b)の反応生成物を混合し、高圧ホモジナイザーによって均質化すること
を含む、上記(1)若しくは(2)のナノエマルション又は上記(3)の遺伝子導入剤若しくは医薬組成物を調製するための方法;
(5)遺伝物質を患者に導入するための薬剤を調製するための、上記(1)又は(2)で定義されたナノエマルションの使用;
(6)上記(1)若しくは(2)で定義されたナノエマルション又は上記(3)で定義された遺伝子導入剤若しくは医薬組成物を患者に投与することを含む、遺伝物質を患者に導入するための方法;並びに
(7)細胞を上記(1)若しくは(2)で定義されたナノエマルション又は上記(3)で定義された遺伝子導入剤と接触させることを含む、親水性化合物をインビトロで細胞に導入するための方法
を提供する。
また、本発明によって、以下が提供される。
[1]
エンドサイトーシス促進表面を有する安定なペルフルオロカーボンナノエマルションであって、連続ペルフルオロカーボン相と緩衝不連続水相を有し、且つ
(a)少なくとも1つのペルフルオロカーボン化合物を含むペルフルオロカーボン成分;
(b)乳化成分;及び
(c)エンドサイトーシスを介したナノエマルションの細胞取り込みを誘導する少なくとも1つの化合物を含むエンドサイトーシス促進成分
を含有するナノエマルション。
[2]
100nm未満の粒径を有し、好ましくは約50nmの平均粒径を有する粒子からなる、[1]に記載のナノエマルション。
[3]
前記緩衝水相がナノエマルションの25〜60重量%を占める、[1]又は[2]に記載のナノエマルション。
[4]
エンドサイトーシスを介した細胞取り込みを誘導する前記少なくとも1つの化合物が、トランスフェリン、アポリポタンパク質A1、グリコシルホスファチジルイノシトール(GIP)アンカー型タンパク質、メガリン結合タンパク質、アンテナペディアタンパク質、前記化合物のフラグメント及び誘導体並びに類似作用を有する化合物から選択され、最も好ましくは前記化合物がトランスフェリン又はそのフラグメント若しくは誘導体である、[1]から[3]のいずれか一項に記載のナノエマルション。
[5]
前記少なくとも1つのペルフルオロカーボン化合物が、C m F 2m+1 X、XC m F 2m X、XC n F 2n OC o F 2o X、N(C o F 2o X) 3 及びN(C o F 2o+1 X) 3 (式中、mは3〜10の整数であり、n及びoは1〜5の整数であり、Xは、存在する各々の場合に独立してCl、Br及びIから選択される)から選択され、好ましくはペルフルオロカーボンがペルフルオロオクチルブロマイド及びペルフルオロトリブチルアミン及びそれらの混合物から選択される、[1]から[4]のいずれか一項に記載のナノエマルション。
[6]
前記乳化成分が、必須乳化成分としての少なくとも1つのリン脂質及び1又はそれ以上のヘルパー脂質を含む、[1]から[5]のいずれか一項に記載のナノエマルション。
[7]
前記少なくとも1つのリン脂質が、式I:
(式中、R 1 及びR 2 は、独立してH及びC 16〜24 アシル残基(前記アシル残基は飽和であってもよく又は不飽和であってもよく、1〜3個の残基R 3 を担持してもよく、C原子の1又はそれ以上は、O又はNR 4 によって置換されてもよい)から選択され、Xは、H、−(CH 2 ) p −N(R 4 ) 3 + 、−(CH 2 ) p −CH(N(R 4 ) 3 + )−COO − 、−(CH 2 ) p −CH(OH)−CH 2 OH及び−CH 2 (CHOH) p −CH 2 OH(式中、pは1〜5の整数であり;R 3 は、独立してH、低級アルキル、F、Cl、CN及びOHから選択され;R 4 は、独立してH、CH 3 及びCH 2 CH 3 から選択される)から選択される)
によって表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩から選択され、好ましくは、R 1 及びR 2 が、独立してH及び非置換C 16〜24 アシル残基(前記アシル残基は飽和であってもよく又は不飽和であってもよい)から選択され、Xが、コリン、セリン、エタノールアミン及びイノシトール残基から選択され、最も好ましくは、リン脂質成分が、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びそれらの混合物から選択される、[6]に記載のナノエマルション。
