JP5518479B2 - Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 - Google Patents
Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5518479B2 JP5518479B2 JP2009534630A JP2009534630A JP5518479B2 JP 5518479 B2 JP5518479 B2 JP 5518479B2 JP 2009534630 A JP2009534630 A JP 2009534630A JP 2009534630 A JP2009534630 A JP 2009534630A JP 5518479 B2 JP5518479 B2 JP 5518479B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- modulator
- disease
- activity
- protein
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、2006年10月25日に出願された米国仮出願番号60/854,333に基づく優先権を主張し、その全体を引用により本明細書の一部とする。
本発明は、アミロイド-β(AベータまたはAβ)ペプチドの過剰産生を含む疾患、例えば、アルツハイマー病(AD)の処置におけるCK1阻害剤の新規使用に関する。
我々は、本発明において、驚くべきことに、構成的活性型CK1εが、β-アミロイドの形成を増加させ、CK1阻害剤が、内在的レベルのCK1を発現する細胞および構成的活性型CK1εを過剰発現する細胞で産生されるβ-アミロイドペプチドの形成を減少させ得ることを発見した。重要なことに、CK1活性の阻害がβ-アミロイド形成を減少させる条件下で、Notch切断の阻害は観察されない。実験は、CK1の影響が、γ-セクレターゼ切断サイトのレベルで生じることを証明している。したがって、CK1は、ADを含むAβ関連障害のための新規薬剤標的を提供する。本発明はまた、CK1活性および/またはCK1遺伝子発現のモジュレーターを同定するための、ならびにヒトおよび家畜の患者でのAβ関連障害の処置のためにそのようなモジュレーターを使用するための方法を提供する。本発明はまた、該モジュレーターを含む医薬組成物を提供する。
(a) 対象でのCK1 mRNAおよび/またはタンパク質レベルをアッセイし; そして
(b) コントロールと比較して、増加したレベルのCK1 mRNAおよび/またはタンパク質レベルを有する対象に、Aβ関連障害の病理学的影響を処置するのに十分な量のCK1モジュレーターを、例えば、Aβ斑の形成を減少させるのに十分な量で、例えば、上記した1-1.20のいずれかの方法にしたがって投与することを含む、アルツハイマー病を含むAβ関連障害を処置する方法を提供する。
本明細書に記載した発明は、記載した特定の方法論、プロトコール、および試薬が変わり得るので、これらに限定することを意図するものではない。また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を記載することのみを目的とするものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
(a) CK1のポリヌクレオチドまたはその断片;
(b) (a)のそれに相補的なヌクレオチド配列;
(c) CK1ポリペプチド、またはその断片; または
(d) CK1ポリペプチドに対する抗体
を含む、診断キットに関する。当然のことながら、すべてのそのようなキットにおいて、(a)、(b)、(c)または(d)は、実質的な構成要素を含み得る。また、該キットは、上記したCK1関連制御タンパク質またはCK1により修飾されたタンパク質および/またはCK1基質のレベルを検出するために設計された構成要素(a)-(d)を含み得ることを意図する。
(i) 上記したすべての疾患もしくは状態の処置での、または上記した処置の方法での使用のためのCK1モジュレーター;
(ii) 上記した疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造における、または上記した処置の方法での使用ための医薬の製造におけるCK1モジュレーターの使用; および
(iii) 上記した疾患もしくは状態の処置での使用のための、または上記した処置の方法での使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合わせるか、または結合させたCK1モジュレーターを含む、医薬組成物
を提供する。
有効成分としてCK1モジュレーターを含む、処置を必要とする対象でのAβ関連障害の処置において、Aβペプチドの蓄積を減少させるか、または阻害することにおける使用のための医薬;
該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、上記の医薬;
該モジュレーターが、CK1のキナーゼ活性を阻害する、上記の医薬;
該モジュレーターが、CK1遺伝子発現を阻害する、上記の医薬;
該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのIC261、D4476、CK1-7、A3、SB-431542、DRB、ハイメニアルディシン、マタイレジノール、5-ヨードツベルジシン、メリジアニン、およびSB-203580からなる群から選択される、上記の医薬;
該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのD4476である、上記の医薬;
該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのIC261である、上記の医薬;
