JP5537740B2 - Ｉｌ−１７アンタゴニストを用いて乾癬を治療する方法 - Google Patents

Ｉｌ−１７アンタゴニストを用いて乾癬を治療する方法 Download PDF

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Description

本開示は、その開示が参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、２０１０年１０月８日に出願した米国仮特許出願第６１／３９１３８８号の優先権を主張するものとする。
本開示は、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＡＩＮ４５７抗体（「セクキヌマブ（secukinumab）」としても公知である）などのＩＬ−１７抗体を用いる、乾癬を治療するための新規レジメン（regimen）に関する。
乾癬は、不定の臨床像により特徴づけられる皮膚の慢性再発性疾患である。紅斑落屑性局面を示す尋常性（plaque）（局面型（plaque-type）又は慢性局面性（chronic plaque）とも呼ばれている）乾癬は、最も高頻度の臨床症状であり、したがって、尋常性乾癬（psoriasis vulgaris）とも呼ばれている。蓄積しつつある証拠により、乾癬は、環境因子により誘発される、一個人における複数の疾患遺伝子の共同作用によって引き起こされる多因子障害であることが示されている。これは、慢性炎症状態の影響に起因する可能性があると推測されている。原因に関係なく、一旦乾癬が限局性疾患として出現したならば、乾癬は、全生涯を通して持続し、しばしば予測できない間隔で発症する。
中等度から重度の乾癬の治療に対する伝統的なアプローチは、局所療法、光線療法（ＵＶＢ、ＰＵＶＡ）並びに小分子全身療法、すなわち、メトトレキセート及びシクロスポリンなどである。累積的腎及び肝毒性に主として関連する安全性は、シクロスポリン及びメトトレキセートを用いる長期乾癬治療中の重要な問題であり、頻繁なモニタリングを必要とする（McClureら (2001) Drug Safety、25巻、913-27頁）。安全性に関する問題を低減するために、医師は、累積的臓器毒性（又は光線療法の場合、悪性腫瘍の可能性）を避けるために併用、回転、連続及び間欠アプローチなどの戦略を開発した（Van de Kerkhoffら (2001) Clin. Exp. Dermatol、26巻、356-61頁）。一般的に、新たな療法に回転する場合、次の薬物（又は次の療法）を導入すると同時に最初の薬物を徐々に減量する。場合によって、第１の薬物を漸減させた後、軽度の症状が出現するまで患者を無処置とすることができ、その時点で、症状がもはや耐えられなくなるまで光線療法又は局所療法を用い、次いで、第２の薬物を導入する。この方法を用いて、第１の薬物による反復療法をできる限り長期間（例えば、数年）遅延させることができる。しかし、反復療法中に例えば、シクロスポリンに反応してリバウンドが起こり得る。さらに、第１の薬物からの「休日」中でさえも、患者は、一般的に光線療法又は局所療法を用いた乾癬治療を受けている。
生物製剤は、扱いにくく、危険で、不便な伝統的な全身乾癬治療レジメンに解決策をもたらすように思われた。生物製剤が臓器毒性を有さないと仮定すると、その長期間の使用は、安全であると予想され、生涯にわたる治療が実現可能となる。残念ながら、乾癬の慢性生物学的療法施行中に様々な程度の有害事象、とりわけ、潜在性結核感染の再活性化及びＴＮＦアルファ拮抗作用に起因する脱髄状態の誘発（又は悪化）が発生した（Ferrandizら (2010) Clinics in Dermatology、28巻、81-87頁）。他の有害事象は、血小板減少症、乾癬関連有害事象（例えば、丘疹性皮疹及び炎症フレア）、肝毒性、リンパ球減少症及び心血管合併症（うっ血性心不全又はその悪化）などである（Ferrandizら；Sullivan及びPreda (2009) Aust. Prescr.、32巻、14-18頁；Korkinaら(2010) Drugs of Today、46巻、119-36頁）。結果として、一部の臨床医は、すなわち、療法を中止し、再開することにより、それらの診療における生物学的療法を修正した。しかし、リバウンド、再治療時の免疫原性及び最初のレジメン時に達成された反応と比較して反応の低下（インフリキシマブ、アダリムマブ及びエタネルセプト再治療時に起こる）を含む、間欠生物学的療法に関する問題は、一部の生物学的療法が要求に応じる状況よりも連続的に用いることが最善であることを示唆するものである（Ferrandizら；Sullivan及びPreda; Menterら (2008) J. Am. Acad. Dermatol、58巻、826-850頁; Gelfandら (2008) Value in Health、11巻、400-407頁; Menterら (2007) Am Acad Dermatol.、56巻(1号)、31頁）。
長期の連続的生物学的療法の財政負担は多大である。生物製剤、特に慢性ＴＮＦアルファアンタゴニストの長期使用が悪性腫瘍及び他の重篤な障害をもたらし得るという問題もある。したがって、伝統的な連続全身療法（すなわち、不便な回転療法、副作用、臓器毒性）及び連続生物学的療法（すなわち、感染、潜在的悪性腫瘍、財政負担、未知の長期副作用）の危険並びに間欠療法の欠点（すなわち、リバウンド、再治療反応の低下）を避ける新たな乾癬治療レジメンが必要である。本明細書では、連続全身療法（小分子又は生物学的の両方）及び間欠生物学的療法時に遭遇する障害を克服する、乾癬の治療のための新規レジメンを開示する。
ＩＬ−１７Ａは、炎症性Ｔ細胞のサブセット、すなわち、いくつかの動物モデルにおけるいくつかの自己免疫及び炎症過程において極めて重要であるＴｈ１７細胞の主要なリンホカインである。ＩＬ−１７Ａは、主としてメモリーエフェクターＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球によって産生される。ＩＬ−１７Ａは、免疫媒介性炎症性疾患における主要な炎症誘発性サイトカインの１つとして認識されている。ＩＬ−１７Ａの中和は、免疫媒介性疾患の基礎をなす病態生理を治療するのに用いることができ、結果として症状の軽減をもたらす。
本開示の乾癬治療レジメンは、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＡＩＮ４５７抗体（セクキヌマブ）などのＩＬ−１７抗体を用いる。セクキヌマブは、国際公開第２００６／０１３１０７号（参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００９０２８０１３１号としても公開）に開示されており、ＩｇＧ１／κクラスの組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン−１７Ａ抗体である。セクキヌマブは、ヒトＩＬ−１７Ａに結合し、このサイトカインの生物活性を中和する。セクキヌマブは、ＩＬ−１７に対する非常に高い親和性、すなわち、約１００〜２００ｐＭのＫＤ及び０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のインビトロ（in vitro）中和に関する約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。したがって、セクキヌマブは、約１：１のモル比で抗原を中和する。このような高い結合親和性のため、セクキヌマブが治療応用に特に適するものとなっている。さらに、セクキヌマブは、非常に長い半減期、すなわち、約４週間（すなわち、約３０日）の半減期を有し、これは、各投与間に長期にわたる期間をおくことを可能にするものであり、乾癬のような一生涯の慢性疾患を治療する場合に例外的特性である。セクキヌマブの長い半減期、高い親和性及び速やかな作用の発現のため、頻繁でない間隔で投与される比較的に低い用量のセクキヌマブを用いて乾癬を治療することが可能である。
治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体を用いた導入及び／又は維持レジメンを用いる、乾癬の新規な治療レジメンを提供することが本開示の目的である。治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体を用いる、再発の発現（start of relapse）（ＳｏＲ）時に患者における乾癬を治療する新規な方法を提供することが本開示の他の目的である。ＳｏＲ時の治療は、乾癬の療法への個別のアプローチを可能にし、薬物の最低可能用量を用いながら効果的な軽減をもたらす。
したがって、本明細書で開示するのは、ａ）導入レジメン中に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子をそれを必要とする患者に投与するステップと、ｂ）その後、維持レジメン中に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。維持レジメンは、連続（例えば、月１回の治療）又は間欠投与（例えば、ＳｏＲ時の治療）を用いることができる。
本明細書で開示するのは、ａ）導入レジメン（induction regimen）中に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子をそれを必要とする患者に投与するステップ（導入レジメンは、負荷レジメン（loading regimen）を含み、負荷レジメンは、ゼロ週目に始めて、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回患者に投与することを含み、５回の用量はそれぞれ週１回送達される）と、ｂ）その後、維持レジメン中（maintenance regimen）に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療からの再発の発現時に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の用量を少なくとも１回患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子である。また本明細書で開示するのは、ａ）ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子による以前の乾癬治療からの再発の発現時に患者を特定するステップと、ｂ）ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の用量を少なくとも１回患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）ゼロ週目に始めて、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回、それを必要とする患者に投与するステップ（５回の用量のそれぞれは週１回送達する）と、ｂ）８週目に、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で患者に投与するステップと、ｃ）再発の発現時に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与するステップと、ｄ）再発のさらなる発現ごとにステップｃ）を反復するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）ｉ．ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）を５週間にわたり週１回患者に投与するステップ（ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の初回用量は、ゼロ週目に投与する）と、ｉｉ．その後、８週目に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で患者に投与するステップとを含む、導入レジメン中にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子をそれを必要とする患者に投与するステップと、ｂ）ｉ．毎月、２ヵ月ごと又は３ヵ月ごとに、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で患者に投与するステップ、又はｉｉ．再発の発現時に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与するステップを含む、維持レジメン中にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療するための治療レジメンである。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を、ａ）導入レジメン中（導入レジメンは、負荷レジメンを含み、負荷レジメンは、ゼロ週目に始めて、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回投与するステップを含み、５回の用量のそれぞれは週１回送達する）及びｂ）その後、維持レジメン中に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるＩＬ−１７結合性分子である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子をａ）ゼロ週目に始めて、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回、それを必要とする患者に投与し（５回の用量のそれぞれは週１回送達する）、ｂ）その後、８週目に、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の量で患者に投与し、ｃ）その後、再発の発現時に、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与し、ｄ）その後、さらなる再発の発現ごとに、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を、ａ）ｉ．ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を５週間にわたり週１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で患者に投与するステップ（ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の初回用量は、ゼロ週目に投与するものとする）と、ｉｉ．その後、８週目に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で患者に投与するステップとを含む、導入レジメン中にそれを必要とする患者に投与すること、およびｂ）ｉ．毎月、２ヵ月ごと又は３ヵ月ごとに、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で患者に投与するステップ、又はｉｉ．再発の発現時に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与するステップを含む、維持レジメン中に患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療からの再発の発現時にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するための薬剤の製造のためのＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の使用である。
本明細書で開示するのは、患者における乾癬を治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子であり、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療からの再発の発現時に前記患者を特定し、前記患者にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の用量を少なくとも１回投与するものとする。
本明細書で開示するのは、活性成分として及びＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を含む、乾癬を治療するための医薬組成物であり、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療からの再発の発現時にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を患者に投与するものとする。
本明細書で開示するのは、ａ）ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５週間、週１回、それを必要とする患者に投与するステップと、ｂ）その後、ｉ）月１回患者にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で投与するステップ、又はｉｉ）ステップａ）の約１ヵ月後に患者にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で１回投与し、その後、再発の発現時に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５週間、週１回、それを必要とする患者に投与するステップと、ｂ）その後、ｉ）月１回患者にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で投与するステップ、又はｉｉ）ステップａ）の約１ヵ月後に患者にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で１回投与し、その後、再発の発現時に患者にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回投与するステップとを含む、乾癬を治療するための治療レジメンである。
本明細書で開示するのは、ａ）導入レジメン中に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子をそれを必要とする患者に投与するステップ（導入レジメンは、約５２μｇ／ｍｌ〜約１０４μｇ／ｍｌのＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす負荷レジメンを含む）と、ｂ）その後、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を、約５μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌのＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす維持レジメン中に患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子を、ａ）導入レジメン中に患者に投与し（導入レジメンは、約５２μｇ／ｍｌ〜約１０４μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす負荷レジメンを含む）、ｂ）その後、約５μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす維持レジメン中に患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるＩＬ−１７結合性分子である。
本明細書で開示するのは、ａ）ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を導入レジメン中にそれを必要とする患者に投与するステップ（導入レジメンは、４回目の用量の１カ月後に約２９．２μｇ／ｍｌの平均トラフレベルをもたらす負荷レジメンを含む）と、ｂ）その後、約１５μｇ／ｍｌのＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす維持レジメン中にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子を、ａ）導入レジメン中に患者に投与し（導入レジメンは、４回目の用量の１カ月後に約２９．２μｇ／ｍｌの平均トラフレベルをもたらす負荷レジメンを含む）、ｂ）その後、約１５μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす維持レジメン中に患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに用いるＩＬ−１７結合性分子である。
上述の方法、治療レジメン、キット、使用及び医薬組成物の一部において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療は、導入レジメンを含む。さらなる実施形態において、導入レジメンは、負荷レジメンを含む。いくつかの実施形態において、負荷レジメンは、ゼロ週目に始めて、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回患者に投与するステップを含み、５回の用量のそれぞれは週１回送達する。いくつかの実施形態において、５回の用量は、それぞれ約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者の体重が９０ｋｇ未満である場合、約１５０ｍｇの用量で５回患者に投与し、患者の体重が９０ｋｇ以上である場合、約３００ｍｇの用量で５回患者に投与する。いくつかの実施形態において、導入レジメンは、８週目に、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で患者に投与するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療は、再発の発現時にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子の用量を少なくとも１回患者に投与するステップを含む。上述の方法、治療レジメン、キット、使用及び医薬組成物の一部において、再発の発現は、再発の発現の評価が行われる来院の前の任意の時点に達成された最大ＰＡＳＩ反応の２０％の喪失及びＰＡＳＩ７５の喪失と定義される。上述の方法、治療レジメン、キット、使用及び医薬組成物の一部において、乾癬は、慢性局面型性乾癬である。
上述の方法、治療レジメン、併用、併用療法、キット、使用及び医薬組成物の一部において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子は、
ａ）セクキヌマブ、
ｂ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体、
ｃ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体、
ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体（前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）、
ｅ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体（前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７結合性分子が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７結合性分子が約４週間のインビボ半減期を有する）、並びに
ｆ）
ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、並びに
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
からなる群から選択される抗体を含むＩＬ−１７抗体
からなる群から選択される。
上述の方法、治療レジメン、キット、使用及び医薬組成物において、好ましい実施形態は、ＩＬ−１７に対するヒト抗体、例えば、最も好ましくはセクキヌマブを用いる。