[8]
前記ヘルパー脂質が、脂肪酸、ステロイド類、ビタミン類及びそれらの混合物から選択される、[6]又は[7]に記載のナノエマルション。
[9]
ペルフルオロカーボン成分(a)としてペルフルオロオクチルブロマイド、リン脂質としてホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、コレステロール及びリゾホスファチジルコリンを含む乳化成分(b)、並びにエンドサイトーシス促進成分(c)としてトランスフェリンを含有する、[1]から[8]のいずれか一項に記載のナノエマルション。
[10]
医薬品及び遺伝物質を含む、親水性化合物をインビボ及びインビトロで細胞に導入するのに適する、好ましくはRNA及びDNA配列並びにそれらの組合せ及び誘導体から選択される遺伝物質の導入に適する、最も好ましくはmiRNA、siRNA又はdsRNAの導入に適する、[1]から[9]のいずれか一項に記載のナノエマルション。
[11]
[1]から[10]のいずれか一項に記載のナノエマルションを含有する遺伝子導入剤又は医薬組成物。
[12]
インビボ及びインビトロで細胞に導入される医薬品及び遺伝物質をさらに含有する、好ましくはRNA及びDNA配列並びにそれらの組合せ及び誘導体から選択される遺伝物質を含有する、最も好ましくはmiRNA、siRNA又はdsRNAを含有する、[11]に記載の遺伝子導入剤又は医薬組成物。
[13]
[1]から[10]に記載のナノエマルション、及び[11]又は[12]に記載の遺伝子導入剤又は医薬組成物を調製するための方法であって、以下の工程:
(a)乳化成分を含む緩衝水溶液を調製すること、
(b)ペルフルオロカーボン成分を添加すること、及び
(c)その後、工程(b)の反応生成物を混合し、高圧均質化すること
を含む方法。
[14]
(d)工程(c)の反応生成物にエンドサイトーシス促進成分及び/又は導入のための親水性化合物を添加し、生じた混合物を均質化すること
をさらに含む、[13]に記載の方法。
[15]
親水性化合物をインビトロで細胞に導入するための方法であって、細胞を[1]から[10]に記載のナノエマルション又は[11]若しくは[12]に記載の遺伝子導入剤と接触させることを含む方法。
[16]
医薬品及び遺伝物質を患者に導入するための薬剤を調製するための、[1]から[10]のいずれか一項に記載のナノエマルションの使用。
[17]
医薬品及び遺伝物質を患者に導入するための方法であって、[1]から[10]のいずれか一項に記載のナノエマルション又は[11]若しくは[12]に記載の遺伝子導入剤若しくは医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
CmF2m+1X、XCmF2mX、XCnF2nOCoF2oX、N(CoF2oX)3及びN(CoF2o+1X)3
(式中、mは3〜10の整数であり、n及びoは1〜5の整数であり、Xは、存在する各々の場合に独立してCl、Br及びIから選択される)
を有する化合物から選択される。
(式中、
R1及びR2は、独立してH及びC16〜24アシル残基(前記アシル残基は飽和であってもよく又は不飽和であってもよく、1〜3個の残基R3を担持してもよく、C原子の1又はそれ以上は、O又はNR4によって置換されてもよい)から選択され、
Xは、H、−(CH2)p−N(R4)3 +、−(CH2)p−CH(N(R4)3 +)−COO−、−(CH2)p−CH(OH)−CH2OH及び−CH2(CHOH)p−CH2OH(式中、pは1〜5の整数であり;
R3は、独立してH、低級アルキル、F、Cl、CN及びOHから選択され;
R4は、独立してH、CH3及びCH2CH3から選択される)
から選択される)
によって表される少なくとも1つのリン脂質化合物又は薬理学的に許容されるその塩を含む。
(a)乳化成分を含む緩衝水溶液を調製すること、
(b)ペルフルオロカーボン成分を添加すること、及び