該モジュレーターが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、三重らせんDNA、リボザイム、RNAアプタマーおよび二本鎖RNAからなる群から選択される任意の1個またはそれ以上の物質を含み、ここで、該物質が、CK1遺伝子発現を阻害するように設計される、上記の医薬;
該モジュレーターが、1個またはそれ以上のCK1に対する抗体、またはその断片を含み、ここで、該抗体またはその断片が、CK1キナーゼ活性を阻害するか、CK1安定性に影響を与えるか、またはCK1細胞内局在を修飾できる、上記の医薬;
該抗体またはその断片が、CK1キナーゼ活性を阻害するか、CK1安定性を減少させるか、またはCK1細胞内局在を修飾できる、上記の医薬;
該対象が、生物学的サンプル中のCK1 mRNAレベルのアッセイにおいて、コントロールと比較して増加したレベルのCK1 mRNAを有する対象である、上記の医薬;
該対象が、生物学的サンプル中のCK1タンパク質レベルの検出において、コントロールと比較して増加したレベルのCK1タンパク質を有する対象である、上記の医薬;
生物学的サンプル中のCK1のmRNAレベルおよび/またはタンパク質レベルを検出するための診断キットであって、
(a) CK1のポリヌクレオチドまたはその断片;
(b) (a)のそれに相補的なヌクレオチド配列;
(c) CK1ポリペプチド、またはその断片; または
(d) CK1ポリペプチドに対する抗体
を含み、構成要素(a)、(b)、(c)または(d)が、実質的な構成要素を含み得るキットを提供する。
下記の実施例は、さらに本発明を例示するものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
本明細書に記載した実施例に関連する材料および方法は、下記で提供する:
プラスミド: 4つのCK1アイソフォームに相当する完全長cDNAを、標準的なPCRおよび分子技術を用いて、ラットオリゴヌクレオチド-dT cDNAライブラリーからpCDNA 3.1 / Myc-6His A+プラスミド(Invitrogen)へサブクローン化する。CK1構成的活性型構築体は、PCRにより完全長cDNAから得られ、pCDNA 3.1 / Myc-6His A+プラスミド(Invitrogen)にクローン化する。サブクローン化したDNA断片を、慣用的な方法にしたがい、シークエンシングにより体系的に確認する。CK1αは、アミノ酸279で切断されており; CK1δは、アミノ酸271で切断されており; CK1εは、アミノ酸271で切断されており; CK1γは、アミノ酸307で切断されている。C99過剰発現プラスミドは、pCDN4プラスミドに、β-セクレターゼ切断後に産生されるAPPの膜結合C末端をコードするAPP DNA断片をサブクローン化することにより、構築される。
インシリコ解析は、APP、BACEおよびγ-セクレターゼにおける保存されたCK1コンセンサスリン酸化サイトを明らかにする
AD関連タンパク質(APP、BACE、PS1、PS2、Aph-1、PEN2およびNicastrin)に相当するヒト、ラットおよびマウスアミノ酸配列を、当業者に既知の異なるコンピューターツール(computational tools)(例えば、ELM-motifs、NetPhos 2.0)を用いて、推定上のCK1リン酸化サイトの存在に関してスクリーニングする。このAPP、BACE、PS1、PS2、Aph-1、PEN2およびNicastrinにおける細胞内ドメインのインシリコ解析は、特に、PS1およびPS2における、多くの保存された推定上のリン酸化サイトの存在を明らかにする(データは、示していない)。
構成的活性型CK1εの過剰発現は、Aβペプチド産生の増加を生じる
我々は、CK1の4つのアイソフォーム、すなわち、CK1α、CK1β、CK1δおよびCK1εのAPPプロセッシングを制御する能力を、構成的活性型アイソフォームの各々を過剰発現させることにより試験した。構成的活性型突然変異体は、各々のアイソフォームのC末端自己阻害領域を欠失させることにより作製し、発現レベルを、APPを安定的に発現するN2A細胞(N2A-APP695細胞)での一過的なトランスフェクションの後に調べ、データを、これらのレベルに基づき標準化する。データは、CK1ε-271のみが、Aβペプチド産生の実質的な増加を誘導することができることを示す。わずかの効果はまた、CK1δ-271で観察される(データは、示していない)。
N2A-APP695細胞で構成的活性型CK1εの過剰発現後のAβペプチド産生におけるCK1阻害剤の効果
我々は、CK1ε-271を一過的に発現するN2A-APP695細胞で、Aβ40およびAβ42ペプチド産生における選択的CK1阻害剤IC261の効果を調べた。APP-695を安定的に発現するN2A細胞を、CK1ε-271で一過的にトランスフェクトする。トランスフェクションの48時間後、細胞を、CK1阻害剤IC261の非存在下または増加した濃度のCK1阻害剤IC261の存在下でインキュベートする。細胞上清を、インキュベーションの3時間後に収集し、Aβ40/Aβ42 ELISAアッセイにかける。結果は、3時間のIC261でのインキュベーションが、Aβ40およびAβ42ペプチド濃度の劇的な減少を生じることを示す。IC261の効果は、5 μMで、ほぼ最大である。IC261は、時間依存的な効果を示し、より長い時間IC261に曝されると、Aβ40およびAβ42ペプチド濃度のより大きな減少を生じる。IC261の非特異的な効果を除外するために、2つの他のCK1阻害剤、CKI-7およびD4476を試験する。両阻害剤は、CK1ε-271過剰発現細胞で、Aβ40およびAβ42産生の、かなりのおよび用量依存的な減少を生じる(データは、示していない)。
内在性Aβペプチド産生のCK1阻害剤による制御