セクキヌマブ治療患者に投与後８週間以内にリバウンドが認められないことを示す図である。図に試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２からの個々の患者プロファイルを示す。各群のすべての患者が示されている。ベースラインＰＡＳＩは、すべての患者について１００％として示されている。曲線がＹ軸上で２５％に達している場合、ＰＡＳＩ７５反応が達成されている。最終被験薬投与後８週間以内にＹ軸上の１２５％（灰色の水平線で示す）に達した場合、リバウンドが認められたこととなる。最終被験薬投与後８週間の時点（灰色の垂直線で図に示す）は、「１ｘ３ｍｇ／ｋｇ」及び「１ｘ１０ｍｇ／ｋｇ」群については８週目であるが、「３ｘ１０ｍｇ／ｋｇ」群については１２週目であり、「プラセボ」群は、実薬治療を受けなかったことに注意すること。 臨床試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１の試験デザインを示す図である。 １５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）セクキヌマブの各種治療レジメンを用いた１２週間の導入相中の試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１におけるＰＡＳＩ７５反応率を示す図である。矢印は、セクキヌマブの投与の時点を示す。プラセボアームではセクキヌマブを投与しなかった。 患者来院治療週別の試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１におけるＰＡＳＩ７５達成反応率（維持期間に無作為化された被験者のサブグループ）を示す図である。ＰＡＳＩ７５の達成を有する患者のみを当試験の二重盲検維持治療期間に再無作為化したので、定義により、１３週目のＰＡＳＩ７５反応率は１００％であった。「固定間隔」群の患者は、１３週目及び２５週目に１５０ｍｇのセクキヌマブの投与を受けた。「再発の発現」群の患者は、１３週目にセクキヌマブの投与を受けず、患者が各時点に再発の発現を経験した場合にのみ１７、２１、２５及び２９週目に１５０ｍｇのセクキヌマブの投与を受けた。４Ａに「固定間隔」及び「再発の発現」群の両方の結果を示す。４Ｂに「固定間隔」群の結果のみを示す。１３週目（定義により１００％）と比較した反応率の差を１７、２１及び２５週目について示す。セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）投与の時点を示す。 試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１における「個別治療」維持において「再発の発現」を経験する観測累積確率を示す図である。図において再発の発現を有する被験者の百分率（ｙ軸）を導入期間における最終セクキヌマブ注射以来の週単位の時間に対してプロットする。患者は、最初の１２週間、３種のセクキヌマブ導入レジメン（「単回」、「月１回」及び「早期」）の１つにより治療した。結果として、最終セクキヌマブ投与以来の時間が群内で異なっている。 臨床試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２２０の試験デザインを示す図である。 試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２２０（１２週間）におけるＰＡＳＩ７５反応率を示す図である。「月１回」治療の被験者は、０、４及び８週目にセクキヌマブの注射を受けた。「２５ｍｇ単回」アームの被験者は、０週目のみにセクキヌマブの投与を受けた。プラセボ患者は、セクキヌマブの注射を受けなかった。 第ＩＩＩ相（皮下）で実施したレジメン並びに試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２（静脈内投与経路）及びＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１（皮下）におけるレジメンでのセクキヌマブのＰＫ血漿濃度プロファイルのシミュレーションを示す図である。すべてのシミュレーションプロファイルは、９０．９ｋｇの体重（乾癬試験においてセクキヌマブで観測された一般的体重に基づく）を仮定した一般的な患者に関するものである。 ２００日の治療期間中の用量７５ｍｇ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇにおけるＰＡＳＩ７５導入及び維持反応率のシミュレーションを示す図である。導入治療（０、１、２、３、４及び８週）の後、各用量を１２週目及びその後は４週間ごとに投与した。 各種固定治療間隔でのＰＡＳＩ７５反応率のシミュレーションを示す図である。第ＩＩＩ相の用量の１つ（１５０ｍｇ）に基づいて、各種固定治療間隔（４、８及び１２週）の影響を３６５日の治療期間にわたりシミュレーションする。導入治療は、３群すべてについて同じであり、維持における初回投与は、すべての群について８４日目（＝１２週目）に行う。 臨床試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４の試験デザインを示す図である。
開示の詳細な説明
本開示の様々な態様を以下の小節においてさらに詳細に述べる。本明細書において言及するすべての特許、公開特許出願、刊行物、参考文献及び他の資料は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
「を含む（comprising）」という用語は、「を含む（including）」並びに「からなる」を含み、例えば、Ｘ「を含む（comprising）」組成物は、Ｘからもっぱらなっていてもよく又は別のものを含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
数値ｘに関する「約」という用語は、文脈上別途示されない限り、＋／−１０％を意味する。
「実質的に」という語は、「完全に」を除外しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないことがあり得る。必要な場合、「実質的に」という語は、本開示の定義から除くことができる。
「ＩＬ−１７アンタゴニスト」は、本明細書で用いているように、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達に拮抗する（例えば、低減する、阻害する、低下させる、遅延させる）ことができる（例えば、ＩＬ−１７受容体へのＩＬ−１７の結合を阻止することにより）分子を指す。ＩＬ−１７アンタゴニストの非限定的な例としては、ＩＬ−１７結合性分子及びＩＬ−１７受容体結合性分子などがある。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストを用いる。
「ＩＬ−１７結合性分子」とは、単独又は他の分子と会合して（associated with）ヒトＩＬ−１７抗原に結合することができる分子を意味する。結合反応は、特異性が無関係であるが、同じイソ型の抗体、例えば、抗ＣＤ２５抗体を用いる陰性対照試験を参照して、例えば、ＩＬ−１７のその受容体への結合の阻害を測定するための結合アッセイ、競合アッセイ若しくはバイオアッセイなどの標準的方法（定性的アッセイ）又はあらゆる種類の結合アッセイにより示すことができる。ＩＬ−１７結合性分子の非限定的な例としては、小分子、ＩＬ−１７受容体デコイ、及びＢ細胞又はハイブリドーマにより産生される抗体及びキメラ、ＣＤＲグラフト若しくはヒト抗体又はその断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）２及びＦａｂ断片、並びに単鎖又は単ドメイン抗体などがある。好ましくは、ＩＬ−１７結合性分子は、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達に拮抗する（例えば、低減する、阻害する、低下させる、遅延させる）。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子を用いる。
「ＩＬ−１７受容体結合性分子」とは、単独又は他の分子と会合してヒトＩＬ−１７受容体に結合することができる分子を意味する。結合反応は、特異性が無関係であるが、同じイソ型の抗体、例えば、抗ＣＤ２５抗体を用いる陰性対照試験を参照して、例えば、ＩＬ−１７受容体のＩＬ−１７への結合の阻害を測定するための結合アッセイ、競合アッセイ若しくはバイオアッセイなどの標準的方法（定性的アッセイ）又はあらゆる種類の結合アッセイにより示すことができる。ＩＬ−１７受容体結合性分子の非限定的な例としては、小分子、ＩＬ−１７デコイ、及びＢ細胞又はハイブリドーマにより産生されるＩＬ−１７受容体に対する抗体及びキメラ、ＣＤＲグラフト若しくはヒト抗体又はその断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）２及びＦａｂ断片、並びに単鎖又は単ドメイン抗体などがある。好ましくは、ＩＬ−１７受容体結合性分子は、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達に拮抗する（例えば、低減する、阻害する、低下させる、遅延させる）。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７受容体結合性分子を用いる。
「抗体」という用語は、本明細書で述べているように、全抗体及びその抗原結合部又は単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記する）及び重鎖定常領域から構成されている。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記する）及び軽鎖定常領域から構成されている。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成されている。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれているより保存的である領域により散在させられている相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれている超可変の領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、次の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配列している３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７受容体に対する抗体を用いる。
抗体の「抗原結合部」という用語は、本明細書で用いているように、抗原（例えば、ＩＬ−１７）に特異的に結合する能力を保持している抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示された。抗体の「抗原結合部」という用語に含まれる結合断片の例としては、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の一本の腕のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Wardら、1989 Nature 341巻、544-546頁）並びに単離相補性決定領域（ＣＤＲ）などがある。具体例としての抗原結合部位は、配列番号１〜６及び１１〜１３（表５）に示されているセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３などである。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によりコードされるが、それらは、ＶＬ及びＶＨ領域が一対になって一価分子を形成している単一タンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である、例えば、Birdら、1988 Science 242巻、423-426頁、及びHustonら、1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85巻、5879-5883頁参照）として調製されることを可能にする合成リンカーにより組換え法により連結することができる。そのような単鎖抗体も「抗体」という用語に含めるものとする。単鎖抗体及び抗原結合部は、当業者に公知の従来技術を用いて得られる。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７受容体に対する単鎖抗体又は抗体の抗原結合部を用いる。
「薬学的に許容される」という用語は、活性成分（単数又は複数）の生物学的活性の有効性を妨げない非毒性物質を意味する。
「単離抗体」は、本明細書で用いているように、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１７に特異的に結合する単離抗体は、ＩＬ−１７以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。単離抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。ＩＬ−１７「に特異的に結合する」単離抗体は、他の種のＩＬ−１７分子などの他の抗原と交差反応性であり得る。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、単離抗体である。
「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で用いているように、単一分子組成の抗体分子の製剤を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性及び親和性を示す。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、モノクローナル抗体である。
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いているように、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方がヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むものとする。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域も、Knappikら（2000 J Mol Biol 296巻、57-86頁）に記載されているようなヒト配列、例えば、ヒト生殖系列配列若しくはヒト生殖系列配列の変異型又はヒトフレームワーク配列解析から得られるコンセンサスフレームワーク配列を含む抗体に由来する。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞により産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によりエンコードされないアミノ酸残基を含み得る（例えば、インビトロでランダム若しくは部位特異的突然変異誘発により又はインビボで体細胞突然変異により導入された突然変異）。しかし、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いているように、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むものではない。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、ヒト抗体である。
「ＩＬ−１７」という用語は、以前はＣＴＬＡ８として公知であったＩＬ−１７Ａを指し、様々な種（例えば、ヒト、マウス及びサル）の野生型ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａの多形変異体及びＩＬ−１７Ａの機能的等価体を含む。本開示によるＩＬ−１７Ａの機能的等価体は、好ましくは野生型ＩＬ−１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％又はさらには９９％の全配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ−６の産生を誘導する能力を実質的に保持している。
「Ｋｄｉｓ」又は「ＫＤ」という用語は、本明細書で用いているように、ＫｄとＫａとの比（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すものとする。抗体のＫＤ値は、当技術分野で十分に確立されている方法を用いて決定することができる。抗体のＫＤを測定する方法は、表面プラスモン共鳴を用いる又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを用いることによる。
本明細書で用いているように、「親和力」という用語は、単一抗原部位における抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内で、抗体の「腕」の可変領域は、多数の部位において抗原と弱い非共有結合力により相互作用する。相互作用が大きいほど、親和力が強い。例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡなどの様々な種のＩＬ−１７に対する抗体の結合親和力を評価するための標準的アッセイが当技術分野で公知である。抗体の結合速度論（例えば、結合親和力）もビアコア（Ｂｉａｃｏｒｅ）解析などの当技術分野で公知の標準的アッセイにより評価することができる。ＩＬ−１７の機能特性（例えば、受容体結合、骨溶解を予防又は改善すること）に対する抗体の影響を評価するためのアッセイは、実施例においてさらに詳細に述べる。
本明細書で用いているように、「対象（被験者）」及び「患者」という用語は、ヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。
当技術分野で公知及び本明細書で述べる方法により測定されるＩＬ−１７の機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性又は同類のもの）の１つ又は複数のものを「阻害する」抗体は、抗体が存在しない場合（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合）に認められるものと比較して特定の活性の統計的に有意な低下に関連すると理解される。ＩＬ−１７活性を阻害する抗体は、測定パラメーターの例えば、少なくとも１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下を引き起こし、特定の実施形態において、本開示の抗体は、ＩＬ−１７機能活性の９５％、９８％又は９９％以上を阻害し得る。
「誘導体」という用語は、特に示さない限り、アミノ酸配列変異体、並びに本開示によるＩＬ−１７結合性分子及びＩＬ−１７受容体結合性分子、例えば、指定の配列の共有結合修飾を定義するために用いられる。
「機能性誘導体」は、開示したＩＬ−１７結合性分子及びＩＬ−１７受容体結合性分子と同様の定性的生物学的活性を有する分子を含む。機能性誘導体は、本開示によるＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子の断片及びペプチド類似体を含む。断片は、本開示によるポリペプチド、例えば、指定の配列の配列内の領域を含む。本明細書で開示したＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子の機能性誘導体は、好ましくは本明細書で開示したＩＬ−１７結合性分子及びＩＬ−１７受容体結合性分子のＶＨ及び／又はＶＬ配列（例えば、表５のＶＨ及び／又はＶＬ配列）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％又はさらには９９％の全配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む、或いは本明細書で開示したＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子のＣＤＲとの少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％又はさらには９９％の全配列同一性を有するＣＤＲ（表５に示すＣＤＲとの１、２又は３アミノ酸の差）を含み、ヒトＩＬ−１７に結合する、又は、例えば、ＩＬ−１７誘導性ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６の産生を阻害する能力を実質的に保持している。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、本明細書で開示したＩＬ−１７結合性分子及びＩＬ−１７受容体結合性分子の機能性誘導体を用いる。
「ＩＬ−６を阻害する」は、本明細書で用いているように、初代ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ−６の産生を減少させるＩＬ−１７結合性分子の能力を指す。初代ヒト（皮膚）線維芽細胞におけるＩＬ−６の産生は、ＩＬ−１７に依存する（Hwang SYら、(2004) Arthritis Res Ther、6巻、R120-128頁）。要するに、ヒト皮膚線維芽細胞は、種々の濃度のＩＬ−１７結合性分子又はＦｃ部を有するヒトＩＬ−１７受容体の存在下で組換えＩＬ−１７により刺激される。キメラ抗ＣＤ２５抗体Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）は、陰性対照として好都合に用いることができる。１６時間の刺激後に上清を採取し、ＥＬＩＳＡによりＩＬ−６についてアッセイする。ＩＬ−１７結合性分子は、上記のように試験したとき、すなわち、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に対する前記阻害活性を測定したとき、約５０ｎＭ以下（例えば、約０．０１から約５０ｎＭ）のＩＬ−６の産生（１ｎＭのヒトＩＬ−１７の存在下で）の阻害に関するＩＣ５０を一般的に有する。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子及びその機能性誘導体は、約２０ｎＭ以下、より好ましくは約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、より好ましくは約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下の上で定義したＩＬ−６の産生の阻害に関するＩＣ５０を有する。
「共有結合修飾」という用語は、有機タンパク質性若しくは非タンパク質性誘導体化剤による本開示によるポリペプチドの、例えば、指定の配列の、又はその断片の修飾、異種ポリペプチド配列への融合、及び翻訳後修飾を含む。例えば、指定の配列の共有結合修飾ポリペプチドは、ヒトＩＬ−１７に結合する、又は、例えば、ＩＬ−１７誘導性ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６の産生を架橋により阻害する能力を依然として有する。共有結合修飾は、伝統的には、標的アミノ酸残基を、選択される側若しくは末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることにより、又は選択される組換え宿主細胞において機能する翻訳後修飾のメカニズムを利用することにより導入する。ある種の翻訳後修飾は、発現ポリペプチドに対する組換え宿主細胞の作用の結果である。グルタミニル及びアスパラギニル残基は、しばしば翻訳後修飾により対応するグルタミル及びアスパルチル残基に脱アミド化される。或いは、これらの残基は、弱酸性条件下で脱アミド化される。他の翻訳後修飾は、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル、チロシン又はトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン及びヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化などである。例えば、T. E. Creighton、Proteins: Structure and Molecular Properties、W. H. Freeman & Co.、San Francisco、79-86頁(1983)を参照のこと。共有結合修飾は、例えば、指定の配列並びにイムノアドヘシン及び異種シグナル配列へのＮ末端融合などのそれらのアミノ酸配列変異体の本開示によるポリペプチドを含む融合タンパク質などである。天然に存在しない共有結合修飾の一般的な例は、ペグ化である。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、本明細書で開示したＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子は、共有結合により修飾されている。
「実質的に同じ」という語句は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＣＤＲ（単数又は複数）、ＶＨ又はＶＬドメイン）が特定の参照配列と比較して同じであるか又は微小な差を有する（例えば、保存的アミノ酸置換による）ことを意味する。微小な差は、指定の領域の５アミノ酸配列における１又は２置換などのわずかなアミノ酸の変化を含む。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、同じものの親和力の少なくとも５０％を有する。本明細書で開示した配列と実質的に同じ（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）配列も本出願の一部である。いくつかの実施形態において、配列同一性は、約９０％又はそれより大きい、例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はより高値であり得る。
