JP5540329B2 - 高リスク群ヒトパピローマウイルスに対する交差性中和抗体を誘導するワクチン抗原 - Google Patents
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ヒトパピローマウイルス(HPV)(図1)は、小型のDNAウイルスで、100以上の遺伝子型が存在する。15の型(高リスク型:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、73型)が子宮頚癌の原因となる。HPV16型は50-60%の子宮頚癌で検出される。次いで、欧米では18型が多く、日本では52、58型が多い。我が国は集団検診で早期発見に努めているにもかかわらず年間15000人の発症と2500人の死亡が報告されている。
非特許文献2: Villa, L.L., et al.: Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncology6, 271-278, 2005
非特許文献3: Harper, D.M., et al.: Sustained efficacy up to 4.5years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus type 16 and 18 : follow up from a randomized control trial. Lancet 367(9518), 1247-1255.
特許文献1: WO2007/018049
上記非特許文献1〜3及び特許文献1の全記載は、ここに特に開示として援用される。
特許文献1における検討で使用した感染性偽ウイルスは16、18型のみであり、これら感染性偽ウイルスに対しては、特許文献1に記載の抗原は優れた中和活性を示した。しかし、その後、本発明者らが新たに開発した31、52、58型の感染性偽ウイルスについて、中和実験を行ったところ、上記特許文献1に記載の抗原は、31、52、および58型に対する中和活性があまり高くないことが判明した。
本発明の第1の態様は、ヒトパピローマウイルス(HPV)16型L1蛋白質のループ部位に、ヒトパピローマウイルス16型のL2エピトープを1つ挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドであって、
前記L2エピトープを挿入するループ部位は、アミノ酸430と433の間であり、
前記L2エピトープは、
LYKTCKQAGTCPPDIIPKVEG(以下、18-38 L2エピトープという)
GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(以下、56-75 L2エピトープという)または
DPVGPLDPSIVSLVEESSFI(以下、96-115 L2エピトープという)
で表されるアミノ酸配列を有する、キャプシドである。
1)前記L2エピトープは、前記アミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸が、欠失、置換、または付加されたアミノ酸からなり、かつ前記キャプシドに元となるL2エピトープを有するHPVの交差性と同様の交差性を付与するアミノ酸からなる。
2)前記集合体は、キメラ蛋白質が5個集合した5量体キャプソメアーの複数個の集合体である。
3)前記5量体キャプソメアーの複数個の集合体は、粒子構造を有する。
4)前記集合体を構成する5量体キャプソメアーの個数は65〜80個の範囲である。
5)前記集合体を構成する5量体キャプソメアーの個数は72個である。
6)前記キャプシドはL1-キャプシドワクチンの製造に用いられるものである。
1)18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物である。
2)18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物である。
3)56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物である。
4)18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物である。
5)上記キャプシド混合物は、L1-キャプシドワクチンの製造に用いられるものである。
6)上記キャプシド混合物は、少なくとも16型、18型、31型、52型、および58型のヒトパピローマウイルスに対する中和抗体を誘導し得るL1-キャプシドワクチンの製造に用いられるものである。
前記L2エピトープを挿入するループ部位は、アミノ酸430と433の間であり、
前記L2エピトープは、
LYKTCKQAGTCPPDIIPKVEG(以下、18-38 L2エピトープという)
GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(以下、56-75 L2エピトープという)または
DPVGPLDPSIVSLVEESSFI(以下、96-115 L2エピトープという)
で表されるアミノ酸配列を有するキメラ蛋白質である。
LYKTCKQAGTCPPDIIPKVEG(以下、18-38 L2エピトープという)
GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(以下、56-75 L2エピトープという)または
DPVGPLDPSIVSLVEESSFI(以下、96-115 L2エピトープという)
で表されるアミノ酸配列を有する複合体である。
(L1-キャプシド)
本発明のL1-キャプシドは、ヒトパピローマウイルス(HPV)16型L1蛋白質のループ部位に、ヒトパピローマウイルス16型のL2エピトープを1つ挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドである。
LYKTCKQAGTCPPDIIPKVEG(18-38 L2エピトープ)
GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(56-75 L2エピトープ)または
DPVGPLDPSIVSLVEESSFI(96-115 L2エピトープ)
で表されるアミノ酸配列を有する。
前記L2エピトープは、
LYKTCKQAGTCPPDIIPKVEG(以下、18-38 L2エピトープという)
GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(以下、56-75 L2エピトープという)または
DPVGPLDPSIVSLVEESSFI(以下、96-115 L2エピトープという)
で表されるアミノ酸配列を有する。
L2ペプチド(アミノ酸18-38、56-75または96-115)の作製は、常法により、96カラム自動ペプチド合成装置でのFmoc固相法により合成することができる。なお、このペプチドは抗体作製を目的としたため、KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)接合されており、このKLHによるペプチド領域のマスキングを防ぐためにN末にシステイン残基を付加してある。
LYKTCKQAGTCPPDIIPKVEG(18-38 L2エピトープ)
GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(56-75 L2エピトープ) または
DPVGPLDPSIVSLVEESSFI(96-115 L2エピトープ)
で表されるアミノ酸配列を有する。キーホールリンペットヘモシアニンとL2エピトープは、好ましくはシステインを介して結合している。
キメラL1遺伝子を作製し、作製したキメラL1遺伝子を、バキュロウイルスベクターを用いて発現させて、キメラL1蛋白質、キメラキャプシドを作製した。キメラL1遺伝子の作製は、PCRによった。詳細は以下の通りである。
(B)挿入部分を持つプライマーの一方とプライマー1またはプライマー2を組み合わせてPCRを行う。
(C)片側に挿入断片を持つDNAを2つ合成した。それぞれの相補部分をアニールさせ、伸長反応を行う。
(D)挿入DNAを持つキメラ遺伝子を作成する。
(E)このDNAを鋳型にプライマー1とプライマー2を用いてPCRを行う。
(F)挿入遺伝子を持つDNAを増幅できる。
18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物であることができる。この2種類のキャプシドは、質量比で例えば、1:100〜100:1の範囲の混合物とすることができる。但し、2種類のキャプシドの混合比は、上記範囲に限定されるものではなく、免疫原性や中和活性を考慮して、適宜決定できる。
18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物であることができる。この2種類のキャプシドは、質量比で例えば、1:100〜100:1の範囲の混合物とすることができる。但し、2種類のキャプシドの混合比は、上記範囲に限定されるものではなく、免疫原性や中和活性を考慮して、適宜決定できる。
56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物であることができる。この2種類のキャプシドは、質量比で例えば、1:100〜100:1の範囲の混合物とすることができる。但し、2種類のキャプシドの混合比は、上記範囲に限定されるものではなく、免疫原性や中和活性を考慮して、適宜決定できる。
18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物であることができる。この3種類のキャプシドは、2種類のキャプシドの質量比のそれぞれについて、例えば、1:100〜100:1の範囲とすることができる。但し、3種類のキャプシドの混合比は、上記範囲に限定されるものではなく、免疫原性や中和活性を考慮して、適宜決定できる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
ウサギペプチド抗血清の作製
日本白色ウサギ(2.5kg〜3.0kg)2羽に免疫した。抗原は化学合成したペプチドとKLH(keyhole limpet hemocyanin)を結合させたものを用いた。初回感作は0.5mgの抗原をコンプリートフロイントアジュバンドと共に皮下投与した。初回投与後2週間後に0.25mgの抗原をコンプリートフロイントアジュバンドと共に皮下投与した。さらに2週間後、4週間後、6週間後に同様に(0.25mg)感作し計5回感作した。最終感作の1週間後に全採血し血清を得た。(株式会社スクラムに委託して行った。)
1.中和実験前日に96穴細胞培養用プレートに10000個/wellの293FT細胞(インイトロジェン社から購入)を植えておく。
2.Neutralization Buffer(フェノールレッド抜きのDMEM培地に10%FCS、1% non-essentialアミノ酸、1%L-グルタミン酸、10mM HEPESを添加したもの)で血清を希釈し感染性偽ウイルスと混合させ1時間4℃にて反応させ、前日に植えておいた293FT細胞に加えた。
3.約72時間培養後に上清20μl回収し、Rodenらの方法(http://home.ccr.cancer.gov/lco/ColorimetricSEAP.htmを参照)によりアルカリフォスファターゼ活性を測定した。
キャプシド抗原の作製法
16L1、16L1/L2遺伝子を組み換えバキュロウイルス系で発現させた。Bac-to-Bac baculovirus expression system(GIBCO-BRL Inc.、New York, NY)を用いて組み換えウイルスを作り、sf9細胞(夜盗蛾由来細胞)で発現させた。16L1遺伝子をpFastbac1 vectorにクローニングしてpFsatbac1/16L1を得た。16L1/L2はpFastbac dual vectorにクローニングしてpFastbac dual/16L1/L2を得た。次にそれぞれクローニングしたpFastbacベクターをDH10BAC大腸菌(Max Efficiency competent cell containing baculovirus DNA and helper plasmid, GIBCO BRL)に導入してBacmidを作成した。 Bacmid DNAをEffectene Transfection Reagent(QIAGEN GmbH, Hilden, Germany)を用いてsf-9細胞に導入し、キャプシド蛋白質を発現する組み換えバキュロウイルスを得た。
1.各キャプシド抗原を1μg/100μl/well加え、4℃で一晩静置。
2.抗原液除去後にブロッキング液(5% skim milk in PBS)を350μl加え、37℃2時間静置した。
3.ブロッキング液除去後に洗浄液(0.05% Teen20/0.05% NP40 in PBS)にて3回洗浄した。
4.ブロッキング液にて抗血清を500倍希釈したものを各wellに50μl加え、室温で1時間静置した。
5.血清試料を除去した後に9回洗浄し、HRP結合抗ウサギIgG抗体を2000倍希釈したものを各wellに50μl加える。室温で30分静置し、液除去後に洗浄液で6回洗浄。
6.基質液 (0-フェニレンジアミン24mgをクエン酸一リン酸緩衝液(pH 5.0)12mlにて溶解し、H2O2 1.2μl加えたもの)50μlを加え、15分間発色後にImmuno readerで450nmの波長を測定した。
感染性偽ウイルスの作製
1.293TT細胞にHPV16L1蛋白質発現プラスミド、HPV16L2蛋白質発現プラスミド、分泌型アルカリフォスファターゼ発現プラスミドを、Fugene HDを用いてトランスフェクションした。トランスフェクション72時間後に細胞を回収した。
2.回収した細胞をDetergent buffer (0.5%Briji58, 0.5%Benzonase, 1%ATP dependent plasmid safe exonuclease C in D-PBS(CaCl2 1mM, MgCl2 10mM))にて懸濁し、37℃で一晩静置した。
3.その後、4℃、10分静置したのち、最終850mM NaClとなるように、5M NaClを加えた。
4.1500g、10分間遠心し、上清を回収した。
5.回収した上清は、27%, 33%, 39%のoptiprep(AXIS-SHIELD PoC AS製)溶液(PBSで希釈)の上に重層し、50000rpm、3時間、16℃にて超遠心した。
6.超遠心後、底面より約300μlずつ分画を回収し、一番力価の高い分画を感染性偽ウイルス分画として感染実験に使用した。
1.中和実験前日に96穴細胞培養用プレートに10000個/wellの293FT細胞(インイトロジェン社から購入)を植えておく。
2.Neutralization Buffer(フェノールレッド抜きのDMEM培地に10%FCS、1% non-essentialアミノ酸、1%L-グルタミン酸、10mM HEPESを添加したもの)で血清を希釈し感染性偽ウイルスと混合させ1時間4℃にて反応させ、前日に植えておいた293FT細胞に加えた。
3.約72時間培養後に上清20μl回収し、Rodenらの方法(http://home.ccr.cancer.gov/lco/ColorimetricSEAP.htmを参照)によりアルカリフォスファターゼ活性を測定した。
引用文献
1)Matsumoto. K, et al. : Antibodies to human papillomavirus 16, 18, 58, and 6b major capsid proteins among Japanese females. Jpn. J. Cancer Res., 88, 369-375,1997.
2)Xiaojiang S. Chen, et al. : Structure of small virus-like particles assembled from the L1 protein of human papillomavirus 16. Mol. Cell., 5, 557-567, 2000.
3)Jean-Remy Sadeyen, et al. : Insertion of a foreign sequence on capsid surface loops of human papillomavirus type 16 virus-like particles reduces their capacity to induce neutralizing antibodies and delineates a conformational neutralizing epitope. Virology., 309, 32-40, 2003.
