JP5521188B2 - センシングチップ、その製造方法およびその利用 - Google Patents
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Description
Kugimiya Akimitsu, Takeuchi Toshihumi(2001),Surface Plasmon resonance sensor using molecularly for detection of Sialic acid, Biosensor & Bioelectronics, 1059-1062
[1]基板と、標的分子またはその誘導体の単分子層と、分子インプリント法により構築された標的分子認識部位を有する分子インプリント微粒子とを備える標的分子のセンシングチップであって、前記単分子層は前記基板上に形成され、前記分子インプリント微粒子は前記単分子層に固定化されていることを特徴とするセンシングチップ。
[2]前記基板は表面に金属領域を有し、前記単分子層は該金属領域に形成されていることを特徴とする前記[1]に記載のセンシングチップ。
[3]前記分子インプリント微粒子は、動的光散乱法により測定される平均粒子径が200nm以下であることを特徴とする前記[1]または[2]に記載のセンシングチップ。
[4]SPRスペクトル測定用である前記[1]〜[3]のいずれかに記載のセンシングチップ。
[5]前記基板は、複数の金属領域を有することを特徴とする前記[4]に記載のセンシングチップ。
[6]複数の金属領域が、それぞれ異なる種類の金属からなることを特徴とする前記[5]に記載のセンシングチップ。
[7]前記金属領域が、複数種類の金属からなることを特徴とする前記[4]に記載のセンシングチップ。
[8]基板上に標的分子またはその誘導体の単分子層を形成する単分子層形成工程と、前記単分子層と分子インプリント微粒子懸濁液とを接触させる微粒子接触工程とを包含することを特徴とする前記[1]〜[7]のいずれかに記載のセンシングチップの製造方法。
[9]前記微粒子接触工程において、前記単分子層を形成した基板をSPR測定装置にセットし、分子インプリント微粒子懸濁液をSPR測定装置の試料送液用流路に送液することを特徴とする前記[8]に記載の製造方法。
[10]標的分子を含む試料を調製する試料調製工程と、前記[1]〜[7]のいずれかに記載のセンシングチップと試料中の標的分子との相互作用を測定する測定工程とを包含することを特徴とする標的分子の検出または定量方法。
[11]前記試料調製工程において、標的分子を修飾することを特徴とする前記[10]に記載の標的分子の検出または定量方法。
[12]標的分子またはその誘導体の単分子層形成用試薬、および、標的分子認識部位を有する分子インプリント微粒子を含むことを特徴とする前記[1]〜[7]のいずれかに記載のセンシングチップの製造用キット。
本発明のセンシングチップは、基板と、標的分子またはその誘導体の単分子層と、分子インプリント法により構築された標的分子認識部位を有する分子インプリント微粒子とを備え、単分子層が基板上に形成され、分子インプリント微粒子が当該単分子層に固定化されているものであればよい。
(i) 2箇所の金属領域のうち、一方には標的分子の単分子層を形成せず、分子インプリント微粒子が固定化されていない金属領域とし、他方には標的分子の単分子層を形成し標的分子の分子インプリント微粒子を固定化したセンシングチップとした場合、SPRスペクトルの変化量とその他のファクター(例えば、温度など)を同時に測定することができる。また、複数チャンネルの流路を使用すれば複数サンプルの同時測定が可能になる。なお、2箇所の金属領域は同じ金属でも異なる金属でもよい。
(ii) 2箇所の金属領域は同じ金属からなり、両方の金属領域に標的分子の単分子層を形成し、一方には標的分子Aの認識部位を有する分子インプリント微粒子を固定化し、他方には標的分子Bの認識部位を有する分子インプリント微粒子を固定化したセンシングチップとした場合、選択性などの測定を同時に行うことが可能になる。