我々は、次いで、APP-695を発現するN2A細胞におけるAβペプチド産生に関して、3つの異なるクラスのCK1阻害剤、CKI-7、IC-261、およびD4476 (Chijiwa, T., et al. (1989) J Biol Chem 264, 4924-7; Mashhoon, N., et al. (2000) J Biol Chem 275, 20052-60; Rena, G., et al. (2004) EMBO Rep 5, 60-5)の効果を調べた。データは、Aβ40およびAβ42ペプチド産生が、3つの阻害剤の各々を用いた3時間のインキュベーション後、減少することを示す(データは、示していない)。該減少は、下記の2つの異なる方法を用いて測定する:サンドウィッチELISAおよび免疫沈降後のウエスタンブロッティング解析(データは、示していない)。我々は、3時間、50 μMでのインキュベーションで、下記の減少を観察した:IC261(Aβ40およびAβ42ペプチド各々に関して、48%および52.4%の減少)、D4476(Aβ40およびAβ42ペプチド各々に関して、42%および54.1%の減少)、ならびにCKI-7(Aβ40およびAβ42ペプチド各々に関して、14.8%および24%の減少) (データは、示していない)。これらの結果は、基底条件下で、内在性CK1がAβペプチド産生の制御に参加することを証明する。
APP、βCTFおよびAβレベルにおけるCK1阻害剤D4476の効果
N2A-APP695細胞でのAPP、βCTFおよびAβペプチドレベルにおけるD4476の効果を比較する。N2A細胞を、0、1、5または50 μMのD4476濃度で3時間、インキュベートする。細胞抽出物を、βCTFもしくはAPP抗体を用いたウエスタンブロッティング解析、またはAβ40 ELISAアッセイにかける。N2A細胞を、APP-C99包含プラスミドで、一時的にトランスフェクトする。トランスフェクションの24時間後、細胞を、さまざまな濃度のD4476で3時間、インキュベートする。細胞ライセートを、SDS-PAGEおよびウエスタンブロッティング解析またはAβ40 ELISAアッセイにより解析する。少なくとも3回の実験のデータ(平均 ± S.E.M.)を、コントロール条件(薬剤なし)と比較する(Prism)。
Notch切断は、CK1阻害剤により影響を受けない
いくつかのプロテインキナーゼおよびプロテインホスファターゼは、アルツハイマー病の進行、特に、β-アミロイド形成の制御に関与している。これらは、プロテインキナーゼ、PKA、PKC、GSK3-βおよびCDK5、ならびにプロテインホスファターゼPP1/PP2AおよびPP2Bを含む。早期の研究は、PKAおよびPKCの活性化、またはPP1/PP2AおよびPP2Bの阻害が、β-アミロイドの形成における劇的な減少および/またはα-セクレターゼ切断産物、sAPPαの量の増加を引き起こすことを証明する。不運なことに、これらの効果は、増加した発癌リスクと関連している。実際に、ADの処置のために開発されたγ-セクレターゼ阻害剤の主要な副作用は、Notch(γ-セクレターゼ基質として機能する、I型膜貫通タンパク質)の切断の阻害であり; CDK5阻害(ロスコビチンによる)およびGSK3阻害(ケンパウロンによる)は、少なくとも部分的に、Notch切断阻害と関連する。したがって、CK1阻害剤がAβペプチド産生を減少させ、Notch切断に影響を与えることなくTauを制御し得ることを示す我々のデータは、CK1阻害剤がアルツハイマー治療の強力な候補であることを示す。したがって、我々は、Notch切断におけるCK1阻害剤の効果を調べた。簡潔には、N末端切断mNotchΔE-myc cDNAを含むプラスミドで一時的にトランスフェクトしたN2A細胞を、1、10 μMの濃度のDAPT、1、10 μMの濃度のL-685,458、5、50 μMの濃度のD4476または1、10 μMの濃度のGleevecで、3時間、インキュベートする。細胞ライセートを、慣用的なSDS-PAGE解析および抗Notch(NICD切断産物)、抗-Aβ、抗-mycおよび抗-アクチン抗体を用いたウエスタンブロッティングにより解析する。少なくとも3回の実験のデータ(平均 ± S.E.M.)を、コントロール条件(薬剤なし)と比較する(Prism)。(**, P<0.01; one-tailedスチューデントt検定、95%有意レベル)。結果は、Notchを過剰発現するN2A細胞では、DAPTによるNotch切断の全阻害が存在することを示す。対照に、Notch切断は、D4476、IC261またはCKI-7により影響を受けず(データは、示していない)、さらに、ADの処置のためのCK1および特にCK1ε阻害剤を開発する可能性に対する関心を支える。
抗AD剤の新規標的としてのCK1活性の分子制御因子
CK1εのカルボキシ末端領域でのリン酸化がCK1ε酵素活性の阻害と関連していることは、十分に確立されている。逆に、カルシニューリン(または、PP2B)によるCK1εの脱リン酸化は、CK1活性の活性化を生じるCK1活性の抑制を生じるCK1εのリン酸化およびPP2B/CK1カスケードの活性化に関与するシグナル伝達経路の性質は、まだ特徴づけられていない。PP2B/CK1経路の活性化のための1つの既知のメカニズムは、グルタミン酸集団I mGluR/Gq/ PLC-IP3-Ca2+カスケードを含む。いったん、CK1εがAβを制御するメカニズムが発見されると、さらに、3つの異なるCK1εアイソフォーム、すなわち、CK1ε1、CK1ε2およびCK1ε3(各々は、異なる遺伝子の発現から生じる)の特異的な制御を研究することに関心がある。Aβペプチド形成における構成的に活性なCK1εの影響を試験するために使用される領域(N末端の271アミノ酸)は、3つのアイソフォーム間で100%同一であり; このために、本研究は、3つのアイソフォームの内の1つ(CK1ε1)にのみ焦点をあてている。しかしながら、差異はC末端領域で存在し、これは、C末端領域が制御領域であるという事実に基づき、キナーゼ活性制御の観点で差異を生じ得る。