JP5542811B2 - マイクロニードル、マイクロニードルアレイ、およびそれらの作製方法 - Google Patents

Description

本発明は、マイクロニードル、マイクロニードルアレイ、およびそれらを作製する方法に関する。

マイクロニードルは、標準的な注射用ニードルに対する、期待できる代替物および追加物である。マイクロニードルの寸法は、数十から数百マイクロメートル程度である。先端など、マイクロニードルの細部の寸法は、例えば、数マイクロメートルから１または数ナノメートルである。寸法が比較的小さい結果、マイクロニードルは、本質的に痛みを与えることなく、皮膚に見た目の損傷を与えることなしに、皮膚に貫入するものである。このニードルは、好ましくは、ニードルを皮膚に押し入れるのに必要な力をできるだけ小さく維持することで注射されている感覚を最小限に抑えるためにできるだけ鋭利であり、その結果、注射の際の皮膚の変形ができるだけ小さくなる。マイクロニードルの長さを選択することによって、医薬品などを、皮膚の表面の下で所定の深さで導入することができる。

マイクロニードルは、半導体プロセスについて知られている作製技法を使用して作製することができる。非特許文献１に記載されているように、マイクロニードルは用いられる作製技法に基づいて２つのクラスに分けられる。第１のクラスは、基板の平面から直角に延びるニードル（面外（ｏｕｔ−ｏｆ−ｐｌａｎｅ）ニードル）で構成される。第２のクラスは、基板の面にほぼ平行に延びるニードル（面内（ｉｎ−ｐｌａｎｅ）ニードル）で構成される。ニードルが小さいので、好ましくはいくつかのマイクロニードルを医薬品の注射のために同時に使用する。しかし、実際には、２次元アレイの面内ニードルの作製は難しいことが証明されている。

マイクロニードルはさらに、中空マイクロニードルと中実マイクロニードルとに分けられる。中実マイクロニードルは、例えば、ニードル表面に被覆層としてあらかじめ塗布された医薬品を導入するために使用することができる。中空マイクロニードルは、ニードルのチャネル中を通して皮膚の中または下に医薬品を導入できるように通路すなわちチャネルを含む。

特許文献１は、シリコン基板上に中空の面外マイクロニードルを作製する方法を提供する。それらのニードルは、基板表面にほぼＶ字形のスロットをエッチングすることによって形成される。Ｖ字形の内側に、穴もエッチングされる。Ｖ字形は丸くすることができる。次いで、保護層を設けることによって穴およびスロットを不動態化する。保護層が施された後で、基板の表面は、選択異方性エッチングプロセスによってエッチングされる。このプロセス中に、シリコンは選択的に基板の表面から除去され、スロットの内側に残る＜１１１＞結晶面に沿って突起が残る。その後の保護層の除去の後に、内部に開口を含むそれらの突起がマイクロニードルを形成する。

しかし、使用するエッチングプロセスが原因で、米国特許第６５３３９４９（Ｂ１）号のプロセスに従って形成したニードルの周囲は不均一になり、その結果、マイクロニードルが皮膚に押し込まれるときに皮膚が損傷する。周囲が不均一なことは、例えば、非特許文献２の図４で見ることができる。さらに、マイクロニードルの長さおよび鋭利度は、作製プロセスによって制限される。ニードルの長さおよび／または鋭利度が制限されるので、アレイ状の全てのニードルが皮膚に貫入するわけではなく、その結果、漏出の可能性があり、すなわち、液体を使用するときに、皮膚に貫入しなかったニードルを介してその液体が漏出する。

特許文献２は、先端で終端する細長いシャフトを備える面内マイクロニードルを提供する。そのシャフトの壁は等方性または異方性エッチングされ、先端は等方性エッチングされる。等方性エッチングの結果、先端は、シャフトよりずっと平坦で細い鋭利な端部を有する。しかし、ニードルの上側では、先端からシャフトへの移行は比較的急であり、その結果、ニードルを皮膚に貫入するときに前記移行部が皮膚に損傷を与える。

上記に加えて、従来の全ての知られたマイクロニードルは、実際には、Ｐｏｐｐｅｒ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （ＵＳＡ）から供給される標準的３０Ｇ注射用ニードルの鋭利度と最大で同等の鋭利度を有するように思われる。しかし、３０Ｇ注射用ニードルの鋭利度は、皮膚への損傷を防止するのに十分ではない。使用の際には、マイクロニードル（の一部分）は、ある力で皮膚に押し込まれ、その結果、「ニードルによる外傷」が生じ、注射は失敗する虞がある。皮膚は注射後に損傷し、赤くなり、かつ／または傷つき易くなる。さらに、鋭利度は、ヒトの脇の下または顔の皮膚など、比較的柔らかい皮膚に使用するには不十分である。

米国特許第６５３３９４９（Ｂ１）号明細書 米国特許第５９２８２０７号明細書

「Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｕｌｔｒａｓｈａｒｐ Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｎ Ｓｋｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｎ． Ｒｏｘｈｅｄら著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｖｏｌ． １６、ｎｏ． ６、２００７年１２月 「Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｅｄ Ｈｏｌｌｏｗ Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｖｏｌ． １２、ｎｏ． ６、２００３年１２月 Ｂｕｒｉｅｄ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍ．Ｊ． Ｄｅ Ｂｏｅｒ著、ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＩＣＲＯＥＬＥＣＴＲＯＭＥＣＨＡＮＩＣＡＬ ＳＹＳＴＥＭＳ、ＶＯＬ． ９、ＮＯ． １、２０００年３月 「Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ」Ｍ． Ｅｌｗｅｎｓｐｏｅｋ、Ｈ．Ｖ． Ｊａｎｓｅｎ著、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ １９９８年 「Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ ｏｆ Ｂｕｒｉｅｄ Ｍｉｃｒｏ Ｃａｎｎｅｌｓ ｉｎ Ｓｉｌｉｃｏｎ」Ｍｅｉｎｔ Ｊ． ｄｅ Ｂｏｅｒら著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ． ９、Ｎｏ． １、２０００年３月

本発明の一目的は、より鋭利なマイクロニードルを提供することである。

この目的は、本発明に従って、
少なくとも２つの壁を有する単結晶材料のシャフトであって、それらの壁が、その材料の比較的エッチングが遅い結晶面によって形成される、シャフトと、
シャフトの端部に結合され、単結晶材料の比較的エッチングが遅い結晶面によって形成された少なくとも３つの壁を備える先端と
を備える単結晶材料から作られる面内マイクロニードルによって実現される。

したがって、先端は、単結晶材料のエッチングが遅い結晶面によって形成される。作製プロセスの結果、結晶面を原子レベルでほぼ平坦にすることができ、その結果、マイクロニードルと皮膚の間の摩擦が最小になる。先端の結晶面が互いに隣接する、線または縁部は鋭利であり、換言すると、その曲率半径は、例えば、１０μｍ未満から最大で原子の曲率半径程度である。結晶面が集まる先端の端部もやはり鋭利であり、曲率半径が、例えば１０μｍ未満である。結晶面の交差線により、さらに、先端がその全長に沿って皮膚に確実に貫入される。先端が切り込むので、マイクロニードルを皮膚に押し込むのに必要な力が小さくなる。次いで、先端によって皮膚に切り込まれた穴にシャフトが摺動する。任意選択で設けることができる中空の内側を除いて、マイクロニードル全体を異方性ウェットエッチングによって作製することができる。研磨など、最後のプロセスは不要である。

好ましくは、シリコンの作製技術が存在するので、単結晶材料はシリコンである。さらに、シリコンは、比較的安価な半導体であり、大量に利用可能である。

一実施形態では、先端の壁のうちの２つがシャフトの２つの壁と同じ結晶面によって形成される。それらの２つの結晶面を併せて、先端およびシャフトの長さに沿って延びるＶ字形のプロフィルを形成する。したがって、マイクロニードルのシャフトおよび先端の両方が皮膚を切る。したがって、ニードルを皮膚に押し込む力はより小さく、皮膚への損傷は、マイクロニードルの円周に相当する寸法の切開に限定される。

別の実施形態では、先端の２つの壁は、シャフトの２つの壁と同じ結晶面によって形成され、比較的エッチングが遅い結晶面によって形成される。結晶面は、所望の切り込み作用を実現するために適切な鋭角で隣接する。

さらに別の実施形態では、先端の３つの壁が、比較的エッチングが遅い結晶面によって形成され、それらの壁は＜１１１＞結晶面によって形成される。それらの３つの壁は原子レベルで鋭利になるように先端の一端部で集まる。その場合は、３つの壁は約７０．５３°の内角で互いに隣接する。前述の特徴は先端の鋭利度に貢献している。原子レベルでほぼ平坦な結晶面により、マイクロニードルを使用するときの先端と皮膚の間の摩擦が最小限に抑えられる。結晶面は鋭角の内角で互いに隣接する。

好ましくは、シャフトおよび／または先端中にチャネルが構成される。チャネルは、例えば、埋め込み型チャネルまたは開放チャネルである。

別の態様によれば、本発明は、
ほぼ平坦な端部を備えたホルダと、
そのホルダの端部に取り付けられた１つまたは複数のマイクロニードルと
を備えるマイクロニードルアレイを提供する。

その１つまたは複数のマイクロニードルは、例えば、上記で説明したマイクロニードルを含む。本発明によるマイクロニードルアレイにより、任意の数の面内マイクロニードルを任意の２次元構成で使用することが可能になる。始めに言及したＮ． Ｒｏｘｈｅｄらによる論文に記載されているように、面内マイクロニードルは、最大でも単一の列のマイクロニードルを使用することしか可能ではなかったので、仮にあったとしても従来はほとんど使用されていなかった。面内マイクロニードルはシャフトを含むことができるので、その長さを任意に選択することができ、そのため、面外マイクロニードルより深く皮膚に貫入することが可能である。

好ましくは、ホルダは熱可塑性物質を含む。ホルダは、例えば、円筒形のホルダを備え、そのホルダは、平坦かつ円形の端部を備える。開口が端部に、マイクロニードルのために意図された位置に設けられる。マイクロニードルを加熱することによって、マイクロニードルは、例えば、開口に融合する。このために、ホルダは、好ましくは、ＰＥ、ＰＰ、および／またはＰＯＭなどの熱可塑性物質から作られる。

