JP5542868B2 - キラル・ビスオキサゾリン触媒 - Google Patents

Description

本発明は、不均一系キラル・ビスオキサゾリン触媒、およびそれを製造する方法を提供する。

キラル・ビスオキサゾリンは、不斉有機反応における最も有用な触媒の中に入る。より早期、迅速およびより効率的な分離および触媒の回収を提供するから、不均一系触媒は望ましい。その結果、膨大な研究が行われてキラル・ビスオキサゾリンが不均一化されている。大部分の不均一化ビスオキサゾリンにはポリマー支持体の使用が含まれるが、多くのシリカ−支持ビスオキサゾリン触媒が開発されている。これらのシリカ−支持ビスオキサゾリンは、典型的に、その均一系相当物よりも低いエナンチオ選択性および反応性を示す。

したがって、生成物から触媒の容易な分離を提供し、良好なエナンチオ選択性および反応性を提供するビスオキサゾリン触媒に対する要望が存在する。

発明の目的
本発明の目的は、上記の不利益のうちの少なくとも１つを克服または実質的に緩和することである。また、さらなる目的は、上記の要望を少なくとも部分的に満足することである。

本発明の第１の態様によれば、無機基体にカップリングしたキラル・ビスオキサゾリン基を含む不均一系キラル触媒前駆体を提供する。

キラル・ビスオキサゾリン基は、単一のテザー（tether）基によって無機基体にカップリングすることができる。キラル・ビスオキサゾリン基は構造Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄを有することができる：

構造ＩａないしＩｄにおいて、Ｒ^１はバルクな基とすることができ、化学反応を触媒することができる金属種と錯体形成した不均一系キラル触媒前駆体を含むキラル触媒が反応を触媒してキラル生成物を生成することができるのに十分にバルクとすることができる。キラル触媒は、反応を触媒して高いエナンチオマー過剰率を有するキラル生成物を生成することができる。キラル触媒は、反応に対して高い反応性を有することができる。Ｒ^１はアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、アルキルアリール基またはアリールアルキル基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基またはＣ７ないしＣ１２アリールアルキルまたはアルキルアリール基とすることができる。Ｒ^２は水素とすることができ、あるいはそれはアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基、またはアリールアルキルまたはアルキルアリール基、例えばＣ７ないしＣ１２アリールアルキルまたはアルキルアリール基とすることができ、あるいはそれはいくつかの他の基とすることができる。Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状構造、例えばＣ５−Ｃ７環状構造を形成することができる。それらは、例えば、構造ＩｅまたはＩｆのようなベンゾシクロペンチル構造を形成することができる。Ｒ^３はアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基、またはアリールアルキル基またはアルキルアリール基、例えばＣ７ないしＣ１２アリールアルキルまたはアルキルアリール基とすることができる。Ｔは無機基体にカップリングするためのテザー基である。Ｒ^１およびＲ^２が結合する炭素原子は、独立して、それらに結合する、水素原子、またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル基も有することができる。

１の形態において、Ｒ^１はｔ−ブチルであって、Ｒ^２はメチルである。
もう１の形態において、キラル・ビスオキサゾリン基は、以下のＩｅおよびＩｆよりなる群から選択される構造を有する。

テザー基Ｔは、無機基体にカップリングするためのカップリング基およびＣＲ^３基にカップリング基を連結するためのリンカー基を含むことができる。カップリング基は、無機基体にカップリングするためのいずれの好適な基とすることができ、例えばケイ素原子を含むことができる。それはＳｉＲ^４ _２、Ｓｉ（ＯＲ^５）Ｒ^４またはＳｉ（ＯＲ^５）_２とすることができ、ここにＲ^４およびＲ^５は、独立して、直鎖型または分岐鎖型のアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基とすることができる。リンカー基は、アルキレン基［−（ＣＨ_２）_ｎ−］、例えばＣ１ないしＣ１２アルキレン基、またはアリーレン基、例えば［−Ｃ_６Ｈ_４−］のようなＣ６ないしＣ１２アリーレン基、または例えば［−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｎ−］のようなＣ７ないしＣ１２アルキルアリーレンまたはアリールアルキレン基とすることができる。それは、例えば−Ｃ_３Ｈ_６−とすることができる。あるいは、それは、エーテル［−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−］、カルバメート［−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−］またはアミド［−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−］、またはいくつかの他の好適な基とすることができる。

もう１の形態において、テザー基は−Ｃ_３Ｈ_６Ｓｉ−を含む。ケイ素原子はそれに結合する２の他の基を有することができ、それは、独立して、アルキル基、アリール基、アルコキシル基、アリールオキシ基、ＯＨ基またはハロ基とすることができる。