したがって、CK1活性のそのような分子制御因子の同定は、抗AD剤の開発のための新規標的を提供し得る。新規治療標的を示すこれらのCK1制御因子を同定するためのリン酸化研究、免疫沈降研究、および膜分画研究のようないくつかのストラテジーを、これらの制御因子分子を明らかにするために使用し得る。例えば、当業者は、インビトロでCK1をリン酸化する能力に関して、多くのキナーゼを試験することにより、キナーゼプロファイリング型の実験を実施し得る。見出されたキナーゼは、細胞株で、それらの活性(または発現レベル)を調節することにより、および免疫沈降後のインビトロCK1活性を試験することにより、それらのCK1制御の役割に関して試験され得る。いったん確認されると、これらのキナーゼは、Aβペプチド産生に影響するそれらの能力に関して試験され得る。同様の型の実験を、CK1制御ホスファターゼを同定するために実施し得る。他の可能性は、CK1結合タンパク質を探索し、異なる系で、例えば、インビトロまたは細胞株で、CK1活性を制御するそれらの能力に関して、同定した候補を試験することであるだろう。CK1結合タンパク質は、CK1免疫沈降、SDS-PAGEおよびクマシー染色後の質量分析解析により同定し得る。タンパク質-タンパク質相互作用を同定するのを助けるすべての他の方法、例えば、酵母ツーハイブリッド系、ほ乳類ツーハイブリッド系、GSTプルダウンを、また、CK1制御因子を同定するために使用し得る。
抗AD剤の新規標的としてのCK1基質
CK1がβ-アミロイド形成を制御する基質の同定は、まだ特徴づけられていない。本明細書は、さらに、そのような基質の同定が抗AD剤の開発のための新規標的を提供し得ることを意図するものである。これらの新規標的を同定するために、リン酸化研究、免疫沈降研究、および膜分画研究のようないくつかのストラテジーを使用し得る。例えば、リン酸化研究は、2Dゲル電気泳動解析を含み得る。簡潔には、APPを含む膜分画を精製し、インビトロCK1リン酸化を行うことにより放射活性物質で標識し、次いで、2Dゲル電気泳動により解析する。得たプロファイルを、CK1リン酸化工程を除く、同じ実験条件で得たプロファイルと比較する。プロファイルの差異は、CK1標的タンパク質を示し得る。これらの推定上の標的は、質量分析解析により単離され、Aβペプチド産生におけるそれらの役割は、細胞系、例えば、N2A-APP695細胞で、それらの発現を調節することにより試験される。同様の結果は、APP共沈タンパク質から得られる。
Claims (5)
- 候補モジュレーターのCK1活性を阻害する能力をアッセイすること、および
候補モジュレーターのAβペプチドの蓄積を減少させる能力をアッセイすること
を含む、Aβペプチドの蓄積の減少を介してAβ関連障害を処置するのに有用なモジュレーターを同定する方法。 - 該方法がさらに、同定したCK1阻害モジュレーターの、Aβ関連障害の動物モデルにて観察される病理学的影響を回復に向かわせる能力をアッセイすることを含む、請求項1に記載の方法。
- CK1活性がCK1遺伝子発現である、請求項1または2に記載の方法。
- 該方法がさらに、同定した阻害モジュレーターの、Aβ関連障害の動物モデルにて観察される病理学的影響を回復に向かわせる能力をアッセイすることを含む、請求項3に記載の方法。
- 該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85433306P | 2006-10-25 | 2006-10-25 | |
US60/854,333 | 2006-10-25 | ||
PCT/US2007/022519 WO2008066626A2 (en) | 2006-10-25 | 2007-10-24 | METHODS FOR THE TREATMENT OF Aβ RELATED DISORDERS AND COMPOSITIONS THEREFOR |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014076376A Division JP2014193865A (ja) | 2006-10-25 | 2014-04-02 | Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010507666A JP2010507666A (ja) | 2010-03-11 |
JP2010507666A5 JP2010507666A5 (ja) | 2010-12-09 |
JP5518479B2 true JP5518479B2 (ja) | 2014-06-11 |
Family
ID=39468422
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009534630A Expired - Fee Related JP5518479B2 (ja) | 2006-10-25 | 2007-10-24 | Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 |
JP2014076376A Pending JP2014193865A (ja) | 2006-10-25 | 2014-04-02 | Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 |
JP2016124720A Pending JP2017014197A (ja) | 2006-10-25 | 2016-06-23 | Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014076376A Pending JP2014193865A (ja) | 2006-10-25 | 2014-04-02 | Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 |