(iii) 2箇所の金属領域は異なる金属からなり、両方に標的分子の単分子層を形成し標的分子の分子インプリント微粒子を固定化したセンシングチップとした場合、金属の特性の差により一方の金属領域の反応(SPRスペクトル変化量)を基準とし他方の金属領域のSPRスペクトル変化量を測定すると定量的な測定が可能となる。
なお、金属領域は2箇所に限定されるものではなく、3箇所以上の場合も同様に標的分子を高感度かつ高精度に定量することができる。
本発明のセンシングチップの製造方法は、基板上に標的分子またはその誘導体の単分子層を形成する単分子層形成工程と、前記単分子層と分子インプリント微粒子懸濁液とを接触させる微粒子接触工程とを包含するものであればよい。これら以外の工程を含んでもよく、その内容は限定されない。
本発明の標的分子の検出または定量方法は、標的分子を含む試料を調製する試料調製工程と、本発明のセンシングチップと試料中の標的分子との相互作用を測定する測定工程と
を包含するものであればよい。これら以外の工程を含んでもよく、その内容は限定されない。
本発明のセンシングチップの製造用キットは、標的分子またはその誘導体の単分子層形成用試薬、および、標的分子認識部位を有する分子インプリント微粒子を含むものであればよい。これら以外の具体的なキットの構成については特に限定されるものではなく、他に必要な試薬や器具等を適宜選択してキットの構成とすればよい。例えば、基板を含むキットとしてもよく、検量線作成用に標的分子の標準液を含むキットとしてもよい。標的分子またはその誘導体の単分子層形成用試薬としては、具体的には、例えば、SAM形成用の標的分子のチオール誘導体が挙げられる。本発明のキットを用いることにより、上記本発明のセンシングチップを簡便に製造することができる。
ビスフェノールA(BPA)認識分子インプリント微粒子を合成し、得られた分子インプリント微粒子をガラス基板上の金薄膜蒸着部位に固定化した基板を作製した。本実施例に使用した試薬は、いずれも市販品を購入した。また、分析機器としては、以下のものを使用した。すなわち、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、GILSON製のオートサンプルインジェクター(SAMPLING INJECTOR 321XL)、ポンプ(306PUMP)、検出器(UV/VIS DETECTOR 119)からなる計器にパソコンをつなぎ、計測プログラムにはUnipoint V.3.00を使用した。遠心分離機はトミー精工株式会社のSRX-201、ローターはTA-1またはTA-20を用いた。遠心エバポレーターはEYELA CVE-2000、ローターはR-2000Dを用いた。サーモミキサーはeppendorf製thermomixer comfort、シリカゲルクロマトグラフィーはWAKO Wakogel C-300HGを使用した。NMRスペクトルはJEOL JNM-LA300 FT NMR SYSTEM 300MHz、紫外・可視分光光度計はJASCO V-560 UV/VIS Spectrophotometer、動的光散乱解析装置は大塚電子DLS 7000を使用した。質量分析はApplierd Biosystems MALDI-TOF-MS Voyager-2000、走査型分析電子顕微鏡(SEM)はキーエンス VE-9800、透過型電子顕微鏡(TEM)は日立 H-7500を用いた。UV/VIS表面・界面分光測定装置はシステムインスツルメンツ SIS-5000、IRスペクトルはBIO RAD FT-IR Spectrometer FTS 135、ITCは日本シイベルヘグナー VP-ITC Micro Calorimeterを用いた。シリカゲルクロマトグラフィーにはWAKO Wakogel C-300HGを用いた。UV/オゾンクリーニングにはメイワフォーシスBIOFORCE NANOSCIENCESを用いた。蒸留水はMILLIPORE MilliQを用いた。メカニカルスターラーはEYELA MINI D.C STIRRER MDC-RT、撹拌羽根は75×22×3t mmを用いた。
1−1.テンプレート(鋳型)の合成
以下のスキーム1に従って、テンプレートの合成を行った。すなわち、50mlナスフラスコに3-vinylbenzaldehyde 0.254ml(2mmol)を測り取り、DCM 12mlを加えた。4,4’-diaminodiphenylmethane(4,4’-DADPM) 99.13 mg(0.5mmol)(in DCM 4ml)を加えて室温で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)(DCM)で確認したところ4,4’-DADPMのスポットが見られた(原料Rf=0.9,生成物Rf=0.7)。そこで3-vinylbenzaldehydeをさらに63.5μl(0.5mmol)加えた。1時間撹拌したところでスポットが見られなくなった。エバポレーターで溶媒を留去した後、Hxを加えると沈殿物が生成した。吸引ろ過で溶液と分離し真空乾燥した。1H-NMR(CDCl3)およびMALDI-TOF-MSで目的物1を確認した(収量:131.93 mg、収率:61.9%)。
シード(種粒子)として用いるためのポリスチレン粒子の合成を行った。スチレンモノマーはインヒビターリムーバーにより重合禁止剤を除去したものを使用した。表1に示したレシピにしたがって、バイアル瓶にスチレンモノマーおよびジビニルベンゼン(DVB)を測りとった後、溶媒(蒸留水/アセトン=8/2 (v/v))を加えた。10分間窒素置換を行った後、ホットプレートスターラーを用いて200rpmで撹拌しながら80℃に加熱した。1gの溶媒に溶解させた開始剤(V-50)溶液を加えて24時間熱重合を行った。重合終了後、ロータリーエバポレーターによりアセトンを留去した。重量乾燥法により重合率を算出したところ(3回平均)、シード(I):77%、シード(II):76%であった。DLS測定による平均粒子径(3回平均)は、シード(I):121nm(分散度1.14)、シード(II):150nm(分散度1.15)であった。
上記1−1で合成したテンプレートと、上記1−2で合成したシード(I)を用いて分子インプリント微粒子の合成を行った。表2に示したレシピに従ってテンプレート、スチレンモノマーおよびジビニルベンゼン(DVB)、または、テンプレートおよびトリエチレングリコールジメタクリラート(TEGDMA)を測りとった。そこにシード(I)を加え、ホットプレートスターラーを用いて450rpm、室温でそれぞれ撹拌した。モノマー滴の消失を確認した後、200rpmに回転数を変え、80℃に加熱した。その後、表2に示した量の蒸留水で溶解させた開始剤(V-50)水溶液を滴下し24時間熱重合を行った。重合率(3回平均)はそれぞれ83.6%、95.3%であった。DLS測定による平均粒子径(3回平均)は、IPS5(S):130nm(分散度1.03)、IPS5(T):143nm(分散度1.14)であった。
金薄膜を蒸着した高屈折ガラス基板上にBPA−SAM(Self-Assembled Monolayer、自己組織化単分子膜)を形成させ、このBPA−SAMにBPA認識分子インプリント微粒子を固定化することにより分子インプリント微粒子固定化基板を作製した。
(i) ジフェノール酸のアセチル保護(下記スキーム2-1参照)
200mlの二口ナスフラスコにジフェノール酸(1.43g, 5mmol)、K2CO3(2.76g, 20mmol)、Ac2O(1.88ml, 20mmol)を測り入れ、窒素置換した。MeCN 40mlを加え、還流下60℃で6時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=100/2、原料Rf=0, 生成物Rf=0.3)で原料のスポットの消失を確認し、反応を止め溶媒を留去した。H2O/DCMで抽出を行いMgSO4で脱水させた。溶媒を留去し、白色粉末を得た。1H-NMRで目的化合物1を確認した(収量:1.03g(2.8mmol)、収率:56%)。
100mlの二口ナスフラスコに上記化合物1(370mg, 1mmol)、WSC(575mg, 3mmol)、NHS(345.3mg, 3mmol)を測り入れ、窒素置換した。DCM 30mlを加え、室温で6.5時間撹拌したが、TLC(DCM/MeOH=100/2, 原料Rf=0.3, 生成物Rf=0.6)で原料のスポットが見られたのでWSCとNHSを1mmol再添加し2.5時間撹拌した。TLCに変化がなく、原料のスポットが見られたので反応を止め、DCM/H2O、DCM/NaHCO3 aqで抽出を行った後、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/2)で分離精製を行い、白色粉末を得た。1H-NMRで目的化合物2を確認した(収量:336.4mg(0.72mmol)、収率:72%)。
50mlの二口ナスフラスコに上記化合物2(116.9mg, 0.25mmol)、11-amino-1-undecanethiol(72.0mg, 0.3mmol)を測り入れ、窒素置換した。DCM 25mlを加え溶解させた後、DIEA(83μl, 0.3mmol)を添加し室温で3時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=100/2, 原料Rf=0.6, 生成物Rf=0.5)で化合物2のスポットの消失を確認し、反応を止めた。DCM/H2O、DCM/10%クエン酸水溶液で抽出を行いMgSO4で脱水させた。溶媒を留去し、黄色の油状の液体を得た。1H-NMRで目的化合物3を確認した(収量:123mg(0.22mmol)、収率:86%)。
50mlナスフラスコに上記化合物3(57.0mg, 0.1mmol)を測り入れ、THF 10mlを加え溶解させた。0.25M NaOH水溶液4mlを添加し室温で4.5時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=100/2原料Rf=0.5, 生成物Rf=0.1)で化合物3のスポットの消失を確認し、反応を止めた。AcOEt/10%クエン酸水溶液、AcOEt/H2Oで抽出を行いMgSO4で脱水させた。溶媒を留去し、白色粉末を得た。1H-NMRで目的化合物4を確認した(収量:26.2mg(0.06mmol)、収率:56%)。
10分間UV/オゾンクリーニングした金蒸着高屈折ガラス基板に、上記化合物4の1mMエタノール溶液を滴下し、カバーガラスをかぶせて一夜静置した。その後、カバーガラスをはずし、メタノールで洗浄して乾燥させた。IR−RASスペクトルを測定した結果から、基板上の金薄膜の表面にBPA−SAMが形成されていることを確認した。
(i) IPS5(S)の固定化
固形分濃度0(対照)、0.45、0.91、1.37、2.73 wt%(トルエン/メタノール=20/1(v/v))のIPS5(S)エマルションを調製した。BPA−SAMを形成した上記基板にフローセルを取り付け、流速50μl/minで溶媒(トルエン/メタノール=20/1(v/v))を10分間、IPS5(S)エマルションを8分間流し、分子インプリント微粒子を基板に結合させた。余分な微粒子を除去するために溶媒(トルエン/メタノール=20/1(v/v))を10分間流した後、SPRスペクトルを測定した。その後、メタノールを15分間流し、再度SPRスペクトルを測定した。
固形分濃度0(対照)、0.22、0.55、1.10、2.81 wt%(トルエン/メタノール=20/1(v/v))のIPS5(T)エマルションを調製し、上記「(i) IPS5(S)の固定化」と同様にしてSPRスペクトルを測定した。図3に各濃度におけるピーク波長のシフト値(Δλnm)をプロットしたグラフを示した。図3から明らかなように、IPS5(T)の場合もIPS5(S)の結果と同様に、分子インプリント微粒子濃度の増加に伴いSPRスペクトルの長波長シフトが観察され、飽和に達することが確認された。さらに、メタノール送流の前後でSPRスペクトルは変化しなかったことから、分子インプリント微粒子が基板に強固に結合(固定化)したと考えられた。
本実施例では、金および銀薄膜蒸着高屈折ガラス基板上に、上記実施例1で作製した分子インプリント微粒子(IPS5(S))を固定化した基板と、標的分子であるBPAに金ナノ微粒子を結合させたBPA修飾金ナノ微粒子(以下、「BPA−AuNP」と記す)を用いて、SPRシグナルの変化によるセンシングを試みた。BPA−AuNPを用いたのは、BPAは分子量が小さいため、分子インプリント微粒子に結合してもシグナルが弱く、検出が困難であることが予想されたこと、および、金微粒子をターゲットに修飾することで1000倍の感度向上が達成できていることが知られていること(参考文献:山田淳「プラズモンナノ材料の設計と応用技術」シーエムシー、2006)に基づく。BPA−AuNPは、上記BPA−チオール誘導体4を用いて合成した。
10分間UV/オゾンクリーニングした金および銀蒸着高屈折ガラス基板上に、実施例1で合成したBPA−チオール誘導体の1mMエタノール溶液を滴下し、カバーガラスをかぶせて一夜静置してBPA−SAMを形成させた。その後、カバーガラスをはずし、メタノールで洗浄して乾燥させた。この基板にフローセルを取り付け、流速50μl/minでトルエンを10分間送流した。次に、2wt%に調製したIPS5(S)(トルエン)を10分間送流して基板に結合させ、その後トルエンを10分間送流して余分なIPS5(S)を除去した。以上の操作により、BPA認識分子インプリント微粒子固定化基板を作製した。
2−1.BPA−AuNP溶液の送流
BPA−AuNPのTHF溶液(0.05, 0.1, 0.2, 0.5 mg/ml)を調製した。上記(1)により作製したBPA認識分子インプリント微粒子固定化基板にフローセルを取り付け、BPA−AuNPのTHF溶液を10分間送流(流速50μl/min)した後、溶媒をトルエンに置換した。各濃度におけるSPRスペクトルを測定しBPA−AuNPの結合特性を評価した。
BPA−AuNPが分子インプリント微粒子に結合した状態で、BPA溶液を送流した。予め、各濃度(0.1, 0.5, 1mM)のBPA溶液を、トルエン・メタノール混合溶媒(トルエン/メタノール=20/1(v/v))を用いて調製した。上記2−1におけるBPA−AuNPの送流およびトルエンの送流に続いてBPA溶液を10分間送流(流速50μl/min)した後、溶媒をトルエンに置換し、各濃度におけるSPRスペクトルを測定した。
上記(1)により作製したBPA認識分子インプリント微粒子固定化基板に、上記2−2と同様に調製したBPA溶液(0.05,0.1, 0.5, 1mM)を10分間送流(流速50μl/min)した後、溶媒をトルエンに置換し、各濃度におけるSPRスペクトルを測定した。
Claims (7)
- 基板と、標的分子またはその誘導体の単分子層と、分子インプリント法により構築された標的分子認識部位を有する分子インプリント微粒子とを備える標的分子のセンシングチップであって、
前記基板は表面に金属領域を有し、前記単分子層は該金属領域に形成され、前記分子インプリント微粒子は動的光散乱法により測定される平均粒子径が200nm以下であり、かつ、遊離の標的分子が存在しても移動しない状態で前記単分子層に固定化されており、分子インプリント微粒子と試料中の標的分子との相互作用を検出することを特徴とするセンシングチップ。 - SPRスペクトル測定用である請求項1に記載のセンシングチップ。
- 前記基板は、複数の金属領域を有することを特徴とする請求項2に記載のセンシングチップ。
- 複数の金属領域が、それぞれ異なる種類の金属からなることを特徴とする請求項3に記載のセンシングチップ。
- 少なくとも金領域および銀領域を有することを特徴とする請求項4に記載のセンシングチップ。
- 前記金属領域が、複数種類の金属からなることを特徴とする請求項2に記載のセンシングチップ。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のセンシングチップを用いて標的分子を検出または定量する方法であって、
金微粒子で修飾された標的分子を含む試料を調製する試料調製工程と、
センシングチップの基板上に固定化された分子インプリント微粒子と試料中の金微粒子で修飾された標的分子との相互作用を測定する測定工程とを包含することを特徴とする標的分子の検出または定量方法。
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