無機基体は多孔性とすることができ、メソ多孔性とすることができる。それは、直径で約２ないし５０ｎｍである細孔を有することができる。無機基体は粒子とすることができ、約１００ｎｍないし２００ミクロンの粒径を有することができる。無機基体は、セラミック、または金属酸化物または混合した金属酸化物を含むことができる。金属は、例えばチタン、ケイ素、ゲルマニウム、アルミニウムまたはいくつかの他の好適な金属とすることができる。無機基体はシリカとすることができ、メソ多孔性シリカとすることができる。それは、特に、シリカを含む微通気性フォーム（ＭＣＦ）とすることができる。キラル・ビスオキサゾリン基に加えて、無機基体は疎水基を含むことができる。疎水基は、構造ＳｉＲ^４ _ｎ（ＯＲ^５）_４−ｎ（アルキルアルコキシシラン）またはＳｉＲ^４ _ｎ（Ｘ）_４−ｎ（アルキルハロシラン）またはＲ^４ _ｎＲ^６ _３−ｎＳｉＯＳｉＲ^６ _３−ｎＲ^４ _ｎ（ジシロキサン）またはＲ^４ _ｎＲ^６ _３−ｎＳｉＮＨＳｉＲ^６ _３−ｎＲ^４ _ｎ（ジシラザン）のアルキルシランに由来するいずれの一般的に知られているシランベースの疎水基とすることができ、ここにＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、直鎖型または分岐鎖型のアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基であり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンであってｎは１、２または３である。疎水基は、例えばトリメチルシリル基とすることができる。大部分の遊離シラノール基（Ｓｉ−ＯＨ）は、疎水基でキャップすることができる。遊離シラノール基（すなわち、疎水基でキャップしていないシラノール基）の数は、キラル・ビスオキサゾリン基と遊離シラノール基との間の相互作用を低下するのに十分に少なくすることができる。無機基体上のビスオキサゾリン基の分布は、均一または同質とすることができる。遊離シラノール基の数は、無機基体上のビスオキサゾリン基の分布が均一または同質となるのに十分に少なくすることができる。疎水基の数は、約０.２ないし２ミリモル／ｇの範囲とすることができる。疎水基の数は、不均一系キラル触媒前駆体から作製した触媒が、高エナンチオマー過剰率または望ましいレベルのエナンチオマー過剰率でもって反応を触媒することができるようにすることができる。

本発明の第２の態様において、金属種と錯体形成した本発明の第１の態様にかかる不均一系キラル触媒前駆体を含む不均一系キラル触媒を提供する。不均一系キラル触媒前駆体のビスオキサゾリン基は、金属種と錯体形成することができる。不均一系キラル触媒は、化学反応、例えばシクロプロパン化、ｅｎｅ（エン）−反応、ディールズ・アルダー反応、アリル置換、アジリジン化反応、ムカイヤマ・アルドール反応、およびエナンチオ選択的ヘンリー反応（J. Am. Chem. Soc., 2003, 12692)およびβ−アミノ酸を合成するためのカルバメートのエナンチオ選択的コンジュゲート付加（J. Am. Chem. Soc., 2004, 9188）のような新しい不斉反応を触媒することができる。化学反応はキラル生成物を生成することができ、高いエナンチオマー過剰率でキラル生成物を生成することができる。それは、高い反応性で生成物を生成することができる。

金属種は、ビスオキサゾリン種に錯化することができるいずれの好適な触媒金属種とすることができる。金属種は、例えばＣｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）またはＰｄ（ＩＩ）またはいくつかの他の金属種とすることができる。

１の形態において、金属種はＣｕ（Ｉ）である。

本発明の第３の態様において、キラル・ビスオキサゾリンを単一の基を介して無機基体にカップリングすることを含む不均一系キラル触媒前駆体を作製する方法を提供する。

キラル・ビスオキサゾリンは、構造ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅまたはＩＩｆを有することができ、ここにＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記定義に同じであって、Ｔ'は無機基体にカップリングすることができる基である。

Ｔ'は無機基体にカップリングすることができるカップリング部分およびＣＲ^３基にカップリング基を連結するためのリンカー基を含むことができる。Ｔ'は無機基体とのカップリングの際にテザー基Ｔ（前記した）を形成することができる。カップリング部分は、無機基体との反応の際に第１の態様で記載したカップリング基を生成することができる。それは、Ｓｉ（ＯＲ^４）（Ｒ^５）_２、Ｓｉ（ＯＲ^４）_２Ｒ^５、またはＳｉ（ＯＲ^４）_３とすることができ、ここにＲ^４およびＲ^５は、独立して、直鎖型または分岐鎖型のアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基とすることができる。リンカー基は前記したものとすることができる。

１つの形態において、テザー基は−Ｃ_３Ｈ_６Ｓｉ（ＯＲ^４）_３である。

方法は、さらに、無機基体と疎水化剤とを反応させることを含むことができる。疎水化剤は、構造ＳｉＲ^４ _ｎ（ＯＲ^５）_４−ｎ（アルキルアルコキシシラン）またはＳｉＲ^４ _ｎ（Ｘ）_４−ｎ（アルキルハロシラン）またはＲ^４ _ｎＲ^６ _３−ｎＳｉＯＳｉＲ^６ _３−ｎＲ^４ _ｎ（ジシロキサン）またはＲ^４ _ｎＲ^６ _３−ｎＳｉＮＨＳｉＲ^６ _３−ｎＲ^４ _ｎ（ジシラザン）のアルキルシランとすることができ、ここにＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、直鎖型または分岐鎖型のアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基であり、ＸはＣｌのようなハロゲンであって、ｎは１、２または３である。無機基体と反応させる工程は、キラル・ビスオキサゾリンを無機基体にカップリングする工程の前、間または後に行うことができる。したがって、疎水化剤は、カップリング工程の前または後の別の工程で無機基体と反応させることができ、あるいは疎水化剤はキラル・ビスオキサゾリンと混合してカップリング混合物を形成し、ついでカップリング混合物を無機基体に曝すことができる。あるいは、疎水基を有する無機基体を、方法に用いることができる。