JP2016124720A Pending JP2017014197A (ja) | 2006-10-25 | 2016-06-23 | Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9532980B2 (ja) |
EP (1) | EP2077838B1 (ja) |
JP (3) | JP5518479B2 (ja) |
ES (1) | ES2425179T3 (ja) |
WO (1) | WO2008066626A2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2299812B1 (en) * | 2008-05-27 | 2017-07-12 | Yale University | Targeting tgf-beta as a therapy for alzheimer's disease |
EP2307440A4 (en) * | 2008-07-01 | 2012-12-19 | Zacharon Pharmaceuticals Inc | HEPARAN SULFATE INHIBITORS |
WO2010065917A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating neurological disorders |
US9414409B2 (en) | 2012-02-06 | 2016-08-09 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for transmitting/receiving data on multiple carriers in mobile communication system |
JPWO2014007367A1 (ja) * | 2012-07-05 | 2016-06-02 | 国立大学法人 東京大学 | 同一試料中の2種の物質を検出又は測定する方法 |
RU2016132574A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-12 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
WO2018133835A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm |
JP7506473B2 (ja) | 2019-12-20 | 2024-06-26 | ポッカサッポロフード&ビバレッジ株式会社 | アミロイドβ蓄積抑制剤 |
CN113234664B (zh) * | 2021-05-11 | 2024-05-10 | 澳门大学 | 一种胰腺祖细胞的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4376110A (en) * | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4946778A (en) * | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
DE69127627T2 (de) * | 1990-08-29 | 1998-02-19 | Genpharm Int | Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper |
US5633425A (en) * | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) * | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) * | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) * | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6060296A (en) * | 1991-07-03 | 2000-05-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Protein kinases |
US5157378A (en) * | 1991-08-06 | 1992-10-20 | North-South Corporation | Integrated firefighter safety monitoring and alarm system |
US5932448A (en) * | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
US5545580A (en) * | 1995-09-19 | 1996-08-13 | United Microelectronics Corporation | Multi-state read-only memory using multiple polysilicon selective depositions |
US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
US6288089B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-09-11 | Michael Zawada | Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases |
JP2002541253A (ja) * | 1999-04-09 | 2002-12-03 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トリアリールイミダゾール |