(c)その後、工程(b)の反応生成物を混合し、次に均質化して(例えば超音波処理によって)、最後に高圧均質化すること
を含む。
(d)工程(c)の反応生成物に、エンドサイトーシス促進成分及び/又は導入のための親水性化合物(特に遺伝物質)を添加すること、及び生じた混合物を均質化すること(例えば超音波処理によって)
の1又はそれ以上をさらに含む。
ペルフルオロカーボンナノ担体の調製のために、ペルフルオロオクチルブロマイド(Perflubron)をリン脂質の混合物で乳化する。混合物1gは、蒸留水及び75mM リン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4)緩衝液中にホスファチジルコリン(980mg)、スフィンゴミエリン(10mg)、コレステロール(5mg)及びリゾホスファチジルコリン(5mg)を含む。ペルフルオロカーボンナノ担体1000μlを得るために、ペルフルオロオクチルブロマイド475μl、リン脂質36mg、75mM NaH2PO4 200μl、pH7.4及び蒸留水325μlを使用する。
例示的遺伝子導入:レニンは、血圧低下に応答して腎臓によって合成されるホルモンである。レニンはアンギオテンシノーゲンをアンギオテンシン1に変換し、アンギオテンシン1は、最終的にアンギオテンシン変換酵素(ACE)によってアンギオテンシン2へと活性化される。アンギオテンシン2は中期的血圧調節のために極めて重要である。ナノ担体によって送達されるsiRNAを介したアンギオテンシノーゲン翻訳の抑制は、従来のACE遮断薬と同様の血圧低下を生じさせるはずである。作用の比較のために、動物の群をアンギオテンシン変換酵素遮断薬カプトプリルで処置した。この低分子水溶性物質を腹腔内注射として適用した。注射の6時間後、規定された温度調節プロフィール(以下参照)を使用して血圧への作用を測定した。
配列表、フリーテキスト
配列番号1 アンギオテンシノーゲンsiRNA配列
Claims (24)
- エンドサイトーシス促進表面を有する安定なペルフルオロカーボンナノエマルションであって、
(i)少なくとも1つのペルフルオロカーボン化合物を含むペルフルオロカーボン成分;
(ii)乳化成分;及び
(iii)エンドサイトーシスを介したナノエマルションの細胞取り込みを誘導するエンドサイトーシス促進成分としてのトランスフェリン又はそのフラグメント若しくは誘導体
を含有し、且つ
以下の工程:
(a)乳化成分を含む緩衝水溶液を調製すること、
(b)ペルフルオロカーボン成分を添加すること、
(c)その後、工程(b)の反応生成物を混合し、高圧均質化すること、及び
(d)工程(c)の反応生成物にエンドサイトーシス促進成分を添加し、生じた混合物を均質化すること
を含む方法によって得られる、安定なペルフルオロカーボンナノエマルション。 - 100nm未満の粒径を有する、請求項1に記載のナノエマルション。
- 50nmの平均粒径を有する粒子からなる、請求項2に記載のナノエマルション。
- 前記緩衝水相がナノエマルションの25〜60重量%を占める、請求項1から3のいずれか一項に記載のナノエマルション。
- 前記エンドサイトーシス促進成分が、トランスフェリンである、請求項1から4のいずれか一項に記載のナノエマルション。
- 前記少なくとも1つのペルフルオロカーボン化合物が、CmF2m+1X、XCmF2mX、XCnF2nOCoF2oX、N(CoF2oX)3及びN(CoF2o+1X)3(式中、mは3〜10の整数であり、n及びoは1〜5の整数であり、Xは、存在する各々の場合に独立してCl、Br及びIから選択される)から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載のナノエマルション。
- 前記ペルフルオロカーボン化合物が、ペルフルオロオクチルブロマイド及びペルフルオロトリブチルアミン及びそれらの混合物から選択される、請求項6に記載のナノエマルション。
- 前記乳化成分が、必須乳化成分としての少なくとも1つのリン脂質及び1又はそれ以上のヘルパー脂質を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のナノエマルション。