無機基体は、本発明の第１の態様に記載したものとすることができる。例えば、それはＭＣＦのようなメソ多孔性シリカとすることができる。

本発明は、また、本発明の第３の態様の方法によって作製した不均一系キラル触媒前駆体も提供する。

本発明の第４の態様において、本発明の第３の態様の方法にかかる不均一系キラル触媒前駆体を作製し、ついで不均一系キラル触媒前駆体を金属種で処理することを含む不均一系キラル触媒を作製する方法を提供する。金属種は、ビスオキサゾリン種に錯体形成することができるいずれの好適な触媒金属種とすることができる。金属種は、例えばＣｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）またはＰｄ（ＩＩ）、またはいくつかの他の金属種とすることができる。

１の形態において、金属種はＣｕ（Ｉ）である。

本発明の第５の態様において、
−キラル・ビスオキサゾリンと金属種とを錯体形成させて錯化キラル・ビスオキサゾリンを形成し；ついで
−錯化したキラル・ビスオキサゾリンを無機基体にカップリングする
ことを含む不均一系キラル触媒を作製する方法を提供する。キラル・ビスオキサゾリンは、構造ＩＩａないしＩＩｆのうちのいずれか１を有することができ、前記したものとすることができる。金属種および無機基体は、前記したものとすることができる。錯体形成したキラル・ビスオキサゾリンは触媒として機能化することができる。

本発明の第６の態様において、本発明の第４または５の態様の方法によって作製した不均一系キラル触媒を提供する。

本発明の第７の態様において、出発物質を本発明にかかる不均一系キラル触媒に曝すことを含む、出発物質から生成物への反応を触媒する方法を提供する。方法には、出発物質を試薬に曝すことも含むことができる。この態様に従って触媒することができる反応の例には、不斉シクロプロパン化、ｅｎｅ（エン）−反応、ディールズ・アルダー反応、アリル置換、アジリジン化反応、ムカイヤマ・アルドール反応、またはβ−アミノ酸を合成するためのエナンチオ選択的ヘンリー反応またはカルバメートのエナンチオ選択的コンジュゲート付加のような新しい不斉反応が含まれる。

本発明は、本発明にかかる不均一系キラル触媒によって触媒される反応の生成物も提供する。かかる生成物の例は、本発明の第７の態様の方法によって作製した非対称置換型シクロプロパンである。

本発明の好ましい形態を、添付する図面に参照しつつ、例示のためのみでここに記載する。

図１は、本発明にかかる不均一系キラル触媒を作製するために使用することができるキラル・ビスオキサゾリンを作製する反応図式を示し；および 図２は、本発明にかかる不均一系キラル触媒を作製する反応図式を示す。

好ましい形態の詳細な説明
本発明は、炭素ブリッジにおける１のメチル置換基を用いて合成したキラル・ビスオキサゾリンが、メソ多孔性シリカ支持体に共有的に固定化した場合に、大きく改善されたエナンチオ選択性および反応性を提供するという驚くべきかつ予期し得ない知見に基づく。

本発明にかかる典型的な不均一系キラル触媒の一般式は構造ＩＩＩ：Ｇ−Ｔ−Ｓによって与えられ、ここにＧは下記に示す構造ＶａないしＶｆのうちの１つである。それは、無機基体にカップリングした構造Ｉのビスオキサゾリンを含む不均一系キラル触媒前駆体と金属種とを反応させるか、または、構造ＩＶ：Ｇ−Ｔ'（ここに、Ｇは下記に示す構造ＶａないしＶｆのうちの１つ）の錯体形成したキラル・ビスオキサゾリンを好適な無機基体にカップリングさせるかのいずれかによって調製し得る。

構造Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶを有する化合物は（＋）または（−）異性体とすることができる。

構造ＩないしＩＶにおいて：
Ｒ^１はバルクな基とすることができ、化学反応を触媒することができる金属種と錯体形成した場合に、反応がキラル生成物を生成することができるのに十分にバルクとすることができる。キラル生成物は、約１０％よりも大きい、または約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９.５、９９.７５または９９.９％よりも大きいエナンチオマー過剰率を有することができる。Ｒ^１はアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、アルキルアリール基またはアリールアルキル基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基またはＣ７ないしＣ１２アリールアルキルまたはアルキルアリール基とすることができる。アルキル基は約１ないし１２の炭素原子、または約１ないし６、１ないし４、３ないし１２、６ないし１２または４ないし８の炭素原子を有することができ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素原子、または１２を超える炭素原子を有することができる。アリール基は、６ないし１２の炭素原子を有することができ、または６ないし９、９ないし１２または８ないし１０の炭素原子を有することができ、６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素原子、または１２を超える炭素原子を有することができる。アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、７ないし１２の炭素原子、または９ないし１２、７ないし９または９ないし１２の炭素原子を有することができ、７、８、９、１０、１１または１２の炭素原子、または１２を超える炭素原子を有することができる。Ｒ^１がアルキルである場合、それは直鎖もしくは分岐鎖または脂環式とすることができる。例えば、それは、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボミル、アダマンチルまたはいくつかの他の好適な基とすることができる。Ｒ^１がアリールである場合、それはフェニル、ビフェニル、ナフチルとすることができ、置換型アリール、例えばアルキルフェニル（例えば、ベンジル、ｔ−ブチルフェニル）とすることができる。Ｒ^１は複素環基、または置換型複素環基とすることもできる。Ｒ^１基に結合した炭素原子は同一のキラリティーとすることができ、両方（Ｓ）または両方（Ｒ）とすることができる。