WO2000075669A1 (en) * | 1999-06-08 | 2000-12-14 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Screening methods for altering circadian rhythm proteins |
DE69912808T2 (de) * | 1999-12-08 | 2004-09-30 | Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) | Verwendung von Hymenialdisin und dessen Derivaten zur Herstellung therapeutischer Mittel |
US6448057B1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-09-10 | Applera Corporation | Isolated human casein kinase proteins, nucleic acid molecules encoding human casein kinase proteins, and uses thereof |
JP2004536597A (ja) * | 2001-06-18 | 2004-12-09 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 代謝共役型グルタミン酸受容体シグナル伝達経路を介する神経機能の調節 |
US7320785B2 (en) | 2001-08-10 | 2008-01-22 | The Rockefeller University | Compositions and methods for modulation of DARPP-32 phosphorylation |
US7008666B2 (en) * | 2001-11-26 | 2006-03-07 | Hormos Nutraceutical Oy Ltd. | Method of inhibiting overactivity of phagocytes or lymphocytes in an individual |
GB0314943D0 (en) * | 2003-06-25 | 2003-07-30 | Proteome Sciences Plc | Screening methods |
WO2005105987A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with casein kinase 1, delta, isoform 2 (csnk1d iso 2) |
-
2007
- 2007-10-24 JP JP2009534630A patent/JP5518479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-24 ES ES07870808T patent/ES2425179T3/es active Active
- 2007-10-24 WO PCT/US2007/022519 patent/WO2008066626A2/en active Application Filing
- 2007-10-24 US US12/447,080 patent/US9532980B2/en active Active
- 2007-10-24 EP EP07870808A patent/EP2077838B1/en not_active Not-in-force
-
2014
- 2014-04-02 JP JP2014076376A patent/JP2014193865A/ja active Pending
-
2016
- 2016-06-23 JP JP2016124720A patent/JP2017014197A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100143361A1 (en) | 2010-06-10 |
JP2017014197A (ja) | 2017-01-19 |
JP2014193865A (ja) | 2014-10-09 |
ES2425179T3 (es) | 2013-10-11 |
EP2077838B1 (en) | 2013-04-03 |
US9532980B2 (en) | 2017-01-03 |
JP2010507666A (ja) | 2010-03-11 |
EP2077838A2 (en) | 2009-07-15 |
WO2008066626A3 (en) | 2008-12-11 |
EP2077838A4 (en) | 2010-10-27 |
WO2008066626A2 (en) | 2008-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5518479B2 (ja) | Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 | |
McPhie et al. | DNA synthesis and neuronal apoptosis caused by familial Alzheimer disease mutants of the amyloid precursor protein are mediated by the p21 activated kinase PAK3 | |
JP5058792B2 (ja) | スクリーニング方法 | |
Jamil et al. | Etoposide induces cell death via mitochondrial-dependent actions of p53 | |