天然ポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書においては、配列を整列させ、最大パーセントの同一性を達成するために、必要な場合にギャップを導入した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、対応する天然ポリペプチドの残基と同じである候補配列におけるアミノ酸残基の百分率と定義する。Ｎ又はＣ末端延長も挿入も同一性を低下させると解釈しないものとする。整列の方法及びコンピュータプログラムは、周知である。同一性のパーセントは、標準的整列アルゴリズム、例えば、Altshulら((1990) J. Mol. Biol.、215巻、403-410頁)により記載されたＢａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）、Needlemanらのアルゴリズム（(1970) J. Mol. Biol.、48巻、444-453頁）又はMeyersらのアルゴリズム（(1988) Comput. Appl. Biosci.、4巻、11-17頁）により求めることができる。一組のパラメーターは、ギャップペナルティ１２、ギャップ延長ペナルティ４、フレームシフトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｕｍ ６２スコアリングマトリックスであってもうよい。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列の間の同一性のパーセントは、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いたＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ２．０）に組み込まれたE. Meyers及びW. Millerのアルゴリズム（(1989) CABIOS、4巻、11-17頁）を用いて求めることもできる。
「アミノ酸（単数又は複数）」は、すべての天然に存在するＬ−α−アミノ酸を指し、また例えば、Ｄ−アミノ酸を含む。アミノ酸は、周知の一文字又は三文字表示により特定される。
「アミノ酸配列変異体」という用語は、本開示による配列と比較してそれらのアミノ酸配列の若干の差を有する分子を指す。例えば、指定の配列の本開示によるポリペプチドのアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ−１７に結合する、又は、例えば、ＩＬ−１７誘導性ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６の産生を阻害する能力を依然として有する。置換変異体は、少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、例えば、指定の配列の本開示によるポリペプチドにおける同じ位置におけるその位置に挿入された異なるアミノ酸を有するものである。これらの置換は、分子内の１つのアミノ酸のみが置換された、単一であってもよく、又はそれらは、２つ以上のアミノ酸が同じ分子内で置換された、多重であってもよい。挿入変異体は、例えば、指定の配列の本開示によるポリペプチドにおける特定の位置におけるアミノ酸に直接隣接して挿入された１つ又は複数のアミノ酸を有するものである。アミノ酸に直接隣接しては、α−カルボキシ又はアミノ酸のα−アミノ官能基に結合したを意味する。欠失変異体は、除去された、例えば、指定の配列の本開示によるポリペプチドにおける１つ又は複数のアミノ酸を有するものである。通常、欠失変異体は、分子の特定の領域における欠失した１つ又は２つのアミノ酸を有する。
本明細書で用いているように、「治療上有効量」は、障害若しくは再発性障害を治療する、予防する、癒す、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、その少なくとも１つの症状を改善する、又はそのような治療が行われない場合に予想される生存期間を超えて対象の生存期間を延長させることを目的とした対象（ヒト患者など）への単回若しくは反復投与で有効であるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体））の量を指す。単独で投与した個々の活性成分（例えば、ＩＬ−１７結合性分子）に適用する場合、当用語は、当成分のみに適用される。配合剤に適用する場合、当用語は、配合剤として、連続して又は同時に投与したかどうかにかかわりなく、治療効果をもたらす活性成分の合計量を指す。
本明細書で用いているように、「乾癬」という用語は、局面型、滴状、逆性、膿疱性乾癬及び乾癬性紅皮症を含む。本明細書で開示した方法、レジメン、併用、キット及び組成物により治療すべき好ましい種類の乾癬は、局面型乾癬である。
「治療」又は「治療する」という用語は、予防的治療又は予防療法並びに罹患のリスクのある又は罹患したと疑われる患者並びに病気である又は罹患若しくは医学的状態が診断された患者の治療を含む根治又は病態修飾療法の両方を指し、臨床的再発の抑制を含む。障害若しくは再発性障害を予防する、癒す、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、その１つ又は複数の症状を改善するために、又はそのような治療が行われない場合に予想される生存期間を超えて対象の生存期間を延長させるために、治療は、医学的障害を有する対象又は障害に最終的に罹る可能性がある対象に対して行うことができる。
以下の定義は、欧州医薬品審査庁ヒト用医薬品委員会（２００４年）乾癬の治療を適応とする医薬品の臨床研究に関するガイドライン（Committee for medicinal products for human use (CHMP), European Medicines Agency for the Evaluation of Medicines for Human Use. (2004) Guideline on Clinical investigation of medicinal products indicated for the treatment of psoriasis.）、ＣＨＭＰ／ＥＷＰ／２４５４／０２ｃｏｒｒ文書（Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）に準拠して用いる。
・治療反応（反応者）：ベースラインと比較して乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）スコアの７５％以上の改善（低下）を達成する（ＰＡＳＩ７５とも呼ばれる）患者は、治療反応者と定義される。
・部分反応（部分反応者）：ベースラインＰＡＳＩスコアからの５０％（ＰＡＳＩ５０とも呼ばれる）以上、７５％（ＰＡＳＩ７５とも呼ばれる）未満の改善を達成する患者は、部分反応者と定義される。
・無反応（非反応者）：ベースラインＰＡＳＩスコアからの５０％未満のＰＡＳＩの低下を達成する患者は、非反応者と定義される。
・再発（再発者）：患者が試験中の前回に達成したＰＡＳＩの利得の５０％以上を喪失する場合、患者は、「再発」を示すとみなされる。
・リバウンド（リバウンダー）：ベースラインＰＡＳＩの値の悪化（又は新たな膿疱性、紅皮症性若しくはより炎症性の乾癬が治療を中止してから８週間以内に発生する）、例えば、ベースラインＰＡＳＩの値の１２５％を超えるＰＡＳＩ。
ＰＡＳＩ採点法において、頭部、体幹、上肢及び下肢を表１に定義した紅斑、肥厚（局面隆起、硬化）及び鱗屑形成（scaling）（落屑）について別個に評価する。４つの身体部位のそれぞれにおける各徴候の平均重症度に０〜４のスコアを割り当てる。各身体部位における病変により覆われている面積を当該身体部位の総面積の百分率として概算する。頭頸部、上肢、体幹及び下肢はそれぞれ身体表面積の約１０％、２０％、３０％及び４０％に対応するため、ＰＡＳＩスコアは、以下の式を用いて計算する。
ＰＡＳＩ＝０．１（ＥＨ＋ＩＨ＋ＤＨ）ＡＨ＋０．２（ＥＵ＋ＩＵ＋ＤＵ）ＡＵ＋０．３（ＥＴ＋ＩＴ＋ＤＴ）ＡＴ＋０．４（ＥＬ＋ＩＬ＋ＤＬ）ＡＬ
ＰＡＳＩスコアは、乾癬の徴候なしに対応する０の下限値から７２．０の理論的最大値までに及び得る。ＰＡＳＩスコアは、小数点以下第１位まで、例えば、９．０、１０．１、１４．２、１７．３等に限定表示する。ＰＡＳＩスコアに関するさらなる情報は、Henseler T、Schmitt-Rau K (2008) Int. J. Dermatol.、47巻、1019-1023頁で入手できる。
本明細書で用いているように、「再発の発現」（ＳｏＲ）という語句は、再発の発現の評価が行われる来院の前の任意の時点に達成された最大薬物反応（ベースラインと比較して）の１５％〜２５％の喪失及びＰＡＳＩ７５の喪失を指す。開示した方法、使用及びレジメンのいくつかの実施形態において、乾癬患者はＳｏＲを経験した。本開示のいくつかの実施形態において、ＳｏＲは、再発の発現の評価が行われる来院の前の任意の時点に達成された最大薬物反応（ベースラインと比較して）の２０％の喪失及びＰＡＳＩ７５の喪失を指す。
表２にＰＡＳＩ採点法を用いて患者が「再発の発現」（「ＳｏＲ」）を示すかどうかを判断する計算のいくつかの非限定的な例を示す。表２で用いるＳｏＲの定義は、ＰＡＳＩ利得の２０％の喪失及びＰＡＳＩ７５反応の喪失である。この定義は、高い反応（初期反応又はＳｏＲ治療後の反応）を有する患者が、これまでに達成された最良の改善利得の２０％を失ったとしても追加の投与なしに続けることを可能にする（表２における患者５参照）。患者５のような反応者については、ＳｏＲ治療は、ＰＡＳＩ７５が失われるまで開始されず（患者５の値Ｆ）、ＰＡＳＩ７５が再び失われるまで継続されない（患者５の値Ｋ）。
表２は、患者は、ＰＡＳＩ７５が達成される（患者１について値Ｂを値Ｃと比較する）まで、ＳｏＲ治療に適格でないことを特に示す。表２は、最初にＳｏＲ治療を受けている一部の患者は、少なくともＰＡＳＩ７５を達成しない（患者２について値Ｂを値Ｇ２と比較する）ため、連続ＳｏＲ治療に再び適格ではないことも示す。
表２は、患者は、ＳｏＲを経験したと確認されたならば、ＰＡＳＩ７５（値Ｂ）を超えるまで、４週間ごとにＩＬ−１７結合性分子、例えば、セクキヌマブにより治療することも示す。ある場合に、例えば、患者４〜５は、ＰＡＳＩ７５（患者４〜５について値Ｇ１）を再び達成するためにＩＬ−１７結合性分子、例えば、セクキヌマブの１用量のみが必要である。別の場合には、例えば、患者３は、ＰＡＳＩ７５（患者３について値Ｇ２）を再び達成するために複数の用量が必要である。
表２に示すように、ＳｏＲ治療中にＰＡＳＩ７５が達成されたならば、次のＳｏＲＰＡＳＩスコア（値Ｋ）を決定するために新たな計算を行う。患者３及び４の場合、ＳｏＲ治療後の新たな改善利得（値Ｈ）がこれまでに達成された最良の改善利得である（各患者についてＨをＤと比較する）ので、新たなＳｏＲＰＡＳＩスコア（値Ｋ）を決定するのに新たな改善利得（値Ｈ）を用いる。しかし、いくつかの状況において、例えば、患者６についてＳｏＲ治療後の新たな改善利得（値Ｈ）は、これまでに達成された最良の改善利得でなく（患者６についてＨをＤと比較する）、したがって、これまでに達成された最良の改善利得（値Ｄ）は、次のＳｏＲＰＡＳＩスコア（値Ｋ）を決定するうえでの依然としてベンチマークである。
最大反応、改善、得られた改善、失われた改善、ＳｏＲ等は、利用可能な採点法、例えば、ＰＡＳＩ、インデックス病変の視覚的評価などの医師の評価有効性尺度、体表面積測定（ＢＳＡ）、臨床徴候スコア：総重症度徴候スコア（ＴＳＳ）、医師の改善の包括的評価（ＰＧＡ）若しくは他の包括的スコア（例えば、研究者の改善の包括的評価（ＩＧＡ））、又は症状改善（心因性掻痒症、痛み）、包括的改善の患者の評価、ＰＡＳＩの患者の評価（自己記入ＰＡＳＩ−ＳＡＰＡＳＩ）などの患者の評価有効性尺度、又は皮膚科学のＨＲＱＬスケール（ＤＬＱＩ、ＤＱＯＬＳなどの一般的スケール及びＰＤＩ、ＰＬＳＩなどの特定の乾癬スケール）により測定することができることは、理解されよう。好ましい例において、ＳｏＲは、ＰＡＳＩ採点法（医師評価又は患者評価、好ましくは医師評価）を用いて評価する。
患者が既にＳｏＲを示し、後に第２のＳｏＲを示す場合、その後の再発は、「再発のさらなる発現」又は「さらなるＳｏＲ」と呼ばれる。本開示のいくつかの実施形態において、患者は、さらなるＳｏＲを経験した。
本明細書で用いているように、「乾癬用全身薬による治療を以前に受けた」及び「以前の乾癬治療」という語句は、全身薬を用いた乾癬治療を以前に受けた患者のことを言うために用い、例えば、患者は、非反応者、反応者、再発者、リバウンダー又は部分反応者である。そのような患者は、エファリズマブなどの生物製剤による治療を以前に受けた患者及びシクロスポリンなどの非生物製剤による治療を以前に受けた患者などである。本明細書で用いているように、セクキヌマブによる乾癬の治療を以前に受けた患者は、「前セクキヌマブ治療」を受けたと呼ばれる。本開示のいくつかの実施形態において、患者は、乾癬用全身薬による治療を以前に受けた。
本明細書で用いているように、「乾癬用全身薬による治療を以前に受けなかった」という語句は、全身乾癬治療を以前に受けなかった患者のことを言うために用いる。本開示のいくつかの実施形態において、患者は，乾癬用全身薬による治療を以前に受けなかった。
本明細書で用いているように、「投薬を受けたことがない（naive）」という用語は、全身乾癬治療を以前に受けなかった患者を指す。本開示のいくつかの実施形態において、患者は、投薬を受けたことがない。
「治療レジメン」とは、疾患の治療のパターン、例えば、乾癬の治療中に用いられる投与のパターンを意味する。治療レジメンは、導入レジメン及び維持レジメンを含み得る。本開示のいくつかの実施形態において、患者にＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ又はＩＬ−１７受容体結合性分子、例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の導入レジメン及び維持レジメンを受けさせる。表３に乾癬の治療のための承認済み治療レジメンの例を示す。特に、これらのレジメンのいずれもＳｏＲ時の治療を提供しない。
「導入レジメン」という語句は、疾患の初期治療に用いられる治療レジメン（又は治療レジメンの一部）を指す。乾癬の治療中、治療の最初の１２週間は、一般的に「導入期間」と呼ばれ、導入レジメンが用いられるのはこの期間中である。導入レジメンの一般的な目的は、導入期間中に高レベルの薬物を患者の系に供給することである。導入レジメンでは（一部又は全体において）「負荷レジメン」を用いることができ、これは、医師が維持レジメン中に用いるよりも大きい用量の薬物を投与すること、医師が維持レジメン中に薬物を投与するよりも高頻度で薬物を投与すること、又は両方を含み得る。導入レジメン中のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の送達は、皮下経路による、例えば、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）の用量の送達、静脈内経路による、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ等）の用量の送達又は他の投与経路（例えば、筋肉内、ｉ．ｍ．）によるものであり得る。いくつかの実施形態において、導入レジメン中に用いられるＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブ）の用量は、ｓ．ｃ．で送達される、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇである。
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の送達のための導入レジメンは、特定の用量ではなく、ＰＫ情報（表１０参照）を用いてデザインすることもできる。開示したレジメン及び方法については、当業者は、導入レジメン中に、約２９．２μｇ／ｍＬの平均トラフレベル（３０〜４０％の患者間変動を有する）をもたらすようにＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）を送達することができる。或いは、当業者は、導入レジメン中に一般的な９０ｋｇ患者で約５２μｇ／ｍｌ〜約１０４μｇ／ｍｌのＣｍａｘをもたらすようにＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）を送達することができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）は、約７〜８日のＴｍａｘ及び約３０日の消失半減期を有する。
「維持レジメン」という語句は、例えば、患者をより長期間（数ヵ月又は数年）にわたり寛解状態に維持するために疾患の治療中の患者の維持のために用いられる治療レジメン（又は治療レジメンの一部）を指す。この時間枠は、「維持期間」と呼ばれる。維持レジメンは、連続療法（例えば、規則的間隔で、例えば、週１回、月１回、年１回等で薬物を投与すること）又は間欠療法（例えば、断続治療、間欠治療、再発時治療又は特定のあらかじめ定めた基準［例えば、疼痛、疾患発症、ＰＡＳＩスコア等］の達成後の治療）を用いることができる。維持療法中のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の送達は、皮下経路による、例えば、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）の用量の送達、静脈内経路による、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ等）の用量の送達又は他の投与経路（例えば、筋肉内、ｉ．ｍ．）によるものであり得る。開示した内容のいくつかの実施形態において、維持レジメン中に用いられるＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブ）の用量は、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（例えば、ｓ．ｃ．で送達される）である。用量は、１回又は複数回の注射として送達することができ、例えば、１５０ｍｇの用量は、７５ｍｇの２回の注射として送達することができ、３００ｍｇの用量は、１５０ｍｇの２回の注射として送達することができる。
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の送達のための維持レジメンは、特定の用量ではなく、ＰＫ情報（表１０参照）を用いてデザインすることもできる。開示したレジメン及び方法については、当業者は、約１５μｇ／ｍＬの平均定常状態トラフレベル（３０〜４０％の患者間変動を有する）をもたらすように維持レジメン中にＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）を送達することができる。或いは、当業者は、導入レジメン中に、一般的な９０ｋｇ患者で、約５μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌ、例えば、約５μｇ／ｍｌ〜約３３μｇ／ｍｌ又は約１１μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌ、好ましくは約１６μｇ／ｍｌ又は約３３μｇ／ｍｌの平均定常状態トラフレベルをもたらすようにＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）を送達することができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）は、約７〜８日のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）は、約３０日の消失半減期を有する。
１つの実施形態において、維持レジメンは、あらかじめ定めた反応基準（例えば、ＳｏＲを示すＰＡＳＩスコア又は臨床徴候）の実現時に薬物の用量の少なくとも１回（例えば、１又は２回）、例えば、セクキヌマブの用量の１回の投与を用いる。そのような療法は、間欠療法（例えば、連続療法と比べて）として公知であり、間欠療法の１つの形がＳｏＲ時の治療である。ＳｏＲ時のセクキヌマブの投与に、あらかじめ定めた反応基準（例えば、ＰＡＳＩ７５）の達成に関して患者をモニタリングすること（又は患者の自己モニタリング）が後続し得る。患者がＳｏＲ治療後にあらかじめ定めた反応基準を達成しない場合、患者は、あらかじめ定めた反応基準が達成されるまでＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）による治療を続けることができる。患者がＳｏＲ治療後にあらかじめ定めた反応基準を達成する場合、さらなるＳｏＲが起こるまで、治療を中止する。患者がさらなるＳｏＲを示唆するスコアを示す場合、患者にセクキヌマブの用量の少なくとも１回（例えば、１又は２回）、例えば、セクキヌマブの用量をもう１回投与することができる（又は自己投与であってもよい）。この工程をＳｏＲ療法中に繰り返す。ＳｏＲ時の治療は、患者に完全に個別の療法を経験させると同時に臨床的に意味のある反応を達成するために可能な最低レベルの薬物曝露を維持することから、ＳｏＲ時の治療が乾癬の管理への独特なアプローチを提供することが認識されよう。
したがって、いくつかの実施形態において、維持レジメンは、所定のエンドポイントが満たされるまで、例えば、ＰＡＳＩ７５の達成まで、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の投与を用いることができる。さらなる実施形態において、維持レジメンは、再発の発現時にＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量を用いて患者を治療するステップと、その後、ＰＡＳＩ７５が達成されるまでＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量を用いて月１回患者を治療するステップとを含む。
いくつかの実施形態において、患者がＳｏＲ（例えば、ＳｏＲの評価が行われる来院の前の任意の時点に達成された最大反応の２０％の喪失及びＰＡＳＩ７５の喪失）を経験したならば、あらかじめ定めた反応基準（例えば、ＰＡＳＩ７５）が再び達成されるまで続く、例えば、月１回の投与（４週間ごと）でＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブ）の用量を少なくとも１回（例えば、１、２、３、４回又はそれ以上）患者に投与する。他の実施形態において、患者がＳｏＲ（例えば、ＳｏＲの評価が行われる来院の前の任意の時点に達成された最大反応の２０％の喪失及びＰＡＳＩ７５の喪失）を経験したならば、ＰＡＳＩ７５が達成されるまで月１回、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）の用量を少なくとも１回（例えば、１、２、３、４回又はそれ以上）患者に投与する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子を、ＳｏＲが診断された直後（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１０、１４、２１日後）に、その後はＰＡＳＩ７５が達成されるまで月１回患者に投与する。他の実施形態において、ＳｏＲを示していると確認された患者には次の予定の予約時にＩＬ−１７結合性分子を投与し、その後はＰＡＳＩ７５が達成されるまでＩＬ−１７結合性分子を月１回患者に投与する。
本明細書で用いているように、「再発の発現時の患者を特定すること」、「再発の発現時の患者を特定する」等は、患者が特定のあらかじめ定めたスコア、例えば、ＰＡＳＩスコアの実現のため、医師によりＳｏＲを示していると認識されることを意味する。いくつかの実施形態において、開示した方法、レジメン及び使用は、ＳｏＲ時の患者を特定することを可能にする。
投与の時期は、一般的にセクキヌマブの初回投与の当日（「ベースライン」としても公知である）から測定される。しかし、医療提供者は、表４に示すように投与スケジュールを明らかにするためにしばしば異なる命名法を用いる。
特に、０週目は、一部の医療提供者により１週目と呼ばれることがあり、一方０日目は、一部の医療提供者により１日目と呼ばれることがある。したがって、異なる医師が、同じ投与スケジュールに言及しているが、例えば、３週目／２１日目、３週目／２２日目、４週目／２１日目、４週目／２２日目に投与される用量を指定する可能性がある。一貫性を保つために、投与の最初の週を本明細書において０週目と呼ぶものとし、一方、投与の最初の日を１日目と呼ぶものとする。しかし、この命名法は単に一貫性を保つために用いるものであり、限定的であると解釈すべきではなく、すなわち、週１回の投与は、医師が特定の週を「１週目」又は「２週目」と呼ぶかどうかにかかわりなく、ＩＬ−１７結合性分子の週１回の投与という規定であることは、当業者により理解されよう。本明細書で指定した慣例を用いた命名の例として、導入レジメン中に週１回投与されるセクキヌマブの５負荷用量は、０週目（例えば、約１日目）、１週目（例えば、約８日目）、２週目（例えば、約１５日目）、３週目（例えば、約２２日目）及び４週目（例えば、約２９日目）に供給することができる。導入レジメンのこの部分は、「５週間にわたり毎週」とも呼ばれる。負荷用量は、２週間ごとに（すなわち、隔週に）、例えば、０週目、２週目、４週目等に投与することができる。負荷用量は、３週間ごとに、例えば、０週目、３週目、６週目等に投与することができる。負荷用量は、１週間にわたり毎日、例えば、１〜７日目に投与することができる。
導入レジメン中、おおよそ５７日目（８週目）にセクキヌマブのさらなる用量を供給することができる。導入レジメンのこの部分は、「月１回」と呼ばれ、この時点は、「８週目」であると呼ばれる。負荷用量は、毎週（例えば、０、１、２、３、４週目等）又は隔週（例えば、０、２、４、６、８、１０週目等）投与することもできる。或いは、負荷用量は、最初の月に１回の高用量注入（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ）として送達することができ、その後は月１回ｓ．ｃ．注射剤を投与することができる（例えば、４週目及び８週目等）。或いは、負荷用量は、最初の月に複数回での高用量注入（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で３回）として送達することができ、その後は月１回ｓ．ｃ．注射剤を投与することができる。投与は正確な時点に行う必要はなく、例えば、５７日目に予定の投与を例えば、５２日目〜６２日目（＋／−５日）に行うことができることは理解されよう。好ましい実施形態において、導入レジメンは、５週間にわたる週１回の投与（０、１、２、３及び４週目）とそれに続く８週目における月１回の投与を用いる。
維持レジメンについては、用量を毎月（「月１回投与」とも呼ばれる）（すなわち、４週間ごと、すなわち、約２８日ごと）、２ヵ月ごと（すなわち、８週間ごと、すなわち、約５６日ごと）又は３ヵ月ごと（すなわち、１２週間ごと、すなわち、約８４日ごと）に供給することができる。本明細書で用いているように、連続療法を用いる維持レジメンの最初の用量は、導入レジメンの最終の用量から測定された日に投与される。したがって、例として、導入レジメンの最終の用量が８週目に供給される場合、月１回の維持レジメンの一部としての最初の用量は、１２週目に送達され、２ヵ月ごとの維持レジメンの一部としての最初の用量は、１６週目に送達され、３ヵ月ごとの維持レジメンの一部としての最初の用量は、２０週目に送達される等である。好ましい実施形態において、維持レジメンは、１２週目に始まる月１回の投与を用いる。
本明細書で用いているように、「投与する手段」という語句は、事前充填注射器、バイアル及び注射器、ペン型注射器、自動注入装置、点滴静注及びバッグ、パッチ、ゲル、ポンプ等を含むが、これらに限定されない、生物製剤を全身投与するための利用可能な用具を示すために用いる。そのような品目を用いて、患者は、薬物を自己投与する（すなわち、自身のために薬物を投与する）ことができ、又は医師が薬物を投与することができる。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）は、０、１、２、３、４及び８週目に約１５０ｍｇ、続いて連続維持療法としてその後毎月（すなわち、４週間ごとに）約１５０ｍｇの用量として投与することができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）は、０、１、２、３、４及び８週目に約３００ｍｇ、続いて連続維持療法としてその後毎月（すなわち、４週間ごとに）約３００ｍｇの用量として投与することができる。さらなる実施形態において、満足のいく反応が得られたならば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）を中止することができ、その後の再発は、ＳｏＲ又は反応の他の喪失が検出されたならば直ちに前の有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の再導入により管理する。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）による療法中にブースター用量を用いることができる。「ブースター用量」は、本明細書で用いているように、ＩＬ−１７結合性分子による乾癬療法中に送達される標準用量より大きいＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の用量（又は数回分用量）を指す。例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）の用量は、導入期間中に反応しない又は部分反応者である患者について増量することができる。したがって、０、１、２、３及び８週目に１５０ｍｇのＩＬ−１７結合性分子による治療を受けていた患者に１２週目に約３００ｍｇのＩＬ−１７結合性分子を供給することができ、患者がそのとき反応者に転換した場合、患者はその後１５０ｍｇの用量により治療する。或いは、医師は、１６週目（すなわち、１２週目ではない）にブースター用量を投与することができる。いくつかの実施形態において、医師は、１又は複数ブースター用量（例えば、１２週目に１ブースター用量及びその後は標準用量、１２及び１６週目にブースター用量並びにその後は標準用量等）を用いることができる。いくつかの実施形態において、最初の用量が１５０ｍｇである場合、ブースターは、例えば、約３００ｍｇ又は少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇである（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４又は５回投与［例えば、週２回、毎週、２週間ごと、３週間ごと等］、約１５ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４又は５回投与［例えば、週２回、毎週、２週間ごと、３週間ごと等］、約２０ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４又は５回投与［例えば、週２回、毎週、２週間ごと、３週間ごと等］、約３０ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４又は５回投与［例えば、週２回、毎週、２週間ごと、３週間ごと等］）。いくつかの実施形態において、最初の用量が３００ｍｇである場合、ブースターは、例えば、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇである（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４又は５回投与［例えば、週２回、毎週、２週間ごと、３週間ごと等］、約１５ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４又は５回投与［例えば、週２回、毎週、２週間ごと、３週間ごと等］、約２０ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４又は５回投与［例えば、週２回、毎週、２週間ごと、３週間ごと等］、約３０ｍｇ／ｋｇを１、２、３、４又は５回投与［例えば、週２回、毎週、２週間ごと、３週間ごと等］）。いくつかの実施形態において、部分反応者又は非反応者に導入期間後４〜８週間にわたりブースター用量を供給する。
いくつかの実施形態において、患者が導入レジメン中に部分反応者又は非反応者である場合、維持レジメンは、導入レジメン中に用いたＩＬ−１７結合性分子の用量より高いＩＬ−１７結合性分子のブースター用量を用いて患者を治療するステップを含む。
好ましい実施形態において、方法及びＩＬ−１７結合性分子の使用は、全身療法（又は光線療法）の候補である成人患者における中等度から重度の慢性局面型乾癬の治療を提供する。本明細書における方法及び使用は、例えば、乾癬関連掻痒、フレイキング、皮膚剥脱、き裂、疼痛、落屑及び発赤などの乾癬の様々な徴候及び症状の軽減（すなわち、低減）をもたらすことも期待される。
ＩＬ−１７結合性分子
様々な開示した医薬組成物、レジメン、使用、方法及びキットがセクキヌマブのようなＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）を利用する。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を順に含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１（Ｎ−Ｙ−Ｗ−Ｍ−Ｎ）を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２（Ａ−Ｉ−Ｎ−Ｑ−Ｄ−Ｇ−Ｓ−Ｅ−Ｋ−Ｙ−Ｙ−Ｖ−Ｇ−Ｓ−Ｖ−Ｋ−Ｇ）を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３（Ｄ−Ｙ−Ｙ−Ｄ−Ｉ−Ｌ−Ｔ−Ｄ−Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｈ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｄ−Ｌ）を有する。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘを順に含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１（Ｇ−Ｆ−Ｔ−Ｆ−Ｓ−Ｎ−Ｙ−Ｗ−Ｍ−Ｎ）を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２（Ａ−Ｉ−Ｎ−Ｑ−Ｄ−Ｇ−Ｓ−Ｅ−Ｋ−Ｙ−Ｙ）を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３（Ｃ−Ｖ−Ｒ−Ｄ−Ｙ−Ｙ−Ｄ−Ｉ−Ｌ−Ｔ−Ｄ−Ｙ−Ｙ−Ｉ−Ｈ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｆ−Ｄ−Ｌ−Ｗ−Ｇ）を有する。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を順に含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４（Ｒ−Ａ−Ｓ−Ｑ−Ｓ−Ｖ−Ｓ−Ｓ−Ｓ−Ｙ−Ｌ−Ａ）を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５（Ｇ−Ａ−Ｓ−Ｓ−Ｒ−Ａ−Ｔ）を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６（Ｑ−Ｑ−Ｙ−Ｇ−Ｓ−Ｓ−Ｐ−Ｃ−Ｔ）を有する。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメイン及び少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインを含み、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、ｉ）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）又はｉｉ）超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘ（前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する）を含み、ｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含む。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメイン及び少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインを含み、ａ）少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメインは、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を順に含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有し、ｂ）少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインは、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を順に含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメイン及び少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインを含み、ａ）少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメインは、超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘを順に含み、前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有し、ｂ）少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインは、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を順に含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、以下を含む。
ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｇ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、又は
ｈ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
Ｋａｂａｔの定義に基づき、Ｘ線解析により決定され、Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者のアプローチを用いた、セクキヌマブの超可変領域のアミノ酸配列を表５に示す。
好ましい実施形態において、重及び軽鎖の両方の可変ドメインは、ヒト由来のもの、例えば、配列番号１０（＝軽鎖の可変ドメイン、すなわち、配列番号１０のアミノ酸１〜１０９）及び配列番号８（＝重鎖の可変ドメイン、すなわち、配列番号８のアミノ酸１〜１２７）に示すセクキヌマブ抗体のものである。定常領域ドメインも好ましくは、例えば、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、Kabat E.A.ら、US Department of Health and Human Services、Public Health Service、National Institute of Healthに記載されている適切なヒト定常領域ドメインを含む。
いくつかの実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１０の可変軽ドメインを含む。他の実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号８の可変重ドメインを含む。他の実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１０の可変軽ドメイン及び配列番号８の可変重ドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１０の３つのＣＤＲ及び配列番号８の３つのＣＤＲを含む。Ｃｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔ定義の両方に従う配列番号８及び配列番号１０のＣＤＲは、表５に見いだすことができる。
いくつかの実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１５の軽ドメインを含む。他の実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１７の重ドメインを含む。他の実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１５の軽ドメイン及び配列番号１７の重ドメインを含む。いくつかの実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１７の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、配列番号１５の３つのＣＤＲ及び配列番号１７の３つのＣＤＲを含む。Ｃｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔ定義の両方に従う配列番号１５及び配列番号１７のＣＤＲは、表５に見いだすことができる。
超可変領域は、好ましくはヒト由来のものであるが、あらゆる種類のフレームワーク領域と会合させることができる。適切なフレームワーク領域は、Kabat E.A.ら、前出に記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えば、セクキヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。それは、順に、例えば、ＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１〜３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７〜９８）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７〜１２７）領域からなる。Ｘ線解析によるセクキヌマブの確定超可変領域を考慮に入れると、他の好ましい重鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１−ｘ（配列番号８のアミノ酸１〜２５）、ＦＲ２−ｘ（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３−ｘ（配列番号８のアミノ酸６１〜９５）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９〜１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１〜２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６〜５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８〜８９）及びＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９〜１０９）領域からなる。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、少なくともａ）順に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメイン並びにヒト重鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、並びにｂ）順に超可変領域と場合によりＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’超可変領域も含む可変ドメイン並びにヒト軽鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、ａ）順に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、並びにｂ）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）、並びにｃ）第１のドメインのＮ末端及び第２のドメインのＣ末端又は第１のドメインのＣ末端及び第２のドメインのＮ末端に結合しているペプチドリンカーを含む抗原結合部位を含む単鎖結合性分子から選択される。
或いは、ＩＬ−１７結合性分子は、順にａ）超可変領域ＣＤＲ１（配列番号１）、ＣＤＲ２（配列番号２）及びＣＤＲ３（配列番号３）又はｂ）超可変領域ＣＤＲ１ｉ、ＣＤＲ２ｉ、ＣＤＲ３ｉを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む少なくとも１つの抗原結合部位を含んでいてもよく、前記超可変領域ＣＤＲ１ｉは、配列番号１に示すようにＣＤＲ１の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ２ｉは、配列番号２に示すようにＣＤＲ２の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤ３ｉは、配列番号３に示すようにＣＤＲ３の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記ＩＬ−１７結合性分子は、前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に基づいて測定する。
同様に、ＩＬ−１７結合性分子は、順にａ）超可変領域ＣＤＲ１−ｘ（配列番号１１）、ＣＤＲ２−ｘ（配列番号１２）及びＣＤＲ３−ｘ（配列番号１３）又はｂ）超可変領域ＣＤＲ１ｉ−ｘ、ＣＤＲ２ｉ−ｘ、ＣＤＲ３ｉ−ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む少なくとも１つの抗原結合部位を含んでいてもよく、前記超可変領域ＣＤＲ１ｉ−ｘは、配列番号１１に示すようにＣＤＲ１−ｘの超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ２ｉ−ｘは、配列番号１２に示すようにＣＤＲ２−ｘの超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ３ｉ−ｘは、配列番号１３に示すようにＣＤＲ３−ｘの超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記ＩＬ−１７結合性分子は、前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に基づいて測定する。
同様に、ＩＬ−１７結合性分子は、順にａ）超可変領域ＣＤＲ’１（配列番号４）、ＣＤＲ’２（配列番号５）及びＣＤＲ’３（配列番号６）又はｂ）超可変領域ＣＤＲ１’ｉ、ＣＤＲ２’ｉ、ＣＤＲ３’ｉを含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む少なくとも１つの抗原結合部位を含んでいてもよく、前記超可変領域ＣＤＲ’１ｉは、配列番号４に示すようにＣＤＲ’１の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ’２ｉは、配列番号５に示すようにＣＤＲ’２の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ’３ｉは、配列番号６に示すようにＣＤＲ’３の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記ＩＬ−１７結合性分子は、前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に基づいて測定する。
或いは、ＩＬ−１７結合性分子は、重（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）可変ドメインの両方を含んでいてもよく、前記ＩＬ−１７結合性分子は、ａ）順に超可変領域ＣＤＲ１（配列番号１）、ＣＤＲ２（配列番号２）及びＣＤＲ３（配列番号３）を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）並びに順に超可変領域ＣＤＲ１’（配列番号４）、ＣＤＲ２’（配列番号５）及びＣＤＲ３’（配列番号６）を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、又はｂ）順に超可変領域ＣＤＲ１ｉ、ＣＤＲ２ｉ及びＣＤＲ３ｉを含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（前記超可変領域ＣＤＲ１ｉは、配列番号１に示すようにＣＤＲ１の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ２ｉは、配列番号２に示すようにＣＤＲ２の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ３ｉは、配列番号３に示すようにＣＤＲ３の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なる）並びに順に超可変領域ＣＤＲ１’ｉ、ＣＤＲ２’ｉ、ＣＤＲ３’ｉを含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）（前記超可変領域ＣＤＲ’１ｉは、配列番号４に示すようにＣＤＲ’１の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ’２ｉは、配列番号５に示すようにＣＤＲ’２の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ’３ｉは、配列番号６に示すようにＣＤＲ’３の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なる）を含む少なくとも１つの抗原結合部位を有し、前記ＩＬ−１７結合性分子は、前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に基づいて測定する。
或いは、ＩＬ−１７結合性分子は、重（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）可変ドメインの両方を含んでいてもよく、前記ＩＬ−１７結合性分子は、ａ）順に超可変領域ＣＤＲ１−ｘ（配列番号１１）、ＣＤＲ２−ｘ（配列番号１２）及びＣＤＲ３−ｘ（配列番号１３）を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）並びに順に超可変領域ＣＤＲ１’（配列番号４）、ＣＤＲ２’（配列番号５）及びＣＤＲ３’（配列番号６）を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、又はｂ）順に超可変領域ＣＤＲ１ｉ−ｘ、ＣＤＲ２ｉ−ｘ及びＣＤＲ３ｉ−ｘを含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（前記超可変領域超可変領域ＣＤＲ１ｉ−ｘ、ＣＤＲ２ｉ−ｘ、ＣＤＲ３ｉ−ｘ、前記超可変領域ＣＤＲ１ｉ−ｘは、配列番号１１に示すようにＣＤＲ１−ｘの超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ２ｉ−ｘは、配列番号１２に示すようにＣＤＲ２−ｘの超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ３ｉ−ｘは、配列番号１３に示すようにＣＤＲ３−ｘの超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なる）並びに順に超可変領域ＣＤＲ１’ｉ、ＣＤＲ２’ｉ、ＣＤＲ３’ｉを含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）（前記超可変領域ＣＤＲ’１ｉは、配列番号４に示すようにＣＤＲ’１の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ’２ｉは、配列番号５に示すようにＣＤＲ’２の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なり、前記超可変領域ＣＤＲ’３ｉは、配列番号６に示すようにＣＤＲ’３の超可変領域と３、好ましくは２、より好ましくは１アミノ酸異なる）を含む少なくとも１つの抗原結合部位を含み、前記ＩＬ−１７結合性分子は、前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することができ、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に基づいて測定する。
本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１７として示されているものと実質的に同じである重鎖及び配列番号１５として示されているものと実質的に同じである軽鎖を含み得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１７を含む重鎖及び配列番号１５を含む軽鎖を含み得る。
本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号８に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト重鎖の定常部を含む１つの重鎖並びにｂ）配列番号１０に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト軽鎖の定常部を含む１つの軽鎖を含み得る。
ＩＬ−１７のその受容体への結合の阻害は、国際公開第２００６／０１３１０７号に記載されているようなアッセイを含む様々なアッセイで好都合に試験することができる。「同程度に」という用語は、参照及び同等の分子が、本明細書で参照したアッセイ（国際公開第２００６／０１３１０７号の実施例１参照）の１つにおいて、統計的根拠に基づいて本質的に同じＩＬ−１７阻害活性を示すことを意味する。例えば、本開示のＩＬ−１７結合性分子は、国際公開第２００６／０１３１０７号の実施例１に記載されているようにアッセイしたとき、対応する参照分子のＩＣ５０と好ましくは実質的に同じ、その約１０ｎＭ、より好ましくは約９、８、７、６、５、４、３、２又は約１ｎＭ以下であるヒト皮膚線維芽細胞におけるヒトＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に対するヒトＩＬ−１７の阻害に関するＩＣ５０ｓを一般的に有する。或いは、用いるアッセイは、可溶性ＩＬ−１７受容体（例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号の実施例１のヒトＩＬ−１７Ｒ／Ｆｃ構成体）及び本開示のＩＬ−１７結合性分子によるＩＬ−１７の結合の競合的阻害のアッセイであり得る。
本開示は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ、ＣＤＲ３−ｘ、ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’若しくはＣＤＲ３’又はフレームワークのアミノ酸残基の１つ又は複数、一般的に少数（例えば１〜４）のものが、対応するＤＮＡ配列の例えば、突然変異、例えば、部位特異的突然変異誘発により変化しているＩＬ−１７結合性分子も含む。本開示は、そのような変化したＩＬ−１７結合性分子をコードするＤＮＡ配列を含む。特に、本開示は、ＣＤＲ１’又はＣＤＲ２’の１つ又は複数の残基が配列番号４（ＣＤＲ１’について）及び配列番号５（ＣＤＲ２’について）に示されている残基から変化したＩＬ−１７結合性分子を含む。
本開示はまた、ヒトＩＬ−１７に対する結合特異性を有するＩＬ−１７結合性分子、特にＩＬ−１７のその受容体への結合を阻害することができるＩＬ−１７抗体及び前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することができるＩＬ−１７抗体（前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に基づいて測定する）を含む。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む。これらのエピトープを定義するのに用いた残基番号付けスキームは、１つが成熟タンパク質の最初のアミノ酸である残基（すなわち、２３アミノ酸Ｎ末端シグナルペプチドを欠き、グリシンから始まるＩＬ−１７Ａ）に基づいている。未熟ＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔエントリーＱ１６５５２に示されている。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物活性のインビトロ中和に関して約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約４週間（すなわち、約２３〜約３０日）のインビボ半減期を有する。いくつかの実施形態において、皮下（ｓ．ｃ．）投与されたＩＬ−１７抗体の絶対的生物学的利用能は、約６０〜約８０％の範囲、例えば約７６％を有する。
本開示の特に好ましいＩＬ−１７結合性分子は、ヒト抗体、特に、国際公開第２００６／０１３１０７号の実施例１及び２に記載されているセクキヌマブである。セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）は、免疫媒介炎症性状態の治療の臨床試験に現在供されているＩｇＧ１／カッパイソ型の組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７）抗体である。
治療レジメン、治療の方法、医薬組成物及び使用
開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、乾癬の治療、予防又は改善に有用である。
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、インビトロ、エクスビボで用いることができ、又は医薬組成物に混入し、乾癬をインビボで治療し、改善し、又は予防するために個体（例えば、ヒト対象）に投与することができる。医薬組成物は、その意図した投与経路に適合するように処方するものとする（例えば、経口組成物は、一般的に不活性希釈剤又は可食性担体を含む）。投与経路の他の非限定的な例としては、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与などがある。各意図した経路に適合する医薬組成物は、当技術分野で周知である。
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、薬学的に許容される担体と混合した場合、医薬組成物として用いることができる。そのような組成物は、ＩＬ−１７結合性分子に加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の物質を含んでいてもよい。担体の特性は、投与経路に依存する。
開示した方法に用いる医薬組成物は、特定の標的障害の治療のための追加の治療薬も含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、抗炎症薬も含んでいてもよい。そのような追加の因子／薬剤は、ＩＬ−１７結合性分子との相乗効果を産生するために又はＩＬ−１７結合性分子により引き起こされる副作用を最小限にするために医薬組成物に含めることができる。
本開示の医薬組成物は、ＩＬ−１７結合性分子が、他の薬学的に許容される担体に加えて、水溶液中にミセル、不溶性単層、液晶又はラメラ層として凝集した形で存在する脂質のような両親媒性物質と結合しているリポソームの形であってもよい。リポソーム製剤用の適切な脂質としては、制限なしに、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リソレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などがある。
本開示の治療の方法又は使用を実施するに際して、治療上有効量のＩＬ−１７結合性分子を対象、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。ＩＬ−１７結合性分子は、本開示の方法により単独で、又は例えば、炎症に対する追加の療法と併用するなど、他の療法と併用して、投与することができる。１つ又は複数の薬剤と併用投与する場合、ＩＬ−１７結合性分子は、他の薬剤と同時又は連続して投与することができる。連続して投与する場合、主治医がＩＬ−１７結合性分子を他の薬剤と併用投与する適切な順序を決定する。
治療上有効量のＩＬ−１７結合性分子を経口投与する場合、結合剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤又はエリキシル剤の形である。錠剤の形で投与する場合、本開示の医薬組成物は、ゼラチンなどの固体担体又は佐剤をさらに含んでいてもよい。液体の形で投与する場合、水、石油、落花生油（落花生アレルギーに関して注意を払う）などの動物又は植物由来の油、鉱油、ダイズ油又はゴマ油又は合成油などの液体担体を加えることができる。液体の形の医薬組成物は、生理食塩溶液、デキストロース若しくは他の糖溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールをさらに含んでいてもよい。
治療上有効量のＩＬ−１７結合性分子を静脈内、皮膚又は皮下注射により投与する場合、ＩＬ−１７結合性分子は、発熱物質を含まず、非経口で許容できる溶液の形である。静脈内、皮膚又は皮下注射用の医薬組成物は、ＩＬ−１７結合性分子に加えて、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液などの等張性賦形剤又は当技術分野で公知の他の賦形剤を含んでいてもよい。
開示した方法に用いる医薬組成物は、従来の方法で製造することができる。１つの実施形態において、医薬組成物は、好ましくは凍結乾燥体として提供する。即時投与のために、それを適切な水性担体、例えば、滅菌注射用水又は滅菌緩衝生理食塩水に溶解する。ボーラス注射ではなく注入による投与のためにより大きい容積の溶液を調製することが望ましいと考えられる場合、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン加血液を調合時に生理食塩水に混入することが好都合である。過剰なそのような生理的に不活性なタンパク質の存在により、注入溶液とともに用いられる容器及びチューブの壁上への吸着による抗体の損失が予防される。アルブミンを用いる場合、適切な濃度は、生理食塩溶液の０．５から４．５重量％である。他の製剤は、液体又は凍結乾燥製剤を含む。
適切な用量は、もちろん、例えば、用いられる特定のＩＬ−１７結合性分子、宿主、投与方法並びに治療される状態の性質及び重症度並びに患者が受けた以前の治療の性質によって異なる。最終的には、主治医が個々の対象を治療するためのＩＬ−１７結合性分子の量を決定する。いくつかの実施形態において、主治医は、低用量のＩＬ−１７結合性分子を投与し、対象の反応を観察することができる。他の実施形態において、対象に投与するＩＬ−１７結合性分子の初回用量（単数又は複数）は、高く、次いで、再発の徴候が発生するまで用量を下方調節する。対象にとって最適な治療効果が得られるまで、より高い用量のＩＬ−１７結合性分子を投与することができ、その時点では一般的に用量をさらに増加させない。
ＩＬ−１７結合性分子は、非経口的に、例えば、前肘若しくは他の末梢静脈に静脈内に、筋肉内に又は皮下に好都合に投与される。本開示の医薬組成物を用いる静脈内（ｉ．ｖ．）療法の継続期間は、治療される疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び個人的反応によって異なる。本開示の医薬組成物を用いる皮下（ｓ．ｃ．）療法も考えられる。主治医は、本開示の医薬組成物を用いる、ｉ．ｖ．又はｓ．ｃ．療法の適切な継続期間及び療法の施行の時期を決定する。
満足のいく結果（治療、予防、症状の発症の遅延）は、体重１キログラム当たり約０．０５ｍｇから約２０ｍｇ、より通常、体重１キログラム当たり約０．１ｍｇから約２０ｍｇの用量で得られると一般的に示されている。投与頻度は、ほぼ週１回から約３ヵ月ごとに１回の範囲、例えば、約２週間ごとに１回から約１２週間ごとに１回の範囲、例えば、４から８週間ごとに１回であり得る。投与頻度は、とりわけ、治療レジメンの相に依存する。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）は、導入レジメン及び／又は維持レジメン中に投与する。いくつかの実施形態において、導入レジメンは、負荷レジメンを含む。さらなる実施形態において、負荷レジメンは、セクキヌマブの１、２、３、４、５、６週間又はそれ以上の期間にわたり週１回の投与、好ましくはセクキヌマブの５週間、週１回の投与（例えば、０、１、２、３、４週目に送達）を含む。いくつかの実施形態において、負荷レジメンは、セクキヌマブの１日１回、例えば、１週間にわたり送達されるセクキヌマブの１日１回の投与を含む。いくつかの実施形態において、これらの１週間量又は１日量で投与することができる負荷用量は、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．送達）、例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）、例えば、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．送達〜であり得る。他の実施形態において、導入レジメンは、負荷レジメンを含めることに加えて、月１回の投与としてセクキヌマブの送達、例えば、セクキヌマブの１、２、３、４、５ヵ月又はそれ以上の月数月１回、好ましくは８週目に送達されるセクキヌマブの１ヵ月量（one monthly dose）の送達をさらに含む。
いくつかの実施形態において、維持レジメンは、月２回、月１回、２ヵ月ごと又は３ヵ月ごとの連続的送達でのＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）（例えば、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．送達）、例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）、例えば、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）の投与を含む。好ましい実施形態において、維持用量を月１回送達する。いくつかの実施形態において、用量を維持レジメン中に月１回送達する場合、最初の月１回の用量を１２週目に、その後月１回（例えば、約４週間ごと又は約２８日ごとに）送達する。いくつかの実施形態において、用量を維持レジメン中に２ヵ月ごとに送達する場合、最初の用量を１６週目に、その後２ヵ月ごとに（例えば、約８週間ごと又は約５６日ごとに）送達する。いくつかの実施形態において、用量を維持レジメン中に３ヵ月ごとに送達する場合、最初の用量を２０週目に、その後３ヵ月ごと（例えば、約１２週間ごと又は約８４日ごとに）送達する。
いくつかの実施形態において、維持レジメンは、ＳｏＲ後の１又は２用量投与（例えば、１用量投与）としてのＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）（例えば、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．送達）、例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）、例えば、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）の間欠投与を含む。これらの１又は２用量の投与の後、患者は、本明細書で定義したさらなるＳｏＲについてモニターする。さらなるＳｏＲ（これは容認できる皮膚科学的採点法、好ましくはＰＡＳＩ採点法を用いて判定することができる）が見られたときに、患者にセクキヌマブの追加の用量を１又は２回（例えば、１回）を投与することができる。このＳｏＲ時の治療は、患者の乾癬の症状がＳｏＲ時に施行される間欠療法により十分に再治療される（例えば、再発ＰＡＳＩスコアを容認できるＰＡＳＩスコアに改善することができる）限り、患者の生涯にわたり継続することができる。いくつかの実施形態において、ＳｏＲは、再発の発現の評価が行われる来院の前の任意の時点に達成された最大ＰＡＳＩ反応の２０％の喪失及びＰＡＳＩ７５の喪失と定義される。
いくつかの実施形態において、ＳｏＲ後の維持レジメンは、所定のエンドポイントが満たされるまで、例えば、ＰＡＳＩ７５の達成まで、セクキヌマブ（例えば、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．送達）、例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）、例えば、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）の用量を少なくとも１回（例えば、１、２、３、４回又はそれ以上）投与することを含む。好ましい実施形態において、患者がＳｏＲを経験したならば、ＰＡＳＩ７５が達成されるまで月１回、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブ）の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）の用量を少なくとも１回（例えば、１、２、３、４回又はそれ以上）を患者にｓ．ｃ．投与する。
間欠療法、例えば、ＳｏＲ時の治療により患者の乾癬の症状が改善されない（例えば、再発ＰＡＳＩスコアを容認できるＰＡＳＩスコア、例えば、ＰＡＳＩ７５に改善することができない）場合、患者は、連続療法に入ることができる。連続療法を用いる維持レジメンにおいて、患者にセクキヌマブ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）、例えば、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．））を週１回、月２回、月１回、２ヵ月ごと又は３ヵ月ごとに投与することができる。或いは、維持レジメンは、間欠療法（例えば、治療ＳｏＲ）として始めることができるが、連続療法に切替えることができる。例えば、患者がＳｏＲ間の規則的間隔を示す場合、医師は、患者を連続療法に切替えることを決定するが、個々の患者について明らかにされた特定の間隔を用いることとなる（あらかじめ定めた間隔ではなく）。これは、ＳｏＲが各投与のきっかけとなる完全個別アプローチではなく、「半個別」アプローチとなる。例えば、患者が５〜６週間ごとにＳｏＲスコアを一貫して示す場合、医師は、患者を間欠療法（ＳｏＲ時の治療）から５又は６週間ごとのセクキヌマブの連続投与に切替えることができる。
いくつかの実施形態において、開示した導入及び／又は維持レジメンに用いるセクキヌマブの用量は、患者の体重に基づいている。１つの実施形態において、患者の体重が約９０ｋｇ以下である場合、患者に約１５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）を投与する。１つの実施形態において、患者の体重が約１００ｋｇ以下である場合、患者に約１５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）を投与する。他の実施形態において、患者の体重が約９０ｋｇを超える場合、患者に約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）を投与する。他の実施形態において、患者の体重が約１００ｋｇを超える場合、患者に約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）を投与する。開示した方法に用いる他の種類の体重に基づく投与は、例えば、７０ｋｇ未満で７５ｍｇ、９０ｋｇ未満で１５０ｍｇ、９０ｋｇ以上で３００ｍｇなどである。さらに、当業者は、体重に基づく投与と反応に基づく投与の組合せに基づいてＩＬ−１７結合性分子を投与することができ、例えば、７０ｋｇ未満である例えば１５０ｍｇへの非反応者は、３００ｍｇに増量する。
特定の患者、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブ）による治療に対して部分反応、無反応を示す患者について用量の増加が必要であり得る（例えば、導入及び／又は維持相中）ことは、理解されよう。したがって、セクキヌマブの用量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）より大きい、例えば、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ等であり得る。特定の患者、例えば、有害事象又はＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブ）による治療に対して有害反応を示す患者について用量の減少が必要であり得る（例えば、導入及び／又は維持相中）ことも、理解されよう。したがって、セクキヌマブの用量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）未満、例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ等であり得る。