4)Ishii. Y, et al, : Mutational analysis of human papillomavirus type 16 major capsid protein L1: the cysteines affecting the intermolecular bonding and structure of L1-capsids. Virology., 308, 128-136, 2003
本発明のキャプシドは、HPV16型VLPにL2の型共通エピトープを追加した抗原である。現行ワクチンの抗原性は維持したまま、新たなエピトープを粒子あたり360個含んでいる。抗L2抗体による感染防御活性に関する実証試験を経れば、発癌性HPVの感染を全て予防できるワクチン抗原として使うことができる。子宮頚癌を中心に世界の女性の悪性腫瘍の11%(45万人)の原因とされる高リスクHPV群の感染を予防する第二世代HPVワクチン抗原となる。
Claims (20)
- ヒトパピローマウイルス(HPV)16型L1蛋白質のループ部位に、ヒトパピローマウイルス16型のL2エピトープを1つ挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドであって、
前記L2エピトープを挿入するループ部位は、アミノ酸430と433の間であり、
前記L2エピトープは、
LYKTCKQAGTCPPDIIPKVEG(以下、18-38 L2エピトープという)
GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(以下、56-75 L2エピトープという)または
DPVGPLDPSIVSLVEESSFI(以下、96-115 L2エピトープという)
で表されるアミノ酸配列を有する、キャプシド。 - 前記L2エピトープが、GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(以下、56-75 L2エピトープという)で表されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のキャプシド。
- 前記L2エピトープは、前記アミノ酸配列において、1または2個のアミノ酸が、欠失、置換、または付加されたアミノ酸配列からなり、かつ前記キャプシドに元となるL2エピトープを有するHPVの交差性と同様の交差性を付与するアミノ酸配列からなる請求項1または2に記載のキャプシド。
- 前記集合体は、キメラ蛋白質が5個集合した5量体キャプソメアーの複数個の集合体である請求項1〜3のいずれかに記載のキャプシド。
- 前記5量体キャプソメアーの複数個の集合体は、粒子構造を有する請求項4に記載のキャプシド。
- 前記集合体を構成する5量体キャプソメアーの個数は65〜80個の範囲である請求項5に記載のキャプシド。
- 前記集合体を構成する5量体キャプソメアーの個数は72個である請求項5に記載のキャプシド。
- L1-キャプシドワクチンの製造に用いられる請求項1〜7のいずれかに記載のキャプシド。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のキャプシドの2種以上を含有するキャプシド混合物。
- 18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物である請求項9に記載のキャプシド混合物。 - 18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物である請求項9に記載のキャプシド混合物。 - 56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物である請求項9に記載のキャプシド混合物。 - 18-38 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
56-75 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドと
96-115 L2エピトープを挿入したキメラ蛋白質の集合体であるキャプシドとの混合物である請求項9に記載のキャプシド混合物。 - L1-キャプシドワクチンの製造に用いられる請求項9〜13のいずれかに記載のキャプシド混合物。
- 少なくとも16型、18型、31型、52型、および58型のヒトパピローマウイルスに対する中和抗体を誘導し得るL1-キャプシドワクチンの製造に用いられる請求項9〜13のいずれかに記載のキャプシド混合物。
- ヒトパピローマウイルス(HPV)16型L1蛋白質のループ部位に、ヒトパピローマウイルス16型のL2エピトープを1つ挿入したキメラ蛋白質であって、
前記L2エピトープを挿入するループ部位は、アミノ酸430と433の間であり、
前記L2エピトープは、
LYKTCKQAGTCPPDIIPKVEG(以下、18-38 L2エピトープという)
GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(以下、56-75 L2エピトープという)または
DPVGPLDPSIVSLVEESSFI(以下、96-115 L2エピトープという)
で表されるアミノ酸配列を有するキメラ蛋白質。 - 前記L2エピトープが、GGLGIGTGSGTGGRTGYIPL(以下、56-75 L2エピトープという)で表されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載のキメラ蛋白質。
- 前記L2エピトープは、前記アミノ酸配列において、1または2個のアミノ酸が、欠失、置換、または付加されたアミノ酸配列からなり、かつ前記キメラ蛋白質から構成されるキャプシドにL2エピトープを有するHPVの交差性と同様の交差性を付与するアミノ酸配列からなる請求項16または17に記載のキメラ蛋白質。
- 請求項16〜18のいずれかに記載のキメラ蛋白質を集合させることでキャプシドを形成させることを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のキャプシドの製造方法。
- 請求項19に記載の方法で2種以上のキャプシドを製造し、製造されたキャプシドを混合することを含む、請求項9〜15のいずれかに記載のキャプシド混合物の製造方法。
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