Ｒ^２は水素とすることができ、あるいはそれはアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基とすることができ、またはそれはいくつかの他の基とすることができる。Ｒ^２はバルクな基または非−バルクな基とすることができ、Ｒ^１について記載した例に加えて、１ないし１２またはそれを超える炭素原子の鎖長を有するｎ−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジルまたはフェニルとすることができる。

Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状構造、例えばＣ５−Ｃ７環状構造を形成することができる。それは、例えば、構造ＩｅまたはＩｆ中のようなベンゾシクロペンチル構造を形成することができる。他の好適な環状構造は、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンゾシクロヘキシル、ナフトシクロペンチルまたはナフトシクロヘキシルを含むことができる。

Ｒ^１およびＲ^２が結合する各炭素原子も、独立して、それに結合する、水素原子、またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル基を有することができ、あるいはそれに結合するいくつかの他の好適な基を有することができる。したがって、例えば、Ｒ^１が結合する炭素はそれに結合するメチル基も有することができ、Ｒ^２が結合する炭素はそれに結合する水素原子を有することもでき、あるいはＲ^１が結合する炭素はそれに結合する水素原子を有することもでき、Ｒ^２が結合する炭素はそれに結合するメチル基を有することもでき、あるいはＲ^１が結合する炭素原子およびＲ^２が結合する炭素原子の両方はそれに結合するメチル基を有することができ、あるいはＲ^１が結合する炭素原子およびＲ^２が結合する炭素原子の両方はそれに結合する水素原子を有することができる。

Ｒ^３はアルキル基、例えばＣ１ないしＣ１２アルキル基、またはアリール基、例えばＣ６ないしＣ１２アリール基とすることができ、またはそれはいくつかの他の基とすることができる。Ｒ^２はバルクな基または非−バルクな基とすることができ、Ｒ^１について記載した例に加えて、１ないし１２の炭素原子の鎖長を有するｎ−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルとすることもできる。

Ｔは無機基体にカップリングするためのテザー基である。Ｔは無機基体にカップリングするためのカップリング基およびカップリング基をＣＲ^３基に連結するためのリンカー基を含むことができる。カップリング基は無機基体にカップリングするためのいずれの好適な基とすることができ、例えばケイ素原子を含むことができる。それは、ＳｉＲ^４ _２、Ｓｉ（ＯＲ^５）Ｒ^４、またはＳｉ（ＯＲ^５）_２とすることができ、ここにＲ^４およびＲ^５は、独立して、Ｒ^２について前記したものとすることができる。例えば、カップリング基はＳｉ（ＯＭｅ）_２、ＳｉＭｅ（ＯＭｅ）、Ｓｉ（ＯＥｔ）_２、ＳｉＭｅ（ＯＥｔ）またはＳｉＥｔ（ＯＥｔ）とすることができる。リンカー基は、アルキレン基［−（ＣＨ_２）_ｎ−］またはアリーレン基とすることができ、１ないし１２の炭素原子を含むことができる。リンカー基がアルキレン基である場合、それは直鎖型、分岐鎖型または環状型とすることができ、１ないし１２、１ないし１０、１ないし８、１ないし６、１ないし４、２ないし１２または６ないし１２の炭素原子を有することができ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２の炭素原子を有することができる。それは、例えばメチレン、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイル、１,５−ペンタンジイル、１,６−ヘキサンジイル、１−メチル−１,５−ペンタンジイル、２−メチル−１,５−ペンタンジイル、１,４−シクロヘキサンジイルまたはいくつかの他のアルキレンまたはシクロアルキレン基とすることができる。リンカーがアリール基である場合、それは単環式または多環式とすることができ、例えばフェニレン、ビフェニレンまたはナフタレン、例えば［−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４−（ＣＨ_２）_ｎ−］とすることができる。あるいは、それは、エーテル［−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−］、カルバメート［−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−］またはアミド［−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−］、またはいくつかの他の好適な基とすることができる。前記式において、ｎおよびｍは、独立して、約１ないし１２とすることができ、１ないし１０、１ないし８、１ないし６、１ないし４、４ないし１２、６ないし１２または４ないし８とすることができ、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２とすることができる。