本明細書で開示するのは、ａ）導入レジメン中にＩＬ−１７結合性分子をそれを必要とする患者に投与するステップ（導入レジメンは、負荷レジメンを含み、負荷レジメンは、ゼロ週目に始めて、ＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回患者に投与することを含み、５回の用量のそれぞれは週１回送達する）と、ｂ）その後、維持レジメン中にＩＬ−１７結合性分子を患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子の５回の用量は、それぞれ約７５ｍｇ〜約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、５回の用量は、それぞれ約１５０ｍｇ又はそれぞれ約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者の体重が９０ｋｇ未満である場合、約１５０ｍｇの用量で５回患者に投与し、患者の体重が９０ｋｇ以上である場合、約３００ｍｇの用量で５回患者に投与する。いくつかの実施形態において、導入レジメンは、８週目にＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇで患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、維持レジメンは、月１回、２ヵ月ごと又は３ヵ月ごとに、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７結合性分子により患者を治療するステップを含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、再発の発現時に、少なくとも１回のＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で患者を治療するステップを含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、再発のさらなる発現ごとに、少なくとも１回のＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で患者を治療するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、再発の発現時に、ＩＬ−１７結合性分子約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で患者を治療し、その後、ＰＡＳＩ７５が達成されるまで月１回ＩＬ−１７結合性分子約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で患者を治療するステップを含む。いくつかの実施形態において、患者が導入レジメン中にＩＬ−１７結合性分子による治療に対する部分反応者又は非反応者である場合、維持レジメンは、導入レジメン中に用いたＩＬ−１７結合性分子の用量より高いＩＬ−１７結合性分子のブースター用量で患者を治療するステップを含む。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療からの再発の発現時に、ＩＬ−１７結合性分子の少なくとも１回用量を患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに使用するためのＩＬ−１７結合性分子である。また本明細書で開示するのは、ａ）ＩＬ−１７結合性分子を用いた以前の乾癬治療からの再発の発現時に、患者を特定するステップと、ｂ）ＩＬ−１７結合性分子の少なくとも１回用量を患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子の少なくとも１回の用量は、それぞれ約７５ｍｇ〜約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子の少なくとも１回の用量は、それぞれ約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ステップａ）及びｂ）を反復する。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療は、導入レジメンを含む。いくつかの実施形態において、導入レジメンは、負荷レジメンを含む。いくつかの実施形態において、負荷レジメンは、ゼロ週目に始めて、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で５回患者に投与するステップを含み、５回の用量のそれぞれは週１回送達する。いくつかの実施形態において、５回の用量は、それぞれ約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇである。いくつかの実施形態において、患者の体重が９０ｋｇ未満である場合、約１５０ｍｇの用量で５回患者に投与し、患者の体重が９０ｋｇ以上である場合、約３００ｍｇの用量で５回患者に投与する。いくつかの実施形態において、導入レジメンは、８週目にＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇを患者に投与するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療は、再発の発現時にＩＬ−１７結合性分子の少なくとも１回用量を患者に投与するステップを含む。
本明細書で開示するのは、ａ）ゼロ週目に始めて、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回、それを必要とする患者に投与するステップ（５回の用量のそれぞれは週１回送達する）と、ｂ）８週目に、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で患者に投与するステップと、ｃ）再発の発現時に、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与するステップと、ｄ）再発のさらなる発現ごとに、ステップｃ）を反復するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、
ａ）ｉ．ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で５週間にわたり週１回患者に投与するステップ（ＩＬ−１７結合性分子の初回用量をゼロ週目に投与する）と、ｉｉ．その後、８週目に、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で患者に投与するステップとを含む、ＩＬ−１７結合性分子を導入レジメン中にそれを必要とする患者に投与するステップと、
ｂ）ｉ．毎月、２ヵ月ごと又は３ヵ月ごとに、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で患者に投与するステップ、又はｉｉ．再発の発現時に、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与するステップを含む、ＩＬ−１７結合性分子を維持レジメン中に患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療するための治療レジメンである。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子を、ａ）導入レジメン中（導入レジメンは、負荷レジメンを含み、負荷レジメンは、ゼロ週目に始めて、ＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回投与するステップを含み、５回の用量のそれぞれは週１回送達する）及びｂ）その後、維持レジメン中に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに使用するためのＩＬ−１７結合性分子である。
いくつかの実施形態において、負荷レジメンは、ＩＬ−１７結合性分子を約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇの用量で５回投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、患者の体重が９０ｋｇ未満である場合、約１５０ｍｇの用量で５回患者に投与し、患者の体重が９０ｋｇ以上である場合、約３００ｍｇの用量で５回患者に投与する。いくつかの実施形態において、導入レジメンは、８週目にＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇを患者に投与するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、維持レジメンは、月１回、２ヵ月ごと又は３ヵ月ごとに約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７結合性分子により患者を治療するステップを含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、再発の発現時に、少なくとも１回のＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で患者を治療するステップを含む。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、再発のさらなる発現ごとに、少なくとも１回のＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で患者を治療するステップをさらに含む。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子をａ）ゼロ週目に始めて、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５回、それを必要とする患者に投与し（５回の用量のそれぞれは週１回送達する）、ｂ）その後、８週目に、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の量で患者に投与し、ｃ）その後、再発の発現時に、少なくとも１回の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で患者に投与し、ｄ）その後、さらなる再発の発現ごとに、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに使用するためのＩＬ−１７結合性分子である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子を、
ａ）ｉ．ＩＬ−１７結合性分子を５週間にわたり週１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で患者に投与するステップ（ＩＬ−１７結合性分子の初回用量は、ゼロ週目に投与するものとする）と、ｉｉ．その後、ＩＬ−１７結合性分子を８週目に約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で患者に投与するステップとを含む、導入レジメン中にそれを必要とする患者に投与すること、および
ｂ）ｉ．毎月、２ヵ月ごと又は３ヵ月ごとにＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で患者に投与するステップ、又はｉｉ．再発の発現時に、ＩＬ−１７結合性分子をＩＬ−１７結合性分子の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量を少なくとも１回患者に投与するステップを含む、維持レジメン中に患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに使用するためのＩＬ−１７結合性分子である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療からの再発の発現時に、ＩＬ−１７結合性分子を患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するための薬剤の製造のためのＩＬ−１７結合性分子の使用である。
本明細書で開示するのは、患者における乾癬を治療するのに使用するためのＩＬ−１７結合性分子であり、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療からの再発の発現時の前記患者を特定し、前記患者にＩＬ−１７結合性分子の用量を少なくとも１回投与するものとする。
本明細書で開示するのは、活性成分として及びＩＬ−１７結合性分子を含む、乾癬を治療するための医薬組成物であり、ＩＬ−１７結合性分子による以前の治療からの再発の発現時にＩＬ−１７結合性分子を患者に投与するものとする。
本明細書で開示するのは、ａ）ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５週間、週１回、それを必要とする患者に投与するステップと、ｂ）その後、ｉ）月１回患者にＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）投与するステップ、又はｉｉ）ステップａ）の約１ヵ月後に患者にＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で１回投与し、その後、再発の発現時に、ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）ＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で５週間、週１回、それを必要とする患者に投与するステップと、ｂ）その後、ｉ）月１回患者にＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）で投与するステップ、又はｉｉ）ステップａ）の約１ヵ月後に患者にＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で１回投与し、その後、再発の発現時に患者にＩＬ−１７結合性分子を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ）の用量で少なくとも１回投与するステップとを含む、乾癬を治療するための治療レジメンである。
本明細書で開示するのは、ａ）導入レジメン中にＩＬ−１７結合性分子をそれを必要とする患者に投与するステップ（導入レジメンは、約５２μｇ／ｍｌ〜約１０４μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす負荷レジメンを含む）と、ｂ）その後、ＩＬ−１７結合性分子を、約５μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす維持レジメン中に患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子を、ａ）導入レジメン中に患者に投与し（導入レジメンは、約５２μｇ／ｍｌ〜約１０４μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす負荷レジメンを含む）、ｂ）その後、約５μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす維持レジメン中に患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに使用するためのＩＬ−１７結合性分子である。
いくつかの実施形態において、負荷レジメンは、約３２日目に約５２μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子のＣｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、約５μｇ／ｍｌ〜約３３μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、約１６μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。いくつかの実施形態において、負荷レジメンは、約３２日目に約１０４μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子のＣｍａｘをもたらす。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、約１１μｇ／ｍｌ〜約７０μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、約３３μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす。いくつかの実施形態において、導入レジメンは、１２週間である。いくつかの実施形態において、維持レジメンは、ＩＬ−１７結合性分子の月１回の投与を用いる。
本明細書で開示するのは、ａ）ＩＬ−１７結合性分子を導入レジメン中にそれを必要とする患者に投与するステップ（導入レジメンは、４回目の用量の１ヵ月後に約２９．２μｇ／ｍｌの平均トラフレベルをもたらす負荷レジメンを含む）と、ｂ）その後、約１５μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす維持レジメン中にＩＬ−１７結合性分子を患者に投与するステップとを含む、乾癬を治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７結合性分子を、ａ）導入レジメン中に患者に投与し（導入レジメンは、４回目の用量の１ヵ月後に約２９．２μｇ／ｍｌの平均トラフレベルをもたらす負荷レジメンを含む）、ｂ）その後、約１５μｇ／ｍｌのＩＬ−１７結合性分子の平均定常状態トラフレベルをもたらす維持レジメン中に患者に投与することを特徴とする、乾癬を治療するのに使用するためのＩＬ−１７結合性分子である。
乾癬の治療のための併用療法
本開示の治療の方法、レジメン又は使用を実施するに際して、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又は及びＩＬ−１７受容体結合性分子を対象、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又は及びＩＬ−１７受容体結合性分子は、本開示の方法により単独で、又は例えば、乾癬用の追加の薬剤及び療法と併用するなど、他の療法と併用して、投与することができる。１つ又は複数の追加の薬剤と併用投与する場合、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又は及びＩＬ−１７受容体結合性分子は、他の薬剤と同時又は連続して投与することができる。連続して投与する場合、主治医がＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又は及びＩＬ−１７受容体結合性分子を他の薬剤と併用投与する適切な順序を決定する。
乾癬の治療中に様々な療法を開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）及びＩＬ−１７受容体結合性分子と有利に併用することができる。そのような療法は、局所薬（一般用医薬品、非ステロイド化合物及びステロイド化合物）、光線療法及び全身治療（例えば、生物製剤又は化学物質を用いる）を含む。開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）及びＩＬ−１７受容体結合性分子とともに用いる局所薬の非限定的な例としては、サリチル酸、コールタール、Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標）（カルシポトリエン）、Ｔａｃｌｏｎｅｘ（登録商標）（カルシポトリエン及びジプロピオン酸ベタメタゾン）、Ｔａｚｏｒｅｃ（登録商標）（タザロテン）、ピメクロリムス、タクロリムス、Ｖｅｃｔｉｃａｌ（登録商標）（カルシトリオール）、Ｚｉｔｈｒａｎｏｌ−ＲＲ（登録商標）（アントラリン）及び局所ステロイド（例えば、コルチコステロイド）などがある。開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）及びＩＬ−１７受容体結合性分子とともに用いる光線療法の例としては、ソラレン＋ＵＶＡによる治療又はＵＶＢ（タールを用いる又は用いない）による治療などがある。開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）及びＩＬ−１７受容体結合性分子とともに用いる全身治療に用いる薬剤の例としては、アシトレチン（Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（登録商標））などのレチノイド、シクロスポリン、メトトレキセート、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）（ヒドロキシ尿素）、イソトレチノイン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、スルファサラジン、６−チオグアニン、フマレート（例えば、フマル酸ジメチル及びフマル酸エステル）、アザチオプリン、コルチコステロイド、レフルノミド、タクロリムス、Ｔ細胞阻害薬（Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標）（アレファセプト）及びＲａｐｔｉｖａ（登録商標）（エファリズマブ）など）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）阻害薬（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）など）並びにインターロイキン１２／２３阻害薬（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）、タソシチニブ、エファリズマブ及びブリアキヌマブなど）などがある。
乾癬の治療中に、開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）及びＩＬ−１７受容体結合性分子と併用して用いる追加の薬剤は、アプレミラスト、モメタソーム、ボクロスポリン、ケトコナゾール、ニューロスキンフォルテ、組換えヒトインターロイキン１０、ボクロスポリン、ＶＸ−７６５、ＭＥＤ−Ｉ５４５、デカン酸フルフェナジン、アセトムイノフン（acetomuinophn）、ビモシアモーセクリーム、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ＡｂＧｎ１６８、ビタミンＤ３、ＲＯ５３１００７４、フルダラビン、カルシポトリオール及びヒドロコルチゾン（ＬＥＯ８０１９０）、ＬＥ８０１８５（Ｔａｃｌｏｎｅｘ（登録商標）Ｓｃａｌｐ局所懸濁剤／Ｘａｍｉｏｌ（登録商標）ゲル剤）、フォセトリア（一価ＭＦ５９アジュバント加ワクチン、ｔｇＡＡＣ９４遺伝子治療ベクター、アプレミラスト、カプサイシン、プシレラックス（Psirelax）、ＡＢＴ−８７４（抗ＩＬ−１２）、ＩＤＥＣ−１１４、ＭＥＤＩ−５２２、ＩＮＣＢ０１８４２４ホスフェートクリーム、ＬＥ２９１０２、ＢＭＳ５８７１０１、ＣＤ２０２７、ＣＲｘ−１９１、８−メトキシソラレン又は５−メトキシソラレン、ビシリンＬ−Ａ、ＬＹ２５２５６２３、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＬＹ２４３９８２１、ＣＥＰ−７０１、ＣＣ−１０００４、セルトリズマブ（ＣＺＰ）、ＧＷ７８６０３４（パゾパニブ）、ドキシサイクリンクルクミノイドＣ３複合体、ＮＹＣ０４６２、ＲＧ３４２１、ｈＯＫＴ３ガンマ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、ＢＴ０６１、テプリズマブ、硫酸コンドロイチン、ＣＮＴＯ１２７５、ＩＬ−１２ｐ４０及びＩＬ−２３ｐ４０サブユニットに対するモノクローナル抗体、ＢＭＳ−５８２９４９、ＭＫ０８７３、ＭＥＤＩ−５０７、Ｍ５１８１０１、ＡＢＴ−８７４、ＡＭＧ８２７、ＡＮ２７２８、ＡＭＧ７１４、ＡＭＧ１３９、ＰＴＨ（１−３４）、Ｕ０２６７泡、ＣＮＴＯ１２７５、ＱＲＸ−１０１、ＣＮＴＯ１９５９、ＬＥＯ２２８１１、イミキモド、ＣＴＬＡ４Ｉｇ、ドナリエラ・バーダウィル（Dunaliella Bardawil）藻類、ＡＳ１０１クリーム剤、ピオグリタゾン、ピメクロリムス、ラニビズマブ、ジドブジンＣＤＰ８７０（セルトリズマブペゴール）、オネルセプト（ｒ−ｈＴＢＰ−１）、ＡＣＴ−１２８８００、４，４−ジメチルベンジソ−２Ｈ−セレナジン、ＣＲｘ−１９１、ＣＲｘ−１９７、ドキセルカルシフェロール、ＬＥＯ１９１２３クリーム剤（カルシポトリオール＋ＬＥＯ８０１２２）、ＬＡＳ４１００４、ＷＢＩ−１００１、タクロリムス、ＲＡＤ００１、ラパマイシン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＡＢＴ−８７４、アミノプテリン、ＡＮ２７２８、ＣＤ２０２７、ＡＣＴ−１２８８００、フロ酸モメタゾン、ＣＴ３２７、クロベタゾール＋ＬＣＤ、ＢＴＴ１０２３、Ｅ６２０１、局所ビタミンＢ１２、ＩＮＣＢ０１８４２４ホスフェートクリーム剤、キサミオールゲル剤、ＩＰ１０．Ｃ８、ＢＦＨ７７２、ＬＥＯ２２８１１、フルフェナジン、ＭＭ−０９３、クロベックス、ＳＣＨ５２７１２３、ＣＦ１０１、ＳＲＴ２１０４、ＢＩＲＴ２５８４、ＣＣ１０００４、テトラチオモリブデート、ＣＰ−６９０，５５０、Ｕ０２６７、ＡＳＰ０１５Ｋ、ＶＢ−２０１、アシトレチン（Ｕ０２７９とも呼ばれる）、ＲＷＪ−４４５３８０、ソラライト、プロピオン酸クロベタゾール、ボツリヌス菌毒素Ａ型、アレファセプト、エルロチニブ、ＢＣＴ１９４、ウルトラベート軟膏剤、ロフルミラスト、ＣＮＴＯ１２７５、ハロベタゾール、ＣＴＡ０１８クリーム剤、ＩＬＶ−０９４、ＣＯＬ−１２１、ＭＥＤＩ−５０７、ＡＥＢ０７１などである。乾癬の治療中にセクキヌマブと併用して用いる追加の薬剤は、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ＩＬ−８アンタゴニスト、ＩＬ−２１アンタゴニスト、ＩＬ−２２アンタゴニスト、ＶＧＥＦアンタゴニスト、ＣＸＣＬアンタゴニスト、ＭＭＰアンタゴニスト、デフェンシンアンタゴニスト、ＩＬ−１ベータアンタゴニスト及びＩＬ−２３アンタゴニスト（例えば、受容体デコイ、拮抗抗体等）などである。当業者は、開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）及びＩＬ−１７受容体結合性分子との共送達のための上記の薬剤の適切な用量を認識することができる。
乾癬の治療のためのキット
本明細書に提供するのは、乾癬の治療のためにＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）及びＩＬ−１７受容体結合性分子を提供するのに有用なキットである。そのようなキットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、液体若しくは凍結乾燥剤形の）又はＩＬ−１７アンタゴニストを含む医薬組成物を含み得る。さらに、そのようなキットは、ＩＬ−１７結合性分子を投与する手段（例えば、注射器又は前充填ペン）及び使用説明書を含み得る。これらのキットは、例えば、同封のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブと併用して送達するための乾癬の治療用の追加の治療薬（上述の）を含み得る。
したがって、本明細書で開示するのは、ａ）治療上有効量のＩＬ−１７結合性分子を含む医薬組成物、ｂ）ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）を乾癬を有する患者に投与する手段、並びにｃ）ｉ）ａ．ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇを５週間にわたり週１回患者に投与し（ＩＬ−１７結合性分子の初回用量をゼロ週目に投与する）、ｂ．その後、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇを８週目に患者に投与することを含む、導入レジメン中に患者にＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）を投与すること、及びｉｉ）ａ．ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇを毎月、２ヵ月ごと若しくは３ヵ月ごとに患者に投与すること、又はｂ．再発の発現時に、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）を約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で少なくとも１回患者に投与することを含む、維持レジメン中に患者にＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）を投与することを示す説明書を含むキットである。
一般
開示した方法、レジメン、キット、使用又は医薬組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）は、
ａ）セクキヌマブ、
ｂ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体、
ｃ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体、
ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体（前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）、
ｅ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体（前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７結合性分子が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７結合性分子が約４週間のインビボ半減期を有する）、並びに
ｆ）
ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、並びに
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
からなる群から選択される抗体を含むＩＬ−１７抗体
からなる群から選択される。
上述の方法、治療レジメン、使用、医薬組成物、併用、併用療法及びキットにおいて、好ましい実施形態は、ヒトＩＬ−１７抗体、例えば、ヒトＩＬ−１７抗体（例えば、ヒトモノクローナル抗体）、最も好ましくはセクキヌマブを用いる。
開示した方法、レジメン、キット、ＩＬ−１７結合性分子、使用及び医薬組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子）は、患者により自己投与される。
上述の方法、治療レジメン、使用、医薬組成物、併用、併用療法及びキットのいくつかにおいて、セクキヌマブにより治療すべき患者は、投薬を受けたことがない患者である（すなわち、以前に乾癬の治療を受けなかった）。他の実施形態において、セクキヌマブにより治療すべき患者は、乾癬用全身薬による、例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、フマル酸エステル、アシトレチン、アレファセプト、アダリムバム、エファリズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ又はウステキヌマブからなる群から選択される薬剤による治療を以前に受けた。好ましい実施形態において、全身薬は、メトトレキセートである。
いくつかの実施形態において、開示した治療レジメンは、全身療法又は光線療法の候補である中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する患者に用いる。いくつかの実施形態において、開示した治療レジメンは、全身療法又は光線療法の候補であり、他の全身療法が医学的にさほど適切でない場合に、中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する患者に用いる。いくつかの実施形態において、開示した治療レジメンは、全身療法の候補であり、他の全身療法が医学的にさほど適切でない場合に、中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する患者に用いる。いくつかの実施形態において、患者は、抗ＴＮＦアルファ乾癬治療非反応者、部分反応者（例えば、不十分反応者）、再発者又はリバウンダーであり得る。
上述の方法、治療レジメン、使用、医薬組成物、併用、併用療法及びキットのいくつかにおいて、再発の発現は、ａ）再発の発現の評価が行われる来院の前の任意の時点に達成された最大ＰＡＳＩ反応の少なくとも２０％（１／５）の喪失及びｂ）ＰＡＳＩ７５の喪失と定義される。
上述の方法、治療レジメン、使用、医薬組成物、併用、併用療法及びキットのいくつかにおいて、患者は、手掌及び又は足底の乾癬、顔面乾癬、頭皮乾癬、性器乾癬、逆乾癬又は爪乾癬に罹患している。さらなる実施形態において、乾癬は、慢性局面型乾癬である。
［実施例］
乾癬を治療するためにセクキヌマブを用いる概念実証
完了済みの概念実証（ＰｏＣ）試験（ＣＡＩＮ４５７Ａ２１０２）において、活動性慢性局面型乾癬を有する３６例の患者における単回静脈内注入として３ｍｇ／ｋｇで投与したセクキヌマブの効果をプラセボの効果と比較した。試験において、乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）並びに治験責任医師による包括的評価（Investigator Global Assessment）（ＩＧＡ）エンドポイントに基づいて４週エンドポイントにおける有効性及び１２週における持続的有効性が実証された。
フォローアップ（ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２）試験において、次の３種のセクキヌマブｉ．ｖ．レジメンを活動性慢性局面型乾癬を有する患者において試験した：１ｘ３ｍｇ／ｋｇ（１日目に投与）、１ｘ１０ｍｇ／ｋｇ（１日目に投与）及び３ｘ１０ｍｇ／ｋｇ（１、１５及び２９日目に投与）。３ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．アームは、ＰｏＣ（４０％の患者が１２週間後にＰＡＳＩ７５を達成する）に認められる有効性を確認した。１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．アームは、３ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．治療アームと比較してはるかに改善された有効性を示し、７３％（１０ｍｇ／ｋｇ）〜８７％（３ｘ１０ｍｇ／ｋｇ）の患者が１２週目にＰＡＳＩ７５を達成している。さらに、セクキヌマブの作用の発現が非常に速かった（約２週間）。特に、図１に示すように、リバウンドは、セクキヌマブ治療患者において投与後８週間以内には認められない。これは、患者におけるリバウンドを誘発することが示された様々な他の乾癬治療薬、例えば、いくつかのＴＮＦアルファアンタゴニスト及びシクロスポリンと対照的である。このようなリバウンドの欠如は、間欠的乾癬治療、例えば、セクキヌマブによるＳｏＲ時の治療の実現可能性を示唆するものである。
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１
（実施例２．１）プロトコール
主要目的
プラセボと比較して、１２週間の治療後のＰＡＳＩ７５の達成に関して、中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する患者に皮下投与したセクキヌマブの３種の導入レジメンの有効性を評価すること。
試験デザイン
この多施設試験では並行群無作為化二重盲検デザインを用いる。試験の図示的説明を図２に示す。試験は、スクリーニング期間、導入期間、維持期間及びフォローアップ期間の４つの期間からなる。４週間のスクリーニング期間は、患者の適格性を評価し、有効性を否定された（disallowed）薬物を患者から漸減させるために用いる。ベースライン来院時に、適格患者を導入治療アームの１つに無作為化する。無作為化は、体重（≧９０ｋｇ又は＜９０ｋｇ）に従って層別化する。患者を以下のように無作為化する。
導入期間
患者を以下の４つの導入治療アームの１つにそれぞれ１：２：２：１の比率で割り付ける。
・単回注射による導入−「単回」：１週目にセクキヌマブ１５０ｍｇをｓ．ｃ．投与する
・月１回の注射による導入−「月１回」：１、５、９週目にセクキヌマブ１５０ｍｇをｓ．ｃ．投与する
・早期負荷導入−「早期」：１、２、３、５週目にセクキヌマブ１５０ｍｇをｓ．ｃ．投与する
・プラセボ−「プラセボ」：１、２、３、５、９週目にプラセボを投与する。
実薬治療アームのそれぞれでは、試験中、盲検を維持するためにプラセボ注射を投与するものとする。
維持期間
１３週目に、患者を反応者（少なくともＰＡＳＩ７５を達成）、部分反応者（ＰＡＳＩ５０を達成するが、ＰＡＳＩ７５は達成しない）又は非反応者（ＰＡＳＩ５０を達成しない）と分類する。１３週目における反応者を以下の維持治療アームの１つに１：１の比率でさらに無作為化する。
・固定時間間隔レジメン−「ＦＩ」：１３週目及び２５週目にセクキヌマブ１５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）を、再発の発現を観察する定期計画来院時にプラセボを投与する
・再発発現時治療レジメン−「ＳＲ」：１３週目及び場合により再発の発現が認められない場合に２５週目にプラセボを投与し、再発の発現を観察する定期計画来院時にセクキヌマブ１５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）を投与する。
プラセボレジメンでの反応者は、プラセボアームに留まり、１３週目及び２５週目にプラセボを、再発の発現を観察する定期計画来院時にプラセボを投与する。
オープンラベル相
１３週目における非反応者及び部分反応者並びに１３週目以後の計画来院時に２連続再発を経験する患者は、オープンラベル相−「ＯＬ」：４週間ごとのセクキヌマブ１５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）投与に入ることが適格であるものとする。試験に留まっているすべての患者に対する最終被験薬投与は、３３週目であり得る。すべての無作為化患者は、安全性をモニターするために最終被験薬投与の４週間後に無治療フォローアップ期間に入り、１２週間にわたりモニターするものとする（来院１３、１４及び１５）。主目的を問うための評価は、導入期間の終了時（１３週目）に実施する。
乾癬の面積及び重症度指標：ＰＡＳＩ
ＰＡＳＩスコアは、計画来院時に得られる。ＰＡＳＩ採点法において、頭部、体幹、上肢及び下肢を紅斑、肥厚（局面隆起、硬化）及び鱗屑形成（落屑）について別個に評価する（表１参照）。
（実施例２．２）試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１の結果
中間解析結果（１２週）：
ＰＡＳＩ反応
１２週目に実施した中間解析から得られるデータは、プラセボアームにおける５％と比較して「単回」アームにおける１２％、「月１回」アームにおける４３％及び「早期」アームにおける５５％のＰＡＳＩ７５を示している（表５及び図３）。「月１回」及び「早期」アームの両方がプラセボと比較して統計的有意性（ｐ＜０．００１）を示した。「早期」アーム（最初の５週間以内の４ｘ１５０ｍｇセクキヌマブｓ．ｃ．）は、最高有効性を示し、これは、３ｍｇ／ｋｇＩＶ（ＰｏＣ）より良好であったが、１０ｍｇ／ｋｇＩＶ（ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２）より低かった。
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１において、「早期」アーム（８週目における投与を含まなかった）における反応率は、８週目の後に有意味なほどには改善しなかったが、「月１回」アーム（８週目における投与を含んでいた）における反応率は、８週目の後に明らかに改善した（図３）。さらに、８週目にＰＡＳＩ７５反応を既に達成した「早期」アームにおける８例の患者は、１２週目までにＰＡＳＩ７５を喪失した。このデータは、週１回の負荷の後の月１回投与を支持するものである。
体重−反応関係も試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１において示され、９０ｋｇ未満の体重を有する患者の６０．９％が１２週間の治療後にＰＡＳＩ７５反応を示したのに対して、９０ｋｇ以上の体重を有する患者の群ではわずか４７．６％がこの反応を達成した（表６）。治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコア又は０又は１の達成の反応率も、プラセボ（３．０％；ｐ＜０．００１）と比較したとき、「月１回」（２２．６％）及び「早期」（３７．９％）アームで統計的に有意に良好であった。この試験におけるセクキヌマブの短期安全性プロファイルは、プラセボと同等であり、用量効果は認められず、すべての用量アーム及びプラセボにわたり有害事象の百分率（約６０〜７０％）は同様であった。これには、プラセボコホートにおける３７％と比較して、「単回」、「月１回」及び「早期」コホートにおけるそれぞれ２１％、３９％、３３％であった感染事象が含まれていた。重篤な有害事象（ＳＡＥ）の百分率は、プラセボコホートにおける３％と比較して、「単回」、「月１回」及び「早期」コホートにおけるそれぞれ５％、２％、５％であった。
ＩＧＡ反応
ＰＡＳＩ反応に加えて、治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）達成に関して主要エンドポイント解析を実施した。０（なし）から５（非常に重度）までのスケールを用いた。０（なし）又は１（ほぼなし）のＩＧＡに達した場合、患者はＩＧＡ反応者とみなされた。選択基準は、３以上のベースラインＩＧＡであった。１２週間の治療後に、ＩＧＡ反応は、「単回」アームの患者の４．５％、「月１回」アームの患者の２２．６％及び「早期」アームの３７．９％により達成され、プラセボアームの患者の３．０％のみがＩＧＡ０／１反応を達成した。
長期にわたるＰＡＳＩ反応の場合と同様に、ＩＧＡ反応者の数が「月１回」アームで８週間後のセクキヌマブの投与後に増加したが、８週間後にセクキヌマブを投与しなかった「早期」アームではわずかに増加したことが示された。さらに、体重−ＩＧＡ反応関係も「単回」及び「月１回」レジメンについて示されたが、「早期」レジメンについては示されなかった。「単回」アームにおいて、１２週間の治療後のＩＧＡ反応率は、９０ｋｇ未満の体重群で８．８％であったが、９０ｋｇ以上の体重群で０．０％であった。同様に、「月１回」アームにおいて、反応率は、３５．３％及び１０．１％であった。「早期」アームにおいて、反応率は、体重群間で非常に類似しており、３９．１％（９０ｋｇ未満）及び３６．５％（９０ｋｇ以上）であった。
中間解析結果（２８週）：
中間解析（ＩＡ）は、１０３例の患者が１２週間の治療後にＰＡＳＩ７５反応に達した１６週間後に実施した。このＩＡにおいて、２種の維持レジメン（「固定間隔」及び「再発の発現時の治療」）を比較する重要な副次的目的を内部データモニタリング委員会（ＤＭＣ）が評価した。
ベースライン人口統計データ（demographics）
無作為化時の人口統計データと比較して、この中間解析における集団は、より低い平均体重（無作為化時の９３．１ｋｇと比較して８５．１ｋｇ）を有する患者からなっていた。他の点では、人口統計データは同等であった。反応者のみが二重盲検維持期間に入ったので、平均体重の差は予想されたものであり、より低い体重は、セクキヌマブによる治療後に反応を示すより高い可能性に関連している。
ＰＡＳＩ反応
「固定間隔」治療アーム（５１例の患者、無作為化の１２及び２４週間後の１５０ｍｇのセクキヌマブｓ．ｃ．による維持治療）において、患者の９４．１％が維持に入って４週目に（５．９％の反応の喪失）、８週間後には８０．４％（１９．６％の喪失）、６６．７％が維持期間に入って１２週目に（３３．３％の喪失）ＰＡＳＩ７５反応を示した（図４Ａ及び４Ｂ）。２５週目の来院時に、患者をセクキヌマブにより再治療したところ、４週間後に、ＰＡＳＩ７５反応を有する患者の百分率は、６８．６％にわずかに増加した。
さらに、４週間の固定間隔を試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１のオープンラベル部分において試験した。定義により、試験のこの部分に入った患者は、１２週目にＰＡＳＩ７５反応を有さなかった。４週間ごとにセクキヌマブ１５０ｍｇオープンラベルにより治療した場合、有意な割合の患者が８〜１２週間以内に反応者状態に変わった（表７）。４週間の維持間隔の根拠を裏付けるために、一旦ＰＡＳＩ７５反応率の特定のレベルが達成されるならば（「単回」及び「月１回」：２０週目；「早期」及びプラセボ：２４週目）、この割合は、このレジメンにより同じレベルに維持されるか、又はわずかに改善されることに注目すべきである。患者を４週間ごとに１５０ｍｇのセクキヌマブにより治療した、試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１のオープンラベルアームにおける患者の安全性解析により、オープンラベルアームと他の治療レジメン（すなわち、固定間隔＝１２週間ごとの治療及び再発の発現時の再治療）との臨床的に意味のある差は明らかになっていない。これは、４週間ごとの維持におけるセクキヌマブによる治療が容認できる安全性プロファイルを示す見込みがあるという想定を裏付けるものである。
さらに、患者が「再発の発現」（ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１試験において、これは、以前に達成されたＰＡＳＩ利得の少なくとも３３％の喪失と定義した。ここで、ＰＡＳＩ利得は、無作為化時のＰＡＳＩスコアから試験中にこれまでに達成された最低ＰＡＳＩを引いたものである。）を経験するまでの時間を評価した。「再発の発現」アーム（患者が「再発の発現」を経験した場合にのみ患者を再治療した）において、最終被験薬投与後の１３週目に、最初の「再発の発現」観察を行った（患者の６．０％）。最終被験薬投与後の１６週目に、患者のわずか２８．５％が、２０週目に４１．４％が、２４週目に５５．６％が「再発の発現」を経験した（図４Ａ、点線）。
ＩＧＡ反応
維持期間の開始時（すなわち、被験薬を開始してから１２週間後）に、「固定間隔」アームの患者の６４．７％がＩＧＡ０（「なし」）又は１（「ほぼなし」）反応を示した。維持に入って４週目に、この反応は、患者の７０．６％により、８週目に患者の６０．８％により示された。患者が維持において最初に再治療を受ける前の維持期間に入って１２週目に、患者の５２．９％がＩＧＡ０／１反応を有し、このレベルは、４週間後に維持されていた（５１．０％）。
考察及び解析
内部主要エンドポイント解析（ＰＥＡ）は、すべての患者が１２週間の治療の期間に達した後に実施した。結果から、セクキヌマブが「月１回」及び「早期」アームにおいてプラセボと比較して、試験した適応症に有効であり、１２週間の治療後のＰＡＳＩ７５達成に関するセクキヌマブの効果を示すという主要エンドポイントを満たしていることが確認される。
中間解析は、１２週間の治療の後に反応者であった１０３例の患者について実施した。２種の維持レジメン（「固定間隔」及び「再発の発現時の治療」）を比較する主要な副次的エンドポイントは、内部データモニタリング委員会（ＤＭＣ）が評価した。「固定間隔」レジメンにおける維持中の治療目的が患者をＰＡＳＩ７５反応の状態に保つことであることを考慮すると、中間解析は、改定固定治療間隔は４週間とすべきであることを示すものであった。このレジメンは、固定投与を解析するすべての第ＩＩＩ相試験に用いられている。
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１からの維持情報の解釈により、大部分の患者をＰＡＳＩ７５反応に維持するために、４週間の固定治療間隔が必要であることが示された（図４）。しかし、患者の６６．７％がセクキヌマブの最終投与の１２週間後までそれらのＰＡＳＩ７５反応を維持しており、したがって、この時点より早期に再治療することは必ずしも必要でなかった可能性がある（図４Ａ及びＢ）。再発の発現時再治療アプローチの解析により、一部の患者がより長い間隔で再治療を受けて成功を収める可能性があることが示されている。図５に再発の発現を有する対象の数の時間的推移を示す。最終セクキヌマブ投与後の約６ヵ月後でさえもかなりの割合の患者が意味のある臨床反応を維持していることがわかる。これらのデータは、個別維持治療アプローチがセクキヌマブによる乾癬の治療に有用であり得ることを意味している。すべての患者がそのようなアプローチに適格であるとは限らず（すなわち、それらの個別の反応／再発挙動のため、症状の綿密なモニタリングの必要があるため、又は医師に直ちに連絡する必要があるため）、したがって、固定間隔治療レジメンを好む可能性があるが、一部の患者は、個別療法による恩恵を受けると予想される。４週間ごとより低い頻度での注射の必要のある患者は、固定間隔によるレジメンと比較して少ない薬物に曝露されると思われ、これは、安全上の恩恵とみなされる。
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１の維持期間の解析により、個別治療アプローチの実現可能性及び可能な恩恵が示されているが、「再発の発現時の再治療」に関する規則をより高度な疾患制御を達成するように精密化することができることも示されている。したがって、理想的な疾患制御を最大にし、維持するために、再発の発現時の再治療の開始並びに停止規則の両方が第ＩＩＩ相向けに修正され、第ＩＩＩ相における再発の発現は、以前のＰＡＳＩ利得の２０％（第ＩＩ相における３３％に対立するものとして）の喪失及びＰＡＳＩ７５反応の喪失として定義されている。さらに、再発の発現時の再治療が開始されたならば、ＰＡＳＩ７５反応が再び達成されるまで、それを４週間ごとのセクキヌマブの単回投与により継続するものとする。
試験Ａ２２２０
（実施例３．１）プロトコール
主要目的
プラセボと比較して、治療を開始してから１２週間後のＰＡＳＩ７５の達成に関して、中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する患者における月１回ｓ．ｃ．投与したセクキヌマブの３種の用量（２５ｍｇ、７５ｍｇ及び１５０ｍｇ）の又は単回投与（２５ｍｇ）としての有効性を評価すること。
試験デザイン
これは、中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する１２０例の患者における多施設無作為化二重盲検プラセボ対照並行群試験である。患者が約２５試験施設で登録されることが予期されるが、施設は、５例以上の患者を登録すべきである。
試験は、スクリーニング、治療及びフォローアップの３つの期間からなる。試験デザインの図による表示を図６に示す。
最長４週間のスクリーニング期間は、患者の適格性を評価し、有効性を否定された薬物を患者から漸減させるために用いる。適格患者は、５つの治療群の１つに無作為化し、被験薬を月１回で３回（１、５及び９週目）投与する。プラセボ又はセクキヌマブの２種のレジメンとしての３種の用量の１つを１：１：１：１：１の無作為化比率で各治療群の患者に投与する。無作為化は、体重（９０ｋｇ未満又は９０ｋｇ以上）に従って層別化する。治療期間中、患者は２、３、５及び９週目に施設に来院する。患者は、５及び９週目に被験薬の投与を受ける。すべての来院時に、安全性、有効性及びＰＫ評価を行う。１２週間の治療期間の終了時に、患者は、最長２４週間のフォローアップ期間に入る。患者がフォローアップの終了の前に他の全身乾癬治療又は光線療法を必要とする場合、試験来院の終了を行うべきである。
すべての患者が治療相を完了したならば、主要エンドポイント（すなわち、治療を開始してから１２週間後のＰＡＳＩ７５の達成）を解析する。
試験デザインの根拠
本試験は、１２週間の治療期間（９週目の最終被験薬投与を含む）の用量範囲情報を提供する。本試験の目的は、乾癬の症状の重症度を低減する（プラセボと比較して）セクキヌマブの用量（単数又は複数）を決定することである。
本試験は、セクキヌマブによる治療を開始してから１２週間後に中等度から重度の局面型乾癬を有する患者に乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）並びに治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）達成により測定される乾癬の症状の重症度の低下があるかどうかを検討するためにデザインされている。ＰＡＳＩスコア、乾癬の症状の重症度及び患者の身体部位が疾患により影響を受ける範囲の評価は、治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）と併せて有効性を評価するのに容認できるものと保健当局によりみなされている。
治療アーム
患者は、以下の５種の治療アームの１つに１アーム当たり２４例の患者として１：１：１：１：１の比率で割り付けるものとする。
・「３ｘ１５０ｍｇ」アーム： １、５及び９週目にセクキヌマブ１５０ｍｇをｓ．ｃ．投与する
・「３ｘ７５ｍｇ」アーム： １、５及び９週目にセクキヌマブ７５ｍｇをｓ．ｃ．投与する
・「３ｘ２５ｍｇ」アーム： １、５及び９週目にセクキヌマブ２５ｍｇをｓ．ｃ．投与する
・「１ｘ２５ｍｇ」アーム： １週目にセクキヌマブ２５ｍｇをｓ．ｃ．投与し、５及び９週目にプラセボをｓ．ｃ．投与する、及び
・「プラセボ」アーム： １、５及び９週目にプラセボをｓ．ｃ．投与する
乾癬の面積及び重症度指標：ＰＡＳＩ
ＰＡＳＩスコアは、計画来院時に得られる。ＰＡＳＩ採点法において、頭部、体幹、上肢及び下肢を紅斑、肥厚（局面隆起、硬化）及び鱗屑形成（落屑）について別個に評価する（表１参照）。
（実施例３．２）ＣＡＩＮ４５７Ａ２２２０試験結果（１２週目）
ＰＡＳＩ反応
ＰＡＳＩ７５（主要変数）、ＰＡＳＩ５０及びＰＡＳＩ９０反応の結果を図７に示し、表８に要約する。最高反応は、３ｘ１５０ｍｇコホートにおいて認められ、８１．５％（ｐ＜０．００１対比プラセボ）のＰＡＳＩ７５及び５１．９％（ｐ＜０．００１対比プラセボ）のＰＡＳＩ９０を有していた。３ｘ７５ｍｇコホートは、１２週間の治療後に５７．１％（ｐ＝０．００２対比プラセボ）のＰＡＳＩ７５を有していた。したがって、コホート間における明らかな用量反応関係を、プラセボと統計的に異なっていなかった１ｘ２５ｍｇ群を除くすべてのコホートについて確認することができる（すなわち、３．４％（ｐ＝０．３０８）の１ｘ２５ｍｇ及び１９．２％（ｐ＝０．３６２）の３ｘ２５ｍｇコホートは、プラセボと比較したとき、統計的に有意な差を示さなかった（表９））。特に、ＰＡＳＩ９０は、３ｘ７５ｍｇコホートの患者の１９％及び３ｘ２５ｍｇコホートの７．７％によってのみ達成された。反応率は、１ｘ２５ｍｇコホートにおいて非常に低く、いずれの患者もＰＡＳＩ９０を達成しなかった。プラセボ反応率は、ＰＡＳＩ７５について９．１％（患者２２例中２例）であり、ＰＡＳＩ９０について４．５％（患者２２例中１例）であった。サブグループ解析（表９）において、最高ＰＡＳＩ７５（９３．８％）反応が３ｘ１５０ｍｇにより治療し、体重が９０ｋｇ未満の患者に認められたのに対して、体重が９０ｋｇ以上の患者の６３．６％のみが１２週間の治療後にこのコホートにおいてＰＡＳＩ７５を達成した。
考察及び解析
この１２週間用量設定試験の結果は、慢性局面型乾癬におけるセクキヌマブの有効性をさらに確認するものである。３回にわたり月１回ｓ．ｃ．投与したセクキヌマブ１５０ｍｇは、それぞれ８１．５％及び５１．９％のＰＡＳＩ７５及びＰＡＳＩ９０反応率をもたらした（表８）。これらの反応率は、試験Ａ２２１１における最高反応コホート、すなわち、患者が４ｘセクキヌマブ１５０ｍｇ（ｓ．ｃ．）（ベースライン、１週目、２週目及び４週目）の投与を受けた「早期」アームにおいて観測された反応率より高かった。
本試験の主要エンドポイント解析からのデータは、セクキヌマブ２５ｍｇ（ｓ．ｃ．）の単回注射の臨床効果がプラセボと同様であることを明確に示唆している。３ｘ２５ｍｇコホートにおける反応は、プラセボより数値的にわずかに高いが、プラセボと対比して統計的有意性を示さない。３ｘ７５ｍｇ及び３ｘ１５０ｍｇコホートの両方が良好なＰＡＳＩ７５反応を示している。しかし、３ｘ１５０ｍｇコホートのみが１２週目に５０％を超えるＰＡＳＩ９０反応を達成している。
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１の投与レジメンの一部で認められたように、治療への反応に対する体重の影響が存在し、９０ｋｇ未満の体重を有する被験者は、著しくより高いＰＡＳＩ７５反応率を有する（表９）。この体重の影響はほとんどの用量コホートで認められるが、１ｘ２５ｍｇ及び３ｘ２５ｍｇにおける９０ｋｇ未満対９０ｋｇ以上の患者間の反応の差は、プラセボとさほど異なっていない。これは、これらの低用量が臨床的に意味のある恩恵をもたらさないというさらなる兆候である。
要約すると、ＣＡＩＮ４５７Ａ２２２０は、乾癬におけるセクキヌマブの無効投与レジメン（１ｘ２５ｍｇ及び３ｘ２５ｍｇ）を明確にするという目的を達成し、１２週目に良好なＰＡＳＩ７５反応を達成するために、少なくとも３ｘ１５０ｍｇが必要であることを実証している。乾癬におけるセクキヌマブの他の試験において認められたように、本試験により、評価した投与レジメンを用いた臨床反応率に対する体重の影響があることが確認された。
モデリング及びシミュレーション−導入及び維持レジメンの改善
（実施例４．３）モデリング研究
セクキヌマブ用量／レジメン、セクキヌマブ血漿濃度及びＰＡＳＩ反応関係の間の関係をポピュレーションＰＫ／ＰＤアプローチを用いてモデル化した。モデルは、試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２１０２、ＣＡＩＮ４５７Ａ２１０３、ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１、ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２及びＣＡＩＮ４５７Ａ２２２０からのデータに基づいて付加的に構築し、更新した。
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２１０２及びＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２は、実施例１で述べている。試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１は実施例２で述べている。試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２２０は、実施例３で述べている。試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２１０３では、皮下投与後のセクキヌマブの絶対的生物学的利用能を評価した。中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する１４例の患者を１日目にセクキヌマブの皮下（１５０ｍｇ、ｎ＝７）又は静脈内（１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）投与を受けるように無作為化した。２９日目の第２の被験薬投与は、逆の経路により行った。患者を最終投与後１２週間にわたってフォローアップした。皮下投与したセクキヌマブの局所忍容性は、優れており、患者が疼痛を報告したり、又は医師が注射部位の反応を報告したりという証拠はなかった。皮下投与したセクキヌマブの生物学的利用能は、静脈内投与と比較して約６０％であった。結果は、セクキヌマブの皮下投与を支持するものであった。
セクキヌマブの濃度プロファイルは、皮下投与を反映する一次吸収と静脈内投与を反映するゼロ次吸収の組合せによる２コンパートメントモデルにより記述される。ＰＡＳＩプロファイルは、ターンオーバー（間接的反応）モデルにより特徴づけられる。薬物効果は、中央コンパートメントにおけるセクキヌマブの濃度により促進されるＥｍａｘ関数によりターンオーバーモデルに作用する。個人間変動は、ＰＫパラメーター（クリアランス、分布容積、コンパートメント間クリアランス、末梢コンパートメントの分布容積、生物学的利用能及び吸収速度）並びにＰＤパラメーター（ターンオーバーアウトレート（turnover out-rate）ｋｏｕｔ、ＰＡＳＩ定常状態レベル及びＥＣ５０）に対する変量効果として推定する。
このモデル及び最終パラメーター推定値に基づいて、シミュレーションを行って、提案された投与レジメンの予期されるアウトカムを予測した。シミュレーションの反復ごとに新たなパラメーターをサンプリングすることにより、固定効果の不確実性並びに変量効果分散パラメーターを考慮に入れた。モデルのバリデーションは、標準的な評価方法（適合度分析、予測的チェック及び前向き予測に基づく外部バリデーション）を用いて実施した。
（実施例４．３）モデリング研究の結果
３００ｍｇセクキヌマブｓ．ｃ．は乾癬における第ＩＩ相試験において試験しなかったが（関節リウマチにおいて試験したが）、患者を乾癬試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２においてより高用量（３ｘ１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．まで）に曝露した。図８に示すように、１５０ｍｇ及び３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）を用いる提案された負荷レジメンは、試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２と比較して低い曝露をもたらす。より具体的には、３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）の提案された投与レジメンは、高曝露ピークを避けると同時に１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．と類似の曝露プロファイルをもたらし、１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．で認められたのと同様のＰＡＳＩ７５反応率をもたらすと推定される。したがって、ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４では、１５０ｍｇ及び３００ｍｇ用量を用いるｓ．ｃ．負荷レジメンを続行する。
提案された導入レジメンは、４つの乾癬試験（ＣＡＩＮ４５７Ａ２１０２、ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１、ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１２及びＣＡＩＮ４５７Ａ２２２０）からのデータを用いた付加的なモデルに基づく解析により支持されている。図９に見られるように、提案された導入レジメン（１、２、３、４及び５週目の５週間にわたり週１回とその後９週目の追加の導入投与）は、試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２１１において観測された反応率と比較したとき、１２週間の治療後に著しく良好なＰＡＳＩ７５反応率をもたらすと予測される。図９に示す７５ｍｇ投与レジメンの予測される有効性は、理想的でない。
提案された維持レジメンもモデルに基づく解析により支持されている。４、８及び１２週の固定治療間隔を１５０ｍｇ用量についてシミュレートし、結果を図１０に示す。４週間の間隔のみが大部分の患者におけるＰＡＳＩ７５反応を効果的に維持することがわかる。
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４は、中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する患者における最長１年間にわたる乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）並びに治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアに基づく有効性を実証し、安全性及び忍容性を評価するための、固定間隔又は再発発現時治療維持レジメンでの皮下セクキヌマブの無作為化二重盲検多施設試験であるように計画されている。
最長４週間のスクリーニング期間の後、約９１８例の患者を２種の用量（１５０ｍｇ又は３００ｍｇ）のうちの１つの用量でセクキヌマブの投与を受けるように無作為化する。セクキヌマブは、導入相中は０、１、２、３、４及び８週目に投与する。導入相の終了時に、１２週間の治療後にＰＡＳＩ７５反応を示した患者を１２週目から開始して、４８週目まで４週間ごとに（５２週間の全治療期間にわたり）セクキヌマブ（２種の用量、すなわち、１５０ｍｇ若しくは３００ｍｇ）の投与を受けるように、又は個別治療レジメンでセクキヌマブの投与を受けるように無作為化する。個別レジメンにおいては、患者は、再発の発現（以前に達成された最大ＰＡＳＩ利得の少なくとも２０％の喪失及びＰＡＳＩ７５反応の喪失と定義される）を経験した場合にのみセクキヌマブの投与を受け、その後、患者がＰＡＳＩ７５反応を達成するまで４週間ごとにセクキヌマブの投与を受け続け、その後、治療を再び中止する。個別の用量は、患者が導入期間中に投与を受け、反応した用量（すなわち、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ）と同等である。試験の図示的説明を図１１に示す。
本試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４の主要目的が２種の維持レジメンを比較することであり、非常に少数のプラセボ患者だけが試験の維持部分に入る（すなわち、治療の最初の１２週間を超える）と予想されるので、本試験はプラセボ群を含まない。維持治療期間の終了後、患者は、延長試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４Ｅ１に参加する、又は最終被験薬投与後１２週間のフォローアップ期間に入るのに適格である。
ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４の延長試験（ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４Ｅ１）は、中等度から重度の慢性局面型乾癬を有する患者における追加の１年間にわたる乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）並びに治験責任医師による包括的評価（ＩＧＡ）スコアに基づく有効性を実証し、安全性及び忍容性を評価するための、固定間隔又は再発発現時治療維持レジメンでの皮下セクキヌマブの無作為化二重盲検多施設試験であるように計画されている。
試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２３０４に参加し、各試験の維持治療期間を完了した患者は、この延長試験に参加するのに適格であるものとする。患者は、患者がコア試験中に受けた用量（すなわち、セクキヌマブの１５０ｍｇ又は３００ｍｇ）及びレジメン（すなわち、「固定間隔での投与」又は「再発の発現時投与」）を受け続けるものとする。延長試験の治療期間は、現在のところ少なくとも５２週間と計画されている。
セクキヌマブの薬物動態（ＰＫ）情報
上述の実施例で述べたものを含む様々な試験から得られたデータに基づいて、セクキヌマブに関する以下のＰＫ情報を提供する（表１０）。
さらに、セクキヌマブが約７〜８日のＴｍａｘ及び約３０日の消失半減期を有することが確認された。この実施例で提供されたＰＫ情報は、ＳｏＲ時の乾癬の治療のための種々の投与レジメン、例えば、実施例で用いた用量と異なるＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）の用量の送達又は実施例で用いたのと同じ用量の送達（ただし、実施例で用い時点と異なる時点に供給される）をデザインするのに用いることができる。同じＰＫプロファイルを維持することにより、投与レジメンが変化し得るとしても、当業者は、ＳｏＲ時の乾癬の治療を含む、乾癬の治療のためにＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）を用いることができると予想される。
[配列表］

Claims (13)

  1. 乾癬を治療するための、ＩＬ−１７抗体を含む医薬組成物であり、
    ＩＬ−１７抗体が、
    ａ）導入レジメン中にそれを必要とする患者に投与されるものであり、ここで導入レジメンは、負荷レジメンを含み、負荷レジメンは、ゼロ週目に始めて、１５０ｍｇ〜３００ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体を５回皮下投与するステップを含み、５回の用量のそれぞれは週１回送達され、及び
    ｂ）その後、維持レジメン中に投与されるものであり、維持レジメンが、４週間ごと、１５０ｍｇ〜３００ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体を皮下投与するステップを含むこと
    を特徴とし、
    ここで、前記ＩＬ−１７抗体は２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、ここで前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７抗体が１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７抗体が２３〜３０日のインビボ半減期を有する、
    前記医薬組成物。
  2. ステップａ）の全ての用量およびステップｂ）の全ての用量が、１５０ｍｇ又は３００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 患者の体重が９０ｋｇ未満である場合、１５０ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体を患者に投与し、患者の体重が９０ｋｇ以上である場合、３００ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体を患者に投与する、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 導入レジメンが、８週目に１５０ｍｇ〜３００ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体を患者に皮下投与するステップをさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. ステップａ）の前に、患者が乾癬用全身薬による治療を以前に受けていなかった、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. ステップａ）の前に、患者が乾癬用全身薬による治療を以前に受けていた、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記全身薬が、メトトレキセート、シクロスポリン、フマル酸エステル、アシトレチン、アレファセプト、アダリムマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ及びウステキヌマブからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 乾癬を治療するための、ＩＬ−１７抗体を含む医薬組成物であり、
    ＩＬ−１７抗体が、
    ａ）１５０ｍｇ〜３００ｍｇの５回の用量としてそれを必要とする患者に皮下投与されるものであり、５回の用量のそれぞれは週１回送達され、及び
    ｂ）その後、４週間ごと、１５０ｍｇ〜３００ｍｇとして患者に皮下投与されるものであること
    を特徴とし、
    ここで、前記ＩＬ−１７抗体が、
    ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
    ｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
    ｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、または
    ｉｖ）セクキヌマブ
    を含む、前記医薬組成物。
  9. ＩＬ−１７抗体が、０、１、２、３、４および８週目に１５０ｍｇ〜３００ｍｇの用量として皮下投与され、その後４週間ごと皮下投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. ステップａ）の全ての用量およびステップｂ）の全ての用量が、１５０ｍｇ又は３００ｍｇである、請求項８または９に記載の医薬組成物。
  11. 乾癬が尋常性乾癬である、請求項１〜１０のいずれかの項に記載の医薬組成物。
  12. ＩＬ−１７抗体が
    ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶ Ｈ ドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶ Ｌ ドメイン、
    ｂ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ Ｈ ドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ Ｌ ドメイン、
    ｃ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ Ｈ ドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶ Ｌ ドメイン、または
    ｄ）セクキヌマブを含む、請求項１〜１１のいずれかの項に記載の医薬組成物。
  13. ＩＬ−１７抗体がセクキヌマブである、請求項１〜１２のいずれかの項に記載の医薬組成物。
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