JP6329122B2 (ja) | 神経変性障害およびアルツハイマー病を処置し、正常な記憶を改善するための方法および組成物 | |
Iftinca et al. | Regulation of T-type calcium channels by Rho-associated kinase | |
EP2268296B1 (en) | Compositions and method for the diagnosis, prevention and treatment of alzheimer's disease | |
Tang et al. | Depletion of focal adhesion kinase by antisense depresses contractile activation of smooth muscle | |
K Bhosle et al. | Nuclear localization of platelet-activating factor receptor controls retinal neovascularization | |
EP2217223A2 (en) | Methods and compositions for measuring wnt activation and for treating wnt-related cancers | |
P Kelly | Does phosphodiesterase 11A (PDE11A) hold promise as a future therapeutic target? | |
Nicholas et al. | PAK4 suppresses PDZ-RhoGEF activity to drive invadopodia maturation in melanoma cells | |
Li et al. | Loss of type 9 adenylyl cyclase triggers reduced phosphorylation of Hsp20 and diastolic dysfunction | |
Bosakova et al. | Mutations in GRK2 cause Jeune syndrome by impairing Hedgehog and canonical Wnt signaling | |
JP6285962B2 (ja) | 老年性認知症の早期予測・診断のための末梢血細胞におけるTRPC6のmRNAレベルの使用 | |
Yi et al. | Krüppel-like factor 8 ameliorates Alzheimer's disease by activating β-catenin | |
Wang et al. | Nek2A phosphorylates and stabilizes SuFu: A new strategy of Gli2/Hedgehog signaling regulatory mechanism | |
Sugiura et al. | Inhibitory role of endophilin 3 in receptor-mediated endocytosis | |
Gobert et al. | GLEPP1/Protein-Tyrosine Phosphatase ϕ Inhibitors Block Chemotaxis in Vitro and in Vivo and Improve Murine Ulcerative Colitis | |
US20090142335A1 (en) | Methods of diagnosis and treatment of metabolic disorders | |
Stutzbach | Perk genetic variation and function in progressive supranuclear palsy | |
Fraser | Novel biomarkers for Parkinson disease | |
US20150190391A1 (en) | Inhibitors of nkx2.5 for vascular remodelling | |
JP2005304470A (ja) | アポトーシスを促進又は抑制する化合物をスクリーニングする方法、アポトーシス促進剤及びアポトーシス抑制剤 | |
Singh | Novel role of the JAK-STAT pathway in mediating the effects of atypical antipsychotics on 5-HT2A receptor signaling |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101021 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101021 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120911 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121211 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130305 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140304 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140402 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5518479 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |