JP5541747B2 - 低分子の免疫学的測定法及びキット - Google Patents
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Description
本発明はこの知見に基づいて成し遂げられたものである。
[1]脂質を分解することが可能な非特異反応抑制物質を用いることを特徴とする、低分子の免疫学的測定方法、
[2]前記低分子がハプテンである、[1]の測定方法、
[3]前記非特異反応抑制物質がリパーゼ類である、[1]又は[2]の測定方法、
[4]前記非特異反応抑制物質が、肝臓由来リパーゼ、非肝臓由来リパーゼ、リポプロテインリパーゼ、ホルモン感受性リパーゼ、及びホスホリパーゼからなる群から選んだ少なくとも1つのリパーゼである、[1]〜[3]のいずれかの測定方法、
[5]脂質を分解することが可能な非特異反応抑制物質を含有する、低分子の免疫学的測定キット、
[6]前記低分子がハプテンである、[5]の測定キット、
[7]前記非特異反応抑制物質がリパーゼ類である、[5]又は[6]の測定キット、
[8]前記非特異反応抑制物質が、肝臓由来リパーゼ、非肝臓由来リパーゼ、リポプロテインリパーゼ、ホルモン感受性リパーゼ、及びホスホリパーゼからなる群から選んだ少なくとも1つのリパーゼである、[5]〜[7]のいずれかの測定キット、
に関する。
本明細書における「低分子」とは、ハプテンなど、臨床検体中に混入している分子量1万以下、好ましくは1000以下の物質である。ハプテンなどのように生体由来の成分やその類似物質、医薬品などのように治療のために生体内に取り入れられるような物質も意味する。
免疫学的測定法としては、一元放射免疫拡散法、比濁法、比ろう法、凝集法、放射免疫測定法、酵素免疫測定法、蛍光免疫測定法等があるが、放射免疫測定法、酵素免疫測定法、蛍光免疫測定法は測定感度も高く、特に極微量成分の測定に好適である。
放射免疫測定法、酵素免疫測定法、蛍光免疫測定法はそれぞれ放射性物質、酵素、蛍光物質を、標的物質に特異的に反応する抗体に結合した標識抗体を用いる方法で、一般的には、抗体や抗原を不溶性担体に結合した固相化抗体または固相化抗原と組み合わせた固相法で使用される。固相法には「固相化抗体−抗原−標識抗体」複合物を作らせ測定するサンドイッチ法や、固相化抗原と検体中の遊離抗原が反応系内に添加された一定量の標識抗体に対して競合的に反応することを原理とする競合法がある。
該免疫学的測定方法に使用可能な抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよく、抗体を産生する任意の動物種、例えば家兎、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウマ、マウスまたはラットなど由来の抗体が使用できる。
また、使用可能な抗体としては完全抗体や、それを酵素処理や化学処理により切断したF(ab’)2やFab’等のような抗体断片が挙げられる。
非特異反応抑制物質が、特異的免疫反応工程に影響しない測定法を使用する場合には、インキュベートを完了した検体と非特異反応抑制物質の混合液をそのまま用いればよく、一方、特異的免疫反応工程に影響する測定法を使用する場合には、特異的免疫反応工程を行う前に、インキュベートを完了した後の非特異反応抑制物質を除去すれば良い。
特異的免疫反応工程に影響しない測定法とは、例えば、最も一般的に用いられるサンドイッチ法の場合、特異的免疫反応で分離される「固相化抗体−非特異反応物質−標識抗体」サンドイッチ複合体に関わらない測定法である。このような場合、具体的には、前記複合体と共に分離されない非特異反応抑制物質(例えば、遊離のタンパク質や分離されない粒子などを含むもの)が使用できる。
特異的免疫反応工程に影響する測定法とは、例えば、最も一般的に用いられるサンドイッチ法の場合、特異的免疫反応で分離される「固相化抗体−非特異反応物質−標識抗体」サンドイッチ複合体に関わる測定法である。このような場合、具体的には、前記複合体と共に分離される非特異反応抑制物質(例えば、前記複合体が磁性粒子を含み、磁力体で分離される場合、同様な磁性粒子などを含むもの)が使用できる。
上記と同様に、いずれの測定法も使用可能であるが、特異的免疫反応工程で非特異反応抑制物質が使用されるため、前記特異的免疫反応工程に影響しない測定法で行う方が好ましい。
上記と同様に、いずれの測定法も使用可能であるが、特異的免疫反応工程で非特異反応抑制物質が使用されるため、前記特異的免疫反応工程に影響しない測定法で行う方が好ましい。
非特異反応抑制物質の添加時期は、標的物質や測定法に合わせて、好適な方法を適宜選択すれば良い。
よって、公知の脂質を分解することが可能な物質を非特異反応抑制物質として使用することができる。具体的には、リパーゼ類が挙げられる。特に、肝臓由来リパーゼ、非肝臓由来リパーゼ、リポプロテインリパーゼ、ホルモン感受性リパーゼ、ホスホリパーゼ等が挙げられる。生体試料から精製したものでも、インビトロで作製したものでも使用できる。前記精製あるいは作製は、公知の方法に従って実施することができ、また、簡単に購入することもできる。
また、緩衝液中に通常用いられる添加剤、例えば、反応促進剤、洗浄剤または安定剤と共に使用することができる。さらに別の非特異反応抑制物質と共に用いることもできる。適当な緩衝液として例えば、20〜100mmol/Lリン酸塩緩衝液(pH6〜8)または50mmol/Lトリス−塩酸/100mmol/L NaCl(pH7〜8)などが使用できる。反応促進剤としては例えばデキストランサルフェートまたはポリエチレングリコールなど、洗浄剤としては例えばTritonX−100、Tween20などを、また安定化剤としてアルブミン、スキムミルク、ゼラチンなどのタンパク質やアジ化ナトリウム、チメロサール、ケーソンCG、プロクリンなどの防腐剤を挙げることができる。
以下の実施例で使用した材料を示す。
リパーゼは、旭化成より購入した非肝臓由来リパーゼ:T−63 Lipase(LPBP)を用いた。
脂質は、フレゼニウス カービ ジャパンより購入した20%イントラリピッド輸液を用いた。イントラリピッド輸液は、トリグリセリドを主成分とする大豆油を含む。
(1−1)抗テストステロン抗体結合磁性粒子の作製
抗テストステロン抗体を50mmol/Lリン酸緩衝液中でBiotin−(AC5)2Sulfo−Osu(同仁堂社)と反応させた。反応液中の抗体の濃度は1mg/mLであり、これに対し、ビオチンを10当量添加し室温で30分間反応させた。未反応のビオチンは脱塩カラム(NAP−10:GEヘルスケアサイエンス社)にて除去した。
ストレプトアビジン結合磁性粒子(Dynal社)がゼラチンを含む緩衝液[0.1mol/L MES(pH6)、0.6mol/L NaCl]に0.05%で懸濁された溶液と、上記で調製したビオチン化抗テストステロン抗体を0.02μg/mLになるように混合し、抗テストステロン抗体結合粒子とした。
標識テストステロンの作製はTestosterone−3CMO(SIGMA社)のカルボキシル基を、NHS/EDC混合液とそれぞれが35mmol/Lになるように、DMF中にて活性化させた。一方で0.1mol/Lリン酸緩衝液中にALP(アルカリフォスファターゼ)が2mg/mLになるように懸濁したものを用意した。上記でカルボキシル基を活性化させたTestosterone−3CMOとALPをさらに終濃度0.009mmol/Lになるように混合し、ALP中のアミノ基と結合させるアミンカップリング法を行った。Superose6(GEヘルスケアサイエンス社)を使用したゲルろ過クロマトグラフィーにより、未反応物の除去を行い標識テストステロンを作製した。
テストステロンの測定は、小型自動免疫測定装置(PATHFAST;三菱化学メディエンス社製)を用いて、以下のような競合反応系で行った。詳細には、健常人由来の血清25μLと、緩衝液1[0.1mol/L HEPES(pH7.0)、0.05% Tween20、0.5% BSA(セラケア社)]25μLを37℃で8分間反応させた(反応1)。この混合溶液50μLに、更に抗テストステロン抗体結合磁性粒子と、ゼラチンを含む緩衝液2[0.1mol/L MES(pH6)、0.6mol/L NaCl]に0.05%で懸濁された溶液50μL、及び0.075mAbsの標識テストステロンを含む緩衝液3[0.01mol/L MES(pH5.5)、0.3mol/L NaCl、0.1% BSA(セラケア社)]50μLを加え、37℃で5分間反応させた(反応2)。0.01mol/L MOPS(pH7.5)、1mol/L NaCl、0.05%アジ化ナトリウム、0.05% TritonX−100で上記磁性粒子を洗浄した後、ケミルミネッセンス基質溶液[2−クロロ−5−(4−メトキシスピロ{1,2−ジオキセタン−3,2’−(5’−クロロ)−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン}−4−イル)−1−フェニルホスフェート・二ナトリウム:CDP−Star溶液]100μLを混合し、37℃で1分間反応させ、発光量をカウントした。
サンプルは、血清に脂質を500、1000mg/dLになるように添加し、ブランクに対するテストステロンの回収率(回収量/ブランク)を求めた。
ブランクと比較して脂質が存在することによって、約10%もの正の誤差を生じた。リパーゼを添加することにより、誤差は小さくなった。脂質添加量が500mg/dLの場合には、緩衝液3へリパーゼを100U/mL以上で添加すると、ブランクに対し+5%以内の誤差、脂質添加量が1000mg/dLの場合には、緩衝液3へリパーゼを200U/mL以上で添加すると、ブランクに対し+5%以内の誤差となり、診断薬として正確に測定できると認められる値となった。
想定される高脂血症等の患者検体を考慮すると、少なくとも、緩衝液3へ添加するリパーゼの有効濃度は100U/mL以上、反応場(反応2)では33.3U/mL以上であることがわかった。更に、緩衝液3へリパーゼを1000U/mLで添加した場合には、ブランクに対し+2%以内の誤差となり、非常に高い精度で測定できることがわかった。
次に、実施例1のテストステロン測定において、いずれの工程でもリパーゼの効果が得られるか検討した。具体的には、緩衝液1、2、3にリパーゼを1000U/mLになるように添加した。ただし、反応場におけるリパーゼ濃度は、リパーゼを緩衝液1に加えた場合は、反応1では500U/mL、反応2では166.7U/mL、リパーゼを緩衝液2あるいは3に加えた場合には、反応2では333.3U/mLである。サンプルとしては、血清に脂質を0、500、1000mg/dLになるように添加し、ブランクに対するテストステロンの回収率(回収量/ブランク)を求めた。
緩衝液1、2、3のいずれにリパーゼを添加しても、ブランクに対し+5%以内の誤差となり、いずれの工程に添加してもリパーゼが有効であることが確認できた。
次に臨床検体において、リパーゼの添加効果が認められるか検討した。具体的には、脂質(中性脂肪)濃度が500mg/dL以上の高脂血症群31名、および健常人群検体38名の血清を用いて、リパーゼ添加有無の影響を相関解析により検討した。実施例1のテストステロン測定において、緩衝液3にリパーゼを0、1000U/mLになるように添加したそれぞれの系において各検体を測定した。反応場(反応2)におけるリパーゼ濃度は0、333.3U/mLである。
以上より、リパーゼの添加によって高脂血症群の挙動が改善することが判明した。
(4−1)抗E2抗体含有緩衝液1の作製
抗E2抗体を50mmol/Lリン酸緩衝液中でビオチンBiotin−(AC5)2Sulfo−Osu( 同仁堂社)と反応させた。反応液中の抗体の濃度は1mg/mLであり、これに対し、ビオチンを10当量添加し室温で30分間反応させた。未反応のビオチンは脱塩カラム(NAP−10:GEヘルスケアサイエンス社)にて除去した。
上記で調製した抗E2抗体を0.1μg/mLとなるよう0.1mol/L Tris−HCl(pH7.0)、0.05% Tween20、1% BSA(セラケア社)にて希釈し、抗E2抗体含有緩衝液1とした。
標識エストラジオールの作製は上記(1−2)の標識テストステロンの作製方法と同様の方法で実施した。E2−6CMO(SIGMA社)のカルボキシル基を、NHS/EDC混合液とそれぞれが35mmol/Lになるように、DMF中にて活性化させた。一方で0.1mol/Lリン酸緩衝液中にALP(アルカリフォスファターゼ)が2mg/mLになるように懸濁したものを用意した。上記でカルボキシル基を活性化させたE2−6CMOとALPをさらに終濃度0.009mmol/Lになるように混合し、ALP中のアミノ基と結合させるアミンカップリング法を行った。Superose6(GEヘルスケアサイエンス社)を使用したゲルろ過クロマトグラフィーにより、未反応物の除去を行い標識エストラジオールを作製した。
エストラジオールの測定は、小型自動免疫測定装置(PATHFAST;三菱化学メディエンス社製)を用いて、以下のような競合反応系で行った。詳細には、血清に脂質を添加したサンプル25μLと、抗E2抗体含有緩衝液1[0.1mol/L Tris−HCl(pH7.0)、0.05% Tween20、1% BSA(セラケア社)]25μLを37℃で8分間反応させた(反応3)。この混合溶液50μLに、更にストレプトアビジン結合磁性粒子(Dynal社)と、ゼラチンを含む緩衝液2[0.1mol/L MES(pH6)、0.6mol/L NaCl]に0.05%で懸濁された溶液50μL、及び0.05mAbsの標識エストラジオールを含む緩衝液3[0.01mol/L CH3COONa(pH5)、0.3mol/L NaCl、0.1% BSA(セラケア社)]50μLを加え、37℃で5分間反応させた(反応4)。0.01mol/L MOPS(pH7.5)、1mol/L NaCl、0.05%アジ化ナトリウム、0.05% TritonX−100で上記磁性粒子を洗浄した後、ケミルミネッセンス基質溶液[2−クロロ−5−(4−メトキシスピロ{1,2−ジオキセタン−3,2’−(5’−クロロ)−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン}−4−イル)−1−フェニルホスフェート・二ナトリウム:CDP−Star溶液]100μLを混合し、37℃で1分間反応させ、発光量をカウントした。
サンプルは、血清に脂質を0、500、1000mg/dLになるように添加し、ブランクに対する標識エストラジオールの回収率を求めた。
リパーゼ添加無し(0)に比較して脂質が存在することによって、約10%もの正の誤差を生じた。リパーゼを添加することにより、誤差は小さくなり、緩衝液1に添加されるリパーゼ10U/mLでは、ブランクに対し±5%以内の誤差となり、診断薬として正確に測定できると認められる値となり、リパーゼの有効濃度は10U/mL以上であることがわかった(すなわち、反応場3において5U/mL以上、反応場4で1.67U/mL以上である)。更に、緩衝液1にリパーゼが55U/mLで添加されている際には、ブランクに対し±2%以内の誤差となり、非常に高い精度で測定できることがわかった。
次に、実施例4のエストラジオール測定において、いずれの工程でもリパーゼの効果が得られるか検討した。具体的には、緩衝液1あるいは2にリパーゼを55U/mLになるように添加した。反応場における濃度は、緩衝液1に添加した場合には反応3では27.5U/mL、反応4では9.17U/mL、緩衝液2に添加した場合には18.3U/mLである。サンプルとしては、血清に脂質を0、500、1000mg/dLになるように添加し、ブランクに対する標識エストラジオールの回収率(回収量/ブランク)を求めた。
緩衝液1及び2のいずれにリパーゼを添加しても、ブランクに対し+5%以内の誤差となり、いずれの工程に添加してもリパーゼが有効であることが確認できた。
Claims (8)
- 脂質を分解することが可能な非特異反応抑制物質を用いることを特徴とする、低分子の免疫学的測定方法。
- 前記低分子がハプテンである、請求項1に記載の測定方法。
- 前記非特異反応抑制物質がリパーゼ類である、請求項1又は2に記載の測定方法。
- 前記非特異反応抑制物質が、肝臓由来リパーゼ、非肝臓由来リパーゼ、リポプロテインリパーゼ、ホルモン感受性リパーゼ、及びホスホリパーゼからなる群から選んだ少なくとも1つのリパーゼである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の測定方法。
- 脂質を分解することが可能な非特異反応抑制物質を含有する、低分子の免疫学的測定キット。
- 前記低分子がハプテンである、請求項5に記載の測定キット。
- 前記非特異反応抑制物質がリパーゼ類である、請求項5又は6に記載の測定キット。
- 前記非特異反応抑制物質が、肝臓由来リパーゼ、非肝臓由来リパーゼ、リポプロテインリパーゼ、ホルモン感受性リパーゼ、及びホスホリパーゼからなる群から選んだ少なくとも1つのリパーゼである、請求項5〜7のいずれか一項に記載の測定キット。
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