Ｔ'は無機基体にカップリングすることができる基である。Ｔ'は無機基体にカップリングすることができるカップリング部分およびカップリング基をＣＲ^３基に連結するためのリンカー基を含むことができる。Ｔ'無機基体とのカップリングの際にテザー基Ｔ（前記した）を形成することができる。カップリング部分は、無機基体との反応の際に第１の態様に記載したカップリング基を生成することができる。それは、Ｓｉ（ＯＲ^５）（Ｒ^４）_２、Ｓｉ（ＯＲ^５）_２Ｒ^４、またはＳｉ（ＯＲ^５）_３とすることができ、ここにＲ^４およびＲ^５は前記したとおりである。例えば、それはＳｉ（ＯＭｅ）_３、ＳｉＭｅ（ＯＭｅ）_２、Ｓｉ（ＯＥｔ）_３、ＳｉＭｅ（ＯＥｔ）_２またはＳｉＥｔ（ＯＥｔ）_２とすることができる。リンカー基は前記したとおりとすることができる。

Ｍは金属種とすることができ、触媒金属種とすることができる。それは、構造Ｉのビスオキサゾリン基と錯体形成することができる。それは電気的に中性とすることができ、あるいはそれは陽性イオンのようなイオンとすることができる。それは１、２、３または４の電荷を有することができる。それは、例えば、Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｍｇ（ＩＩ）またはＰｄ（ＩＩ）またはいくつかの他の金属種とすることができる。

Ｓは無機基体である。無機基体は多孔性とすることができ、メソ多孔性とすることができる。それは約２ないし５０ｎｍの直径を有する細孔を有することができる。細孔は直径において約２ないし４０、２ないし３０、２ないし２０、２ないし１０、１０ないし５０、２０ないし５０、３０ないし５０、５ないし５０、５ないし２０または１０ないし２０ｎｍとすることができ、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０ｎｍとすることができる。無機基体は粒子、例えばマイクロ粒子またはナノ粒子とすることができ、約１００ｎｍないし２００ミクロンの粒径を有することができる。粒径は約５００ｎｍないし２００ミクロン、または約１ないし２００、１０ないし２００、５０ないし２００、１００ないし２００、１ないし１００、１ないし５０または１ないし１０ミクロンまたは約１００ｎｍないし１００ミクロン、１００ｎｍないし１０ミクロン、１００ｎｍないし１ミクロンまたは５００ｎｍないし１ミクロンとすることができ、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００または９００ミクロン、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００ミクロンとすることができる。粒径分布は狭くすることができ、あるいはそれは広くすることができる。無機基体はセラミック、または金属酸化物もしくは混合した金属酸化物を含むことができる。金属は、例えばチタン、ケイ素、ゲルマニウム、アルミニウムまたはいくつかの同様の金属とすることができる。無機基体はシリカとすることができ、メソ多孔性シリカとすることができる。それは特にシリカを含む微通気性フォーム（ＭＣＦ）とすることができる。ＭＣＦは大きな表面積、互いに連結した大きな細孔を有し、細孔径を容易に制御することができるため好適な基体である。無機基体は、「Mesocellular Foam Particles」なる発明の名称の同時係属出願にかかるシリカフォームを含むことができる。無機基体は、カップリング部分とカップリングすることができなければならない。あるいは、無機基体は、金属、例えば貴金属、例えば金、白金またはパラジウムとすることができる。この場合において、カップリング部分は、貴金属とカップリングすることができる。それは、例えばチオールまたはジスルフィドとすることができる。金属は、微細な多孔性、マイクロ多孔性、粒子またはナノ多孔性とすることができる。それは、約１ないし１００ｎｍまたは１ないし５０、１ないし２０、１ないし１０、１ないし５、５ないし１００、２０ないし１００、５０ないし１００、５ないし５０または１０ないし５０ｎｍの細孔を有することができ、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｎｍの細孔を有することができる。

基体Ｓは疎水性とすることができる。それは、無機基体と疎水化剤とを反応させることによって疎水化することができる。疎水化剤は、前記したような構造ＳｉＲ^４ _ｎ（ＯＲ^５）_４−ｎ（アルキルアルコキシシラン）またはＳｉＲ^４ _ｎ（Ｘ）_４−ｎ（アルキルハロシラン）のアルキルシランとすることができ、あるいはそれはジシロキサンまたはジシラザン、例えばヘキサメチルジシロキサンまたはヘキサメチルジシラザンとすることができる。疎水化の工程は、基体上に疎水基を生成することができる。疎水基はトリアルキルシリル基、またはジアルキルアルコキシ基またはいくつかの他の疎水基とすることができ、例えばトリメチルシリル基とすることができる。無機基体と反応させる工程は、キラル・ビスオキサゾリンを無機基体にカップリングする工程の前、間または後に行うことができる。したがって、疎水化剤はカップリング工程の前の別の工程において無機基体と反応させることができ、あるいは疎水化剤はキラル・ビスオキサゾリンと混合してカップリング混合物を形成し、ついでカップリング混合物を基体に曝すことができる。無機基体グラム当たり約０.２ないし２ミリモルの疎水基、あるいは約０.２ないし１.５、０.２ないし１、０.２ないし０.５、０.５ないし２、１ないし２または０.５ないし１.５ミリモル／ｇの疎水基が存在することができ、無機基体グラム当たり約０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１、１.１、１.２、１.３、１.４、１.５、１.６、１.７、１.８、１.９または２ミリモルの疎水基が存在することができ、あるいは無機基体グラム当たり２ミリモルを超える疎水基が存在することができる。

本発明者らは、疎水化されていない無機基体を用いた場合に、得られる触媒が、少なくとも部分的に疎水化した無機基体を用いた場合よりもより低いエナンチオマー過剰率を生成することを見出した。したがって、疎水基のレベルは、高エナンチオマー過剰率で、または望ましいレベルのエナンチオマー過剰率で反応を触媒することができる触媒を生成するのに十分としなければならない。

本発明においては、無機基体上のビスオキサゾリン基の高い負荷が存在することができる。約０.０１ないし１ミリモル／ｇ、または約０.０５ないし１、０.１ないし１、０.２ないし１、０.５ないし１、０.０１ないし０.５、０.０１ないし１、０.１ないし０.５または０.２ないし０.５ミリモル／ｇ、約０.０１、０.０５、０.１、０.１５、０.２、０.２５、０.３、０.３５、０.４、０.４５、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９または１ミリモル／ｇが存在することができる。

本発明の不均一系キラル触媒を用いて化学反応を触媒することができ、キラル生成物の生成を触媒することができる。化学反応の出発物質は、触媒に曝すことができる。出発物質は、溶媒中に溶液で存在することができる。反応は低温、常温または高温で行うことができ、約０ないし１００℃、または約０ないし５０、０ないし２０、０ないし１０、１０ないし１００、２５ないし１００、５０ないし１００、１０ないし５０または２０ないし５０℃とすることができ、約０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００℃とすることができ、あるいは約１００℃を超えるまたは約０℃未満とすることができる。触媒は出発物質または溶液と合することができ、出発物質または溶液と混合、攪拌、振盪ほかかき混ぜることができる。あるいは、出発物質または溶液を触媒に通過させ、それによって触媒をハウジング、例えばＨＰＬＣカラムハウジング、カラムハウジングまたはいくつかの他のハウジングの中に束縛することができる。この場合において、反応は高圧で行うことができ、高圧で出発物質を触媒に通過させることができる。高圧は約１ないし２００気圧、または約１ないし１００、１ないし５０、１ないし２０、１ないし１０、１０ないし２００、５０ないし２００、１００ないし２００、１５０ないし２００、１０ないし１００または５０ないし１００気圧とすることができ、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００気圧、またはいくつかの他の圧力とすることができる。不均一系キラル触媒の異なる光学異性体は、反対のキラリティーを有するキラル生成物の生成を触媒することができる。不均一系キラル触媒は、例えば濾過、沈殿、デカンテーションまたは遠心のうちの１またはそれを超えるものによって、反応混合物から分離することができる。ついで、それは洗浄および／または乾燥することができる。それはつづく反応において再使用することができ、複数回、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回、あるいは１０回を超えて再使用することができる。

本発明を特定の例に参照して記載するが、それはいかなる場合においても本発明の範囲を限定すると解してはならない。

この例において、炭素ブリッジに１のメチル置換基を有するキラル・ビスオキサゾリンをメソ多孔性シリカ支持体上に固定化した。驚くべきことに、得られたＢＯＸ−Ｃｕ（Ｉ）触媒はスチレンの不斉シクロプロパン化に対して非常に高エナンチオマー選択性および反応性を示した。

キラル・ビスオキサゾリンは、１のリンカー基によってメソ多孔性固形物上に固定化した。このことを達成するために、ビスオキサゾリン２を炭素ブリッヂにおける１のメチル置換基を用いて合成した（図１）。

ついで、このビスオキサゾリン・リガンドを修飾して、トリメトキシシラン基を得た（図２）。ビスオキサゾリン２をＭｅＬｉと反応させてリチウム化生成物を得、それを３−ヨードプロピルトリメトキシシランと反応させてシラン修飾ビスオキサゾリンを得た。修飾したビスオキサゾリン３は、高負荷（０.２６ミリモル／ｇ）でシリカを含むメソ通気性フォーム（ＭＣＦ）上に容易に釣り下げた（図２）。

ＭＣＦの表面を、ビスオキサゾリンの固定化の前にＴＭＳ（トリメチルシリル）基で部分的に修飾した。ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシロキサン）（０.４ミリモル）をトルエン中のＭＣＦ（１.０ｇ）に添加して、ＴＭＳ−修飾ＭＣＦ（０.８ミリモル／ｇ）を生成した。この修飾は、ＭＣＦ表面上のビスオキサゾリンの均一な固定化を許容するのみならず、負荷するリガンドの量における容易な制御も提供する。

不均一化したビスオキサゾリンは、銅（Ｉ）トリフラートとの反応によってビスオキサゾリン−銅（Ｉ）錯体を形成した。得られた不均一化した触媒は、スチレンの不斉シクロプロパン化について調べた（表１を参照されたい）。ＭＣＦ−支持ビスオキサゾリン−銅（Ｉ）錯体５：ＣｕＯＴｆは優れたエナンチオ選択性および反応性を提供した。触媒は、トランス異性体について９５％ｅｅ、シス異性体について９１％ｅｅを与えた。不均一化した触媒は、エナンチオ選択性および反応性を損失することなく、４回再使用した。非常に少量の不均一化した触媒（０.２モル％）でも、高いエナンチオ選択性（トランス異性体について９５％ｅｅ）および反応性を達成した。本発明者らは、このシステムが、いままで開発された最良のシリカ−支持ビスオキサゾリン触媒であると考える。