別の態様では、本発明は、上記で説明したマイクロニードルの作製方法を提供する。

本発明のさらなる利点および特徴を添付の図面を参照しながら説明する。

本発明によるマイクロニードルの実施形態の底面斜視図を示す。 図１ａのマイクロニードルの上面斜視図を示す。 本発明によるマイクロニードルの別の実施形態の底面斜視図を示す。 図２ａのマイクロニードルの上面斜視図を示す。 本発明によるマイクロニードルのさらに別の実施形態の底面斜視図を示す。 図３ａのマイクロニードルの上面斜視図を示す。 図３ａのマイクロニードルの変形形態の底面斜視図を示す。 本発明によるマイクロニードルのさらに別の実施形態の底面斜視図を示す。 図４ａのマイクロニードルの上面斜視図を示す。 本発明によるマイクロニードルアレイの実施形態の底面斜視図を示す。 図５のマイクロニードルアレイの上面斜視図を示す。 図１のマイクロニードルの作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 図１のマイクロニードルの作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 図１のマイクロニードルの作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 図１のマイクロニードルの作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 図１のマイクロニードルの作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 図１のマイクロニードルの作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 図７Ａのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図７Ｂのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図７Ｃのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図７Ｄのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図７Ｅのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図７Ｆのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 マイクロニードルの別の実施形態の作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 マイクロニードルの別の実施形態の作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 マイクロニードルの別の実施形態の作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 マイクロニードルの別の実施形態の作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 マイクロニードルの別の実施形態の作製のための連続するプロセスステップのうちの１つのプロセスステップの上面斜視図を示す。 図９Ａのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図９Ｂのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図９Ｃのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図９Ｄのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。 図９Ｅのプロセスステップに対応する底面斜視図を示す。

図１ａおよび図１ｂに示す実施形態では、マイクロニードル１０が単結晶シリコン＜１００＞の基板から形成される。マイクロニードル１０は先端１２を備え、その先端１２はシャフト１４と一体に形成される。任意選択で、シャフトの反対側の端部が幅の広い部分またはベース１６を備える。ベース１６は、例えば、マイクロニードルを把持し、かつ／または他の要素に連結する（例えば図５参照）働きをする。このために、ベースは、任意の所望の形状を有することができ、したがって、より詳細には説明しない。

シャフト１４の形状は、断面がほぼ三角形であり、互いに隣接する少なくとも３つの壁１８、２０、２２を有する。平面１８は、ベース１６の平面２４とちょうど同じように基板の表面に相当し、したがって、図示の実施形態では＜１００＞結晶面に相当する。平面２０および２２はシリコンの＜１１１＞結晶面である。

先端１２は、隣接する３つの壁２０、２２、および２５を備える。それらの平面２０および２２はまた、シャフトの側壁も形成する。平面２５は、＜１１１＞結晶面であり、平面１８との交差線２６から、先端１２のとがった端部２８の方向に斜めに延びる。シャフト１４の外周の断面は、先端１２の最も幅の広い部分の断面、すなわち交差線２６の位置での断面に等しい。

任意選択で、マイクロニードル１０中にチャネル３０が設けられ、そのチャネル３０を通して、例えば医薬品および液体を送ることができる。

ベースの平面３２は、平面２４の反対側にあり、基板の表面の一部分を形成する。したがって、平面３２は＜１００＞面である。平面２５は、平面３２に対して、さらに壁２０、２２の交差線３４に対して、約５４．７４°の内角である。

図２ａおよび図２ｂに示す別の実施形態では、マイクロニードル１１０は単結晶シリコン＜２１１＞の基板から形成される。マイクロニードル１１０は先端１１２を備え、その先端１１２はシャフト１１４と一体に形成される。この場合もマイクロニードル１１０が、マイクロニードルがそれから作製される基板１１１の残りの部分に結合しているので、シャフトはやはりベース１１６を備えることができる。基板１１１の平面１２４、１３２によって形成される制限内で、ベースは、マイクロ生産によって可能などのような形状にもすることができる。

断面では、シャフト１１４は略台形である。上面図または底面図では、シャフト１１４は先端１１２との分割線１２６から見ると幅が広くなっている。シャフト１１４は４つの壁１１８、１２０、１２２、および１２３を備える。それらの壁１１８および１２３は、基板の表面に相当し、本実施形態では、＜２１１＞結晶面である。壁１２０、１２２は、＜１１１＞結晶面であり、壁１１８、１２３に対してある角度をなす。

先端１１２は、隣接する３つの壁１２０、１２２、１２５、および壁１２３の一部分を備える。壁１２０および１２２はまた、シャフトの側壁も形成する。平面１２５は、＜１１１＞結晶面であり、平面１１８との交差線１２６から、先端１１２のとがった端部１２８の方向に斜めに延びる。壁１２５は、壁１２３に対して約１９．４７°の内角である。したがって、表面においてある一定の結晶方位を有する基板を出発材料として使用することによってこの角度を選択することができる。

使用可能にするためには、この場合も、図２ａおよび図２ｂに示すマイクロニードル１１０を基板から切り離す。

図３ａおよび図３ｂに示す実施形態では、マイクロニードル２１０が単結晶シリコン＜１００＞の基板から形成される。マイクロニードル２１０は先端２１２を備え、その先端２１２はシャフト２１４と一体に形成される。任意選択で、シャフトの反対側の端部は、幅の広い部分またはベース２１６を備える。ベース２１６は、例えば、マイクロニードルを把持し、かつ／または他の要素に連結する働きをする（例えば図５参照）。ベースについては説明しない。