- 前記少なくとも1つのリン脂質が、式I:
(式中、R1及びR2は、独立してH及びC16〜24アシル残基(前記アシル残基は飽和であってもよく又は不飽和であってもよく、1〜3個の残基R3を担持してもよく、C原子の1又はそれ以上は、O又はNR4によって置換されてもよい)から選択され、Xは、H、−(CH2)p−N(R4)3 +、−(CH2)p−CH(N(R4)3 +)−COO−、−(CH2)p−CH(OH)−CH2OH及び−CH2(CHOH)p−CH2OH(式中、pは1〜5の整数であり;R3は、独立してH、低級アルキル、F、Cl、CN及びOHから選択され;R4は、独立してH、CH3及びCH2CH3から選択される)から選択される)
によって表される化合物又は薬理学的に許容されるその塩から選択される、請求項8に記載のナノエマルション。 - R 1 及びR 2 が、独立してH及び非置換C 16〜24 アシル残基(前記アシル残基は飽和であってもよく又は不飽和であってもよい)から選択され、Xが、コリン、セリン、エタノールアミン及びイノシトール残基から選択される、請求項9に記載のナノエマルション。
- 前記リン脂質成分が、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びそれらの混合物から選択される、請求項9又は10に記載のナノエマルジョン。
- 前記ヘルパー脂質が、脂肪酸、ステロイド類、ビタミン類及びそれらの混合物から選択される、請求項8から11のいずれか一項に記載のナノエマルション。
- ペルフルオロカーボン成分(a)としてペルフルオロオクチルブロマイド、リン脂質としてホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、コレステロール及びリゾホスファチジルコリンを含む乳化成分(b)、並びにエンドサイトーシス促進成分(c)としてトランスフェリンを含有する、請求項1から12のいずれか一項に記載のナノエマルション。
- 医薬品及び遺伝物質を含む、親水性化合物をインビボ及びインビトロで細胞に導入するのに適する、請求項1から13のいずれか一項に記載のナノエマルション。
- RNA及びDNA配列並びにそれらの組合せ及び誘導体から選択される遺伝物質の導入に適する、請求項14に記載のナノエマルション。
- miRNA、siRNA又はdsRNAの導入に適する、請求項15に記載のナノエマルション。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載のナノエマルションを含有する遺伝子導入剤又は医薬組成物。
- インビボ及びインビトロで細胞に導入される医薬品及び遺伝物質をさらに含有する、請求項17に記載の遺伝子導入剤又は医薬組成物。
- RNA及びDNA配列並びにそれらの組合せ及び誘導体から選択される遺伝物質を含有する、請求項18に記載の遺伝子導入剤又は医薬組成物。
- miRNA、siRNA又はdsRNAを含有する、請求項19に記載の遺伝子導入剤又は医薬組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載のナノエマルション、及び請求項17から20のいずれか一項に記載の遺伝子導入剤又は医薬組成物を調製するための方法であって、以下の工程:
(a)乳化成分を含む緩衝水溶液を調製すること、
(b)ペルフルオロカーボン成分を添加すること、及び
(c)その後、工程(b)の反応生成物を混合し、高圧均質化すること
を含む方法。 - (d)工程(c)の反応生成物にエンドサイトーシス促進成分及び/又は導入のための親水性化合物を添加し、生じた混合物を均質化すること
をさらに含む、請求項21に記載の方法。 - 親水性化合物をインビトロで細胞に導入するための方法であって、細胞を請求項1から16のいずれか一項に記載のナノエマルション又は請求項17から20のいずれか一項に記載の遺伝子導入剤と接触させることを含む方法。
- 医薬品及び遺伝物質を患者に導入するための薬剤を調製するための、請求項1から16のいずれか一項に記載のナノエマルションの使用。
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