結論として、キラル・ビスオキサゾリン・リガンドはメソ多孔性シリカ支持体に有効に固定化された。不均一化した触媒は、スチレンの不斉シクロピロパン化について高いエナンチオ選択性および反応性を示した。それはまた、いずれのエナンチオ選択性および反応性を失うことなく４回首尾よく再使用した。この固定化方法は、他のタイプのキラル・ビスオキサゾリンにも広く適用できる。固定化したキラル・ビスオキサゾリン触媒は、種々の不斉反応について高いエナンチオ選択性を示すことが予想される。

実験の詳細
炭素ブリッジに１のメチル基を有するビスオキサゾリンの合成（ビスオキサゾリン２）
メチルマロン酸ジメチル（１.７８ｇ、１２.２ミリモル）および（Ｓ）−tert−ロイシノール（３.０ｇ、２５.６ミリモル）をアルゴンフロー下で９０℃に加熱し、反応の間に発生したメタノールを除去した。１２時間後に、白色固形物を得た。残りの反応物を取り出すために、６０℃にて高真空を加えた。ジヒドロキシメチルマロノジアミド１（３.２７ｇ、１０.３７ミリモル）を高収率（８５％）で得た。１００ｍｌのSchlenkフラスコに、ジヒドロキシメチルマロノジアミド１（２.８７ｇ、９.０８ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.１２ｇ、０.９９ミリモル）および４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２を満たした。ついで、トリエチルアミン（６ｍｌ、４３.５ミリモル）を添加した。１０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の塩化ｐ−トルエンスルホン酸（３.７７ｇ、１９.８ミリモル）の溶液を添加した。得られた鮮やかな黄色溶液を室温にて２７時間攪拌した。それを２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。その水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で戻し抽出した（３×３０ｍｌ）。合した有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で戻し抽出した（３×３０ｍｌ）。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮した液体をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、本明細書中においてビスオキサゾリン２という生成物を得た（２.０３ｇ、７.２６ミリモル、８０％収率）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）：δ＝４.１７（ｍ,２Ｈ）,４.０８（ｍ,２Ｈ）,３.８５（ｍ,２Ｈ）,３.５４（ｑ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ）,１.４８（ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ）,０.８８１（ｓ,９Ｈ）,０.８７８（ｓ,９Ｈ）.
^１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）：δ＝１６５.５,１６５.３,７５.５,６８.９,３４.０,３３.８,２５.７,２５.６,１５.２.
元素分析Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_２として：
計算値＝Ｃ,６８.５３；Ｈ,１０.０７；Ｎ,９.９９
実測値＝Ｃ,６８.１４；Ｈ,１０.２２；Ｎ,９.８４

メソ多孔性シリカ上へのビスオキサゾリン２の固定化
ＭｅＬｉ（０.５１６ｍｌ、Ｅｔ_２Ｏ中の１.６Ｍ、０.８２５ミリモル）を、−５０℃の１０ｍｌのＴＨＦ中のビスオキサゾリン２（０.２１ｇ、０.７５ミリモル）の溶液に添加した。３０分間攪拌した後に、３−ヨードプロピルトリメトキシシラン（０.１４８ｍｌ、０.７５ミリモル）を添加し、その溶液を室温まで温めた。室温にて２日間攪拌した後に、ＴＨＦを蒸発させ、トルエンを添加した。トルエン溶液をＭＣＦに添加し、それをＨＭＤＳを用いるＴＭＳ（０.４ミリモル／ｇ）によって部分的に修飾した。ついで、トルエン懸濁液を攪拌しつつ１日間９０℃に加熱し、濾過した。

ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９５７,１６６３,１０８９,８４２,８１１,４６０．
元素分析：
実測値＝Ｃ,１１.４５；Ｈ,２.２５；Ｎ,０.７３
ビスオキサゾリンの負荷：０.２６ミリモル／ｇ

ＨＭＤＳを用いたＭＣＦ−支持ビスオキサゾリンのさらなる保護
ＭＣＦ−支持ビスオキサゾリンを８０℃にて一晩脱気した。ついで、真空下でＨＭＤＳを固形物に添加した。ついで、真空下にて液体Ｎ_２を用いてフラスコを冷却した。ついで、それをシールし、室温まで温めた。ついで、フラスコを７５℃のオーブン中に５時間置いた。反応後に、過剰量のＨＭＤＳを真空下にて除去した。

ＭＣＦ−支持ビスオキサゾリンによるスチレンのシクロプロパン化
（ＣｕＯＴｆ）_２・トルエン（０.０１１ミリモル）またはＣｕ（ＯＴｆ）_２（０.０２２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のＭＣＦ−固定化ビスオキサゾリン（０.０２２ミリモル）に添加した。その混合物を室温にて５日間攪拌した。Ｃｕ（ＯＴｆ）_２の場合には、ジアゾ酢酸（０.０１５ミリモル）を添加して銅を減少した。スチレン（１５３μｌ、１.３２ミリモル）を添加した後に、ジアゾ酢酸エチル（１.１ミリモル、２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈）の溶液を、シリンジポンプを用いて２時間にわたって添加した。ついで、その混合物を１時間攪拌し、遠心した。溶液部分を収集し、トランス／シス割合および収率をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した。エナンチオマー過剰率は、Cyclodex−Bカラムを用いるＧＣによって測定した。ついで、沈澱物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）で３回洗浄し、遠心した。回収した触媒は、さらなる実験用の出発物質として使用した。

Claims (21)

1. 不斉シクロプロパン化、エン反応、ディールス・アルダー反応、アリル置換、アジリジン化反応、ムカイヤマ・アルドール反応、エナンチオ選択的ヘンリー反応およびβ−アミノ酸を合成するためのカルバメートのエナンチオ選択的コンジュゲート付加からなる群より選択される反応の触媒のための、疎水性無機基体にカップリングしたキラル・ビスオキサゾリン基を含む不均一系キラル触媒であって、疎水基の数が無機基体グラム当たり０．２ないし２ミリモルであり、該ビスオキサゾリン基がＣｕ（Ｉ）イオンに錯体形成しており、ここに、キラル・ビスオキサゾリン基がＩａ’、Ｉｂ’、Ｉｃ’、Ｉｄ’、Ｉｅ’およびＩｆ’：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１はバルクな基であって、Ｒ^２は水素、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール基よりなる群から選択され、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状構造を形成し、
   Ｒ^３はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール基よりなる群から選択され、
   Ｔは無機基体にカップリングするためのテザー基であり、ここにテザー基は無機基体にカップリングするためのカップリング基およびカップリング基をＣＲ^３基に連結するためのリンカー基を含み、ここにカップリング基はケイ素原子を含み、リンカー基は式−（ＣＨ_２）ｎ−（式中のｎは１−１２）のものであり、および
   Ｒ^１およびＲ^２が結合する各炭素原子は、独立して、それに結合する水素原子またはアルキル基をも有する］
   よりなる群から選択される構造を有する該触媒。
2. キラル・ビスオキサゾリン基が単一のテザー基によって無機基体にカップリングしている請求項１記載の触媒。
3. ビスオキサゾリンが無機基体に共有結合している請求項１または２記載の触媒。
4. Ｒ^１がアルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール基よりなる群から選択される請求項１ないし３のいずれか１項に記載の触媒。
5. Ｒ^１がｔ−ブチルであり、Ｒ^２が水素であって、Ｒ^３がメチルである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の触媒。
6. リンカー基が、アルキレン基、アリーレン、アルキルアリーレン基およびアリールアルキレン基よりなる群から選択される請求項１ないし５のいずれか１項に記載の触媒。
7. リンカー基が−Ｃ_３Ｈ_６−である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の触媒。
8. 無機基体が多孔性である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の触媒。
9. 無機基体がメソ多孔性である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の触媒。
10. 無機基体がシリカを含む請求項１ないし９のいずれか１項に記載の触媒。
11. 疎水基がトリメチルシリル基である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の触媒。
12. キラル・ビスオキサゾリンを疎水性無機基体にカップリングし、ついでキラル・ビスオキサゾリンをＣｕ（Ｉ）に錯体形成することを含む不均一系キラル触媒の作製方法であって、ここに、疎水基の数が無機基体グラム当たり０．２ないし２ミリモルであり、キラル・ビスオキサゾリンがＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅおよびＩＩｆ：
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^１はバルクな基であって、Ｒ^２は水素、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール基よりなる群から選択され、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状構造を形成し、
    Ｒ^３はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール基よりなる群から選択され、および
    Ｔ’は無機基体にカップリングすることができる基であり、ここにテザー基は無機基体にカップリングするためのカップリング基およびカップリング基をＣＲ^３基に連結するためのリンカー基を含み、ここにカップリング基はケイ素原子を含み、リンカー基は式−（ＣＨ_２）ｎ−（式中のｎは１−１２）のものである］
    よりなる群から選択される構造を有する該作製方法。
13. カップリングが単一のテザー基を介するものである請求項１２記載の方法。
14. Ｒ^１がアルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール基よりなる群から選択される請求項１２または１３記載の方法。
15. Ｒ^１がｔ−ブチルであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がメチルであってＴ’がトリメトキシシリルプロピルである請求項１２ないし１４のいずれか１項に記載の方法。
16. さらに、無機基体と疎水化剤とを反応させて疎水性無機基体を作製することを含む請求項１２ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 疎水化剤が、シランおよびシロキサンよりなる群から選択される請求項１６記載の方法。
18. 疎水性無機基体が疎水性メソ多孔性シリカである請求項１２ないし１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 出発物質を、疎水性無機基体にカップリングしたキラル・ビスオキサゾリン基を含む請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の不均一系キラル触媒に曝すことを含む出発物質から生成物への反応を触媒する方法であって、該反応が不斉シクロプロパン化、エン（ｅｎｅ）反応、ディールス・アルダー反応、アリル置換、アジリジン化反応、ムカイヤマ・アルドール反応、エナンチオ選択的ヘンリー反応およびβ−アミノ酸を合成するためのカルバメートのエナンチオ選択的コンジュゲート付加からなる群より選択される該方法。
20. 反応が不斉シクロプロパン化である請求項１９記載の方法。
21. 約９０％よりも大きなエナンチオマー過剰率を有する生成物を生成する請求項１９または２０記載の方法。

Images