断面では、シャフト２１４の形状は略五角形であり、壁２１８、２２０、２２２、２２３、２２４、および２２５が互いに隣接している。ちょうどベース２１６の平面２１７のように、平面２１８は基板の表面に相当し、したがって、図示の実施形態では＜１００＞結晶面である。平面２２３も＜１００＞結晶面であり、２１８に平行に配置されている。平面２２５、２２０、２２２、２２４、および２２６はシリコンの＜１１１＞結晶面である。

先端２１２は、壁２１８、２２０、２２２、２２３、２２４、２２５、および２２６を備える。平面２２６は、平面２１８、２２５、２２０、２２３、２２２、２２４に隣接する＜１１１＞結晶面であり、平面２１８との交差線から、壁２２３に隣接するとがった端部の方向に斜めに延びる。

この実施形態の一利点は、ニードルが断面に対して好都合な周囲を有することでよい。その結果、ある一定の循環を有するある一定のサイズのチャネルの場合に貫入に必要な力は限定される。さらに、この実施形態によるマイクロニードルによって生じる皮膚の切り込みも限定される。

図３ｃに、任意選択で、マイクロニードル２１０中に構成できるチャネル２３０の状態を示す。そのチャネル２３０を通して、例えば医薬品および液体を送ることができる。チャネル２３０は、断面がダイヤモンド形でよく、スロット２３１とつながっていてよい。このスロット２３１は、図示のように開放したままでもよく、非特許文献３によって閉鎖してもよい。チャネルが開放したままの場合、言い換えると、スロットが閉鎖していない場合は、チャネルは長手方向に開放した状態になる。開放チャネルの場合でも、マイクロニードルが皮膚中に完全に挿入されるときに皮膚がチャネルを閉鎖するので、液体を皮膚に注射することができる。

図４ａおよび図４ｂに示す別の実施形態では、マイクロニードル４１０は単結晶シリコン＜１１０＞の基板から形成される。マイクロニードル４１０は先端４１２を備え、その先端４１２はシャフト４１４と一体に形成される。シャフト４１４はベース４１６を備えることができる。断面では、シャフト４１４の形状はほぼ正方形である。

シャフト４１４は、４つの壁４１８、４２０、４２２、および４２３を備える。壁４１８および４２３は、基板の表面に相当し、本実施形態では、＜１１０＞結晶面である。本実施形態では、壁４２０および４２２は、エッチングが遅い＜１１１＞結晶面である。

先端４１２は、互いに隣接する５つの壁４１８、４２０、４２２、４２３、および４２５、すなわち、シャフトの全ての平面、および＜１１１＞面４２５を備える。壁４２０および４２２は、エッチングが遅い＜１１１＞面であり、シャフトの側壁も形成する。平面４２５は＜１１１＞結晶面であり、平面４２２との交差線から、先端４１２のとがった端部の方向に斜めに延びる。

マイクロニードルの開口角が比較的小さく、その結果、比較的角度が大きいニードルより貫入に必要な力が小さいことがこの実施形態の一利点でよい。この文脈では、これは、より鋭利なニードルまたは先端と呼ぶ。

上記で説明したマイクロニードルは面内ニードル（図７〜図１０参照）であるが、本発明は、任意の数のマイクロニードルを任意の２次元構成で同時に使用する手法を提供する。

図５および図６に、ホルダ２０２を備えるマイクロニードルアレイ２００を示す。そのホルダ２０２は、円筒形の壁２０４を備え、その壁２０４の端部２０６はほぼ円形で平坦である。端部２０６は、マイクロニードルが望まれる位置にそれぞれ開口２０８を有する。開口２０８はそれぞれ、例えば、マイクロニードル１０を有する。一例として、図１ａによるマイクロニードル１０を示すが、他の所望のどのようなマイクロニードルも開口２０８中に配置することができる。さらに、開口２０８ごとに異なるマイクロニードル、例えば長さが異なるマイクロニードルを取り付けることができる。面内マイクロニードルはシャフトを備えることができるので、その長さを任意に選択することができ、そのため、面外マイクロニードルの場合より深く皮膚に貫入することが可能である。

好ましくは、ホルダ２０２はＰＥおよび／またはＰＰなどの熱可塑性物質を含む。マイクロニードルは、例えば開口に融合される。融合は、ホルダのプラスチックが、マイクロニードルが配置された開口の周りで局部的に溶融するまで、マイクロニードルを加熱することによって実現することができる。次いで、それぞれのマイクロニードルが冷却可能であることによって、溶融したプラスチックが再び硬化し、マイクロニードルとホルダの間に水密かつ気密の連結が形成される。例えば、光またはレーザビームをマイクロニードル上に集束させることによって、非接触でマイクロニードルを加熱することができる。マイクロニードルを非接触で加熱することによって、組み立てが著しく単純になり、損傷のリスクが最小限に抑えられる。

上記で説明したマイクロニードルの作製を以下で説明する。この説明では、シリコンなどの半導体材料のプロセスに慣例的な用語を使用する。使用する用語の詳細な説明については、非特許文献４を参照する。

本発明によるマイクロニードルは、ある特定の結晶面に相当する表面を有する、単結晶材料、例えば半導体の基板から作られる。マイクロニードルの形状は、基板の結晶面方位に応じて変わる。本発明は、ある一定の方位を有する単結晶の基板中の、エッチングしないある一定の結晶面によって、より鋭利なマイクロニードルを提供する。

本発明で使用する（２次元（２Ｄ）フォトリソグラフィ）作製技法は、単結晶の基板に基づいている。それらの基板は、本質的に単結晶を構成するバルク材から切り取られる。通常、基板は円形のディスクまたはウェハである。切り取った後に基板の表面になる平面は、基板の表面に対する結晶方向を決定する。基板の表面は切り取る方向によって決まるので、基板の表面における結晶面を、基板の結晶方位に関して任意に選択することができる。こうした表面は、通常、結晶面である。結晶面は、ミラー指数で、例えば、＜１００＞、＜１１０＞、＜１１１＞面と呼ばれる。結晶面は結晶の任意の平面であり、結晶中では原子が繰り返しパターンを形成する。基板は、とりわけ、表面の結晶面によって、例えば、＜１００＞配向シリコン基板、あるいは単純に＜１００＞シリコンまたはシリコン＜１００＞と呼ばれる。しかし、＜２１１＞または＜３１０＞など、他の任意の結晶面も可能である。

基板の表面に関する結晶面の選択により、マイクロニードルの先端の内角がある程度決まる。

作業、例えば、リソグラフィック画像の作製、エッチングによる材料の除去、および材料の堆積を基板の表面に実行し、その結果、基板表面上および／または基板全体にいくつかの構造が作り出される。

単結晶の基板は、互いに異なるエッチング速度、いわゆる、異方性エッチングプロセスを有することができる結晶面を備える。したがって、比較的エッチングが遅い結晶面は、異方性エッチングプロセス中に原子レベルで平坦な結晶面を形成する。２Ｄリソグラフィックステップおよびエッチングプロセスの特定の選択および順序の結果、これらの結晶面は、本発明によるマイクロニードルの、原子レベルで平坦な壁を形成する。それらの２Ｄリソグラフィックステップおよびエッチングプロセスについていくつかの例を挙げるが、本発明はそれらの例に限定されない。

基板の表面は、ある一定の程度の平坦度を確実にするために機械研磨および／または化学研磨によって仕上げられる。この表面は、通常、遅いエッチングではないが、基板表面の仕上げ処理によって、通常、原子レベルで平坦なのと同程度に平坦であり、少なくとも原子の平坦度に近づけることができる。

基板の上面および底面の両方を研磨することができる。それにより基板も指定し、平坦さの程度も指定することができる。

単結晶シリコンが好ましい材料であるが、本発明はシリコンに限定されるものではない。単結晶シリコンは、原子がダイヤモンドに類似の構造または四面体を形成する立方晶系結晶を形成する。他の適切な基板は、例えば、単結晶の半導体または石英を含む。

図７から図１０に、シリコン＜１００＞基板から開始するマイクロニードルの作製を示す。換言すると、ほぼ図１ａおよび図１ｂに示すようなマイクロニードルが得られる。同じ作製ステップを利用するが、基板の方位が異なり、リソグラフィック設計（２次元マスクの設計）が前記方位に適合されたシリコンから開始する作製ステップで、他のマイクロニードルを得ることができる（例えば図２ａおよび図２ｂ参照）。その場合、基板表面（＜２１１＞）の結晶面と比較的遅いエッチング平面（＜１１１＞）との間の最も小さい角度がより小さいので、先端の最も小さい内角をより小さくすることができる。最も小さい角度は、＜１００＞の場合の約５５°（＜１００＞面と＜１１１＞面の間の角度）と異なり、＜２１１＞の場合は約２０°（基板の＜２１１＞表面と＜１１１＞面の間の角度）である。しかし、基板の材料は、全ての場合に同じ単結晶材料である。半導体を含む基板は、所望の場合にｐドープまたはｎドープすることができる。

一実施形態では（図７Ａ、図８Ａ）、出発材料は、不動態化層を全ての面に備える基板３００である。不動態化層は、シリコンなどの基板材料に関してエッチング剤に耐性がある保護層である。不動態化層すなわち保護層は、例えば、窒化シリコンまたは二酸化シリコンを含む。言及したように、基板は＜１００＞シリコンから作られ、そのため、表面３２４および３３２は＜１００＞結晶面である。

第１のステップでは、マイクロニードルが作製される位置に埋め込み型チャネル３０が設けられる（図７Ｂ、図８Ｂ）。他のステップの間、後、または前に埋め込み型チャネル３０を設けることも可能である。半導体基板中に埋め込み型チャネルを設けるプロセスステップの説明に関しては、非特許文献５を参照する。前記論文では、例えば、表１に基板中に埋め込み型チャネルを設けるための４つの可能なプロセスが記載されている。選択した基板（例えばｐ型またはｎ型シリコン、抵抗力、結晶方位）に応じて、適切なプロセスを選択することができる。本発明の一実施形態によれば、埋め込み型チャネル３０は、最終的なマイクロニードルに通路を形成するために基板中に残る。チャネルが長手方向に開放するようにチャネルの長手方向にスロットを形成することによって、チャネルを開放したままにすることも可能である。次いで、マイクロニードルがその中に導入される皮膚がチャネルを閉鎖し、その結果、チャネル中を通して液体を注射することができる。

基板の表面３２４側または表面３３２側に所望に応じて埋め込み型チャネルを構成することができる。しかし、埋め込み型チャネル３０が表面３２４側に配置されることが好ましい。

後続のステップ（図７Ｃ、図８Ｃ）では、最初は基板３００の上面に保護層が設けられている。保護層に、埋め込み型チャネル３０に平行な細長い開口（図示せず）が設けられる。開口の位置では、基板は被覆されていない。基板３００は順次異方性エッチングされる。

シリコンを選択的にエッチングする水酸化カリウム（ＫＯＨ）は、適切な異方性ウェットエッチング剤である。ＫＯＨは、＜１００＞結晶面の方向には、＜１１１＞面の方向より約４００倍速くシリコンをエッチングすることができる。言い換えると、＜１１１＞面は他の結晶面より遅くエッチングする。別の適切なエッチング剤はＥＤＰ（エチレンジアミンおよびピロカテコールの水溶液）である。ＥＤＰは、＜１００＞結晶面の方向と＜１１１＞面の方向の約５０：３の比でｐドープシリコンをエッチングする。テトラメチル水酸化アンモニウム（ＴＭＡＨ）を使用することもできるが、＜１００＞面と＜１１１＞面の間の選択性はＥＤＰより劣る。ＫＯＨが最も選択的にエッチングするので、本発明にとって好ましい。

エッチング剤は、保護層の開口を通してシリコンをエッチングして取り去り、そのプロセスでは、比較的遅いエッチング＜１１１＞面が見えるようになる。エッチングステップは、基板の反対側３２４の保護層に到達するとすぐに終了する。＜１１１＞結晶面２０、３５０、３５２、および３５４が一緒に基板（図７Ｃ）に細長い凹所３５６を形成し、スロットまたは開口３５８が、基板の凹所の底部に作製される（図８Ｃ）。スロット３５８は、保護層の残りの部分で形成した膜によって閉鎖しており、換言すると、開放していない。

次のステップ（図７Ｄ、図８Ｄ）では、最初は基板３００の上面に保護層が設けられている。保護層では、埋め込み型チャネル３０を基準にした反対側で凹所３５６の隣に細長い開口（図示せず）が設けられる。開口の位置では、基板が被覆されていない。続いて、基板３００は異方性エッチングされる。

エッチング剤は、保護層の開口を通してシリコンをエッチングして取り去り、そのプロセスでは、比較的遅いエッチング＜１１１＞面が見えるようになる。エッチングステップは、基板の反対側３２４の保護層に到達するとすぐに終了する。＜１１１＞結晶面２２、３６０、３６２、および３６４が一緒に基板に細長い凹所３６６（図７Ｄ）を形成し、スロットまたは開口３６８（図８Ｄ）が、基板の凹所の底部に作製される。スロット３６８は、保護層の残りの部分によって形成される膜によって閉鎖しており、換言すると、開放していない。

次のステップ（図７Ｅ、図８Ｅ）では、最初は保護層が基板の上面に設けられている。その保護層には、先端１２をエッチングするために被覆されていない基板の底面３２４に開口（図示せず）が設けられる。続いて、基板のシリコンは、開口を通してエッチング剤（例えばＫＯＨ）を用いて異方性エッチングされ、そのプロセスでは、比較的遅いエッチング＜１１１＞結晶面２５が見えるようになる。

次のステップ（図７Ｆ、図８Ｆ）では、保護層の残りの部分が最初に取り除かれる。さらに、そのプロセスでは、先端１２から突出した埋め込み型チャネルの材料の一部分が取り除かれる。

続いて、マイクロニードル１０は基板から取り外される。マイクロニードル１０を、例えば、エッチング（図１ａおよび図１ｂに示す結果）、切り取り（図７Ｆ、図８Ｆに示す結果）、または切断することによって基板から取り外すことができる。

エッチングの場合は、最初は保護層が基板の上面に設けられている。その保護層では、ベース１６をエッチングするために基板が被覆されない、基板の底側３２４または上側３３２に開口（図示せず）が設けられる。その後、エッチング剤（例えばＫＯＨ）を使用して、ベース１６が残るまで、開口を通して基板のシリコンを異方性エッチングする。

本発明によるマイクロニードルを作製する別のより単純な方法を図９および図１０に示す。

図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｄ、図９Ｅに示すステップは、それぞれ図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｅ、図７Ｆを参照しながら上記で説明したステップと同じである。基板の表面３２４側または表面３３２側に所望に応じて埋め込み型チャネル３０を配置することができる。しかし、これは、埋め込み型チャネル３０が表面３２４側に配置される場合に好ましい。

違いは図９Ｃ、図１０Ｃに示すステップに関連する。基板３００は、全ての面に保護層を備え、この実施形態では、２つの開口が埋め込み型チャネルの各側で開放したままである。開口は、薄いストリップ状の保護層によって分割される。ストリップの幅は、フォトリソグラフィプロセスに応じて変わり、ストリップを画定するために使用され、例えば１μｍと１００μｍの間である。

続いて、基板３００は異方性エッチングされる。エッチング剤は、保護層の２つの開口を通してエッチングしてシリコンを取り去り、そのプロセスでは、遅いエッチング＜１１１＞面が見えるようになる。エッチングステップは、基板の反対側３２４の保護層に到達するとすぐに終了する。＜１１１＞結晶面２０、３５０、３５２、３５４は一緒になって基板（図９Ｃ）に細長い凹所３５６を形成し、スロットまたは開口３５８（図９Ｃ）は、凹所の底部の基板に作製される。同時に、凹所３５６の隣に、＜１１１＞面２２、３６０、３６２、３６４によって形成された凹所３６６が作製された。凹所３６６の底部では、基板のスロットまたは開口３６８（図９Ｃ）が作製されている。スロット３５８およびスロット３６８は両方とも保護層の残りの部分によって形成された膜によって、閉鎖されている。

図９および図１０による方法に従って作製されたマイクロニードルは、平面２０と２２の間に平面２３を備える。平面２３は、凹所３５６および３６６の異方性エッチング中に、上記で言及したストリップ状の保護層の下に存在していた基板の表面３３２の残りの部分である。平面２３の幅は、ストリップの幅に相当し、すなわち、例えば約１μｍと１００μｍの間である。

したがって、図９および図１０（図９Ｅ、図１０Ｅ）の方法に従って作製されたマイクロニードルの先端１２は、４つの壁２０、２２、２３および２５によって囲まれる。壁２０、２２および２５は、シリコン製の＜１１１＞結晶面である。壁２３は、基板の表面３３２の残りの部分である。図示の実施形態では、壁２３は＜１００＞結晶面である。

本発明による先端１２は、基板の結晶面を含む壁によって形成される。壁は交差線で互いに隣接し、先細りして端部２８になる。交差線および端部は、概して原子レベルで鋭利、換言すると、端部２８ならびに／あるいは壁２０、２２、２３および／または２５の交差線の曲率半径は原子の直径程度の曲率半径になる。曲率半径は、例えば、１〜１００ｎｍ程度である。曲率半径が小さいので、マイクロニードルは鋭利である。交差線は曲率半径が小さく、さらに、先端１２の全長に沿って延びるので、マイクロニードルの先端全体が皮膚に切り込む。したがって、既知のマイクロニードルの場合より、皮膚に貫入するのに小さい力しか必要としない。シャフト１４は、交差線で互いに隣接する結晶面の壁も有するので、皮膚に切り込む作用も有する。マイクロニードルの壁１８、２０、２２、２３および２５は、概してシリコンの結晶面に相当し、ほぼ原子レベルで平坦にすることができる。原子レベルで平坦な壁により、皮膚上の摩擦がより粗い壁より小さくなり、その結果、本発明によるマイクロニードルは、皮膚からの抵抗力がより小さくなり、皮膚の損傷の程度が小さくなる。

図３ａおよび図３ｂに示すマイクロニードルを生じることができるマイクロニードルの作製方法の実施形態を以下で説明する。第１のステップは、基板の第１の側に２つの凹所がエッチングされる、図７Ａ〜図７Ｄ／図８Ａ〜図８Ｄ、または図９Ａ〜図９Ｄ／図１０Ａ〜図１０Ｄを参照しながら説明したステップと同様にすることができる。次いで、追加の中間ステップとして、基板のもう一方の、反対側がエッチングされる。その場合は、同様にしてこの反対側に２つの凹所もエッチングされ、そのため、基板の一方の側の凹所は、ある一定の部分に沿って基板のもう一方の側の凹所に相当する。その方法の後続のステップは、図７Ｅ／図８Ｅまたは図９Ｅ／図１０Ｅを参照しながら説明したステップに相当する。

図４ａおよび図４ｂに示すマイクロニードルを生じることができるマイクロニードルを作製する別の方法が、断面が正方形のマイクロニードルを基板からエッチングすることで始まり、シャフトが基板の＜１１０＞側に相当する２つの側を備える。他の２つの側はそれに対して直角であり、＜１１１＞面である。次いで、マイクロニードルの一部分は、異方性エッチングして取り去られ、その結果、＜１１１＞面が平面４２５によって図４ａおよび図４ｂに示すマイクロニードルの先端を形成する。

マイクロニードルが作製された後で、マイクロニードルがより簡単に皮膚中に摺動できるようにするために、マイクロニードルの外側表面上に依然として被覆層が施されていてよい。被覆層は、例えば、シリコンオイルを含む。シリコンオイルは、例えば、マイクロニードルをシリコンオイルバスに浸すことによって塗布することができる。さらに、マイクロニードルを容器に入れ、その容器中で、シリコンオイルを蒸気の形で、または微細ミストまたはスプレによって塗布することができる。

本発明は、本発明の上記で説明した実施形態に限定されるものではなく、そのため添付の特許請求の範囲内に包含される多くの修正形態が可能になる。

１０ マイクロニードル
１２ 先端
１４ シャフト
１６ ベース
１８ 平面、壁
２０ 壁
２２ 壁
２４ 平面
２５ 壁
２６ 交差線
２８ とがった端部
３０ チャネル
３２ 平面
３４ 交差線

Claims (25)

1. 単結晶材料から作られる面内マイクロニードルであって、
   少なくとも２つの壁を有するシャフトであって、前記壁がそれぞれ、前記単結晶材料の比較的エッチングが遅い結晶面によって形成されるとともに、前記比較的エッチングが遅い結晶面が＜１１１＞結晶面である、シャフトと、
   前記シャフトの端部に結合され、少なくとも３つの壁を備える先端であって、前記壁が それぞれ、前記単結晶材料の比較的エッチングが遅い結晶面によって形成されるとともに、前記比較的エッチングが遅い結晶面が＜１１１＞結晶面である、先端と
   を備える、面内マイクロニードル。
2. 前記先端の前記壁のうちの２つが、前記シャフトの２つの壁と同じ結晶面によって形成される、請求項１に記載のマイクロニードル。
3. 前記先端の前記２つの壁が、前記シャフトの前記２つの壁と同じ結晶面によって形成され、比較的エッチングが遅い結晶面によって形成される、請求項２に記載のマイクロニードル。
4. 比較的エッチングが遅い結晶面によって、前記先端の３つの壁が形成される、請求項１から３のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
5. 前記比較的エッチングが遅い結晶面が互いに平行ではない、請求項１から４のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
6. 前記先端が、前記マイクロニードルを形成する前記単結晶材料の基板の表面と同一の第４の壁を備える、請求項５に記載のマイクロニードル。
7. 前記先端の前記壁のうちの３つが、前記シャフトの３つの壁と同じ結晶面から形成される、請求項１から６のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
8. 前記先端の前記３つの壁が、原子レベルで鋭利に一端部に集まる、請求項１から７の一項に記載のマイクロニードル。
9. 前記３つの壁が、７０°という内角で互いに隣接する、請求項８に記載のマイクロニードル。
10. 前記マイクロニードルが、前記先端の所望の鋭利度に合うある一定の結晶方位の表面を有する単結晶シリコン基板から形成される、請求項１から９のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
11. 前記単結晶材料が、単結晶シリコン＜１００＞、単結晶シリコン＜２１１＞、または単結晶シリコン＜１１０＞のうちの１つである、請求項１から１０のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
12. 前記シャフトおよび／または前記先端中にチャネルが設けられる、請求項１から１１のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
13. 前記チャネルが長手方向に開放している、請求項１２に記載のマイクロニードル。
14. 単結晶材料から作られる面内マイクロニードルであって、
    少なくとも３つの壁を備える先端であって、前記壁が前記単結晶材料の比較的エッチングが遅い結晶面によって形成されるとともに、前記比較的エッチングが遅い結晶面が＜１１１＞結晶面である、先端を備えるマイクロニードル。
15. 前記単結晶材料がシリコンであり、
    前記先端の前記３つの壁が、比較的エッチングが遅い結晶面によって形成され、前記シリコンの＜１１１＞結晶面によって形成される、請求項１４に記載のマイクロニードル。
16. 前記比較的エッチングが遅い結晶面が互いに平行ではない、請求項１４または１５に記載のマイクロニードル
17. 略平坦な端部を備えるホルダと、
    前記ホルダの端部に取り付けられる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の１つまたは複数のマイクロニードルと、
    を備えるマイクロニードルアレイ。
18. 前記ホルダが熱可塑性物質を含む、請求項１７に記載のマイクロニードルアレイ。
19. 前記熱可塑性物質がＰＥ、ＰＰおよび／またはＰＯＭを含む、請求項１８に記載のマイクロニードルアレイ。
20. 前記マイクロニードルが、任意の構成で前記ホルダの前記端部に取り付けられる、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
21. 前記１つまたは複数のマイクロニードルが、前記ホルダの前記端部の材料中に融合される、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
22. マイクロニードルを作製する方法であって、
    ｉ）第１の表面、および前記第１の表面に平行な第２の表面を有する単結晶材料の基板を用意するステップと、
    ｉｉ）第１のスロットが前記基板の中心にある状態で第１の凹所を形成するために、保護層の第１の開口を通して前記基板の前記第１の表面を異方性エッチングするステップであって、前記第１の凹所を＜１１１＞結晶面によって形成するステップと、
    ｉｉｉ）第２のスロットが前記基板の中心にある状態で第２の凹所を形成するために、保護層の第２の開口を通して前記基板の第１の表面を異方性エッチングするステップであって、前記第２の凹所を＜１１１＞結晶面によって形成するステップと、
    ｉｖ）前記マイクロニードルの先端を形成するために、保護層の第３の開口を通して前記基板の前記第２の表面を異方性エッチングするステップであって、前記先端のうちのエッチングが遅い＜１１１＞結晶面を見えるようにするステップと、
    ｖ）前記基板から前記マイクロニードルを取り外すステップと
    を含む、マイクロニードル作製方法。
23. ｖｉ）前記基板にチャネルを構成するステップを含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記ステップｉｉ）およびｉｉｉ）が同時に実行される、請求項２２または２３に記載の方法。
25. 前記ステップｉｉ）を実行した後で前記ステップｉｉｉ）を実行する、請求項２２または２３に記載の方法。

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