JP2010507666A - Aβ関連障害の処置のための方法およびその組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2006年10月25日に出願された米国仮出願番号60/854,333に基づく優先権を主張し、その全体を引用により本明細書の一部とする。
本発明は、アミロイド-β(AベータまたはAβ)ペプチドの過剰産生を含む疾患、例えば、アルツハイマー病(AD)の処置におけるCK1阻害剤の新規使用に関する。
我々は、本発明において、驚くべきことに、構成的活性型CK1εが、β-アミロイドの形成を増加させ、CK1阻害剤が、内在的レベルのCK1を発現する細胞および構成的活性型CK1εを過剰発現する細胞で産生されるβ-アミロイドペプチドの形成を減少させ得ることを発見した。重要なことに、CK1活性の阻害がβ-アミロイド形成を減少させる条件下で、Notch切断の阻害は観察されない。実験は、CK1の影響が、γ-セクレターゼ切断サイトのレベルで生じることを証明している。したがって、CK1は、ADを含むAβ関連障害のための新規薬剤標的を提供する。本発明はまた、CK1活性および/またはCK1遺伝子発現のモジュレーターを同定するための、ならびにヒトおよび家畜の患者でのAβ関連障害の処置のためにそのようなモジュレーターを使用するための方法を提供する。本発明はまた、該モジュレーターを含む医薬組成物を提供する。
(a) 対象でのCK1 mRNAおよび/またはタンパク質レベルをアッセイし; そして
(b) コントロールと比較して、増加したレベルのCK1 mRNAおよび/またはタンパク質レベルを有する対象に、Aβ関連障害の病理学的影響を処置するのに十分な量のCK1モジュレーターを、例えば、Aβ斑の形成を減少させるのに十分な量で、例えば、上記した1-1.20のいずれかの方法にしたがって投与することを含む、アルツハイマー病を含むAβ関連障害を処置する方法を提供する。
本明細書に記載した発明は、記載した特定の方法論、プロトコール、および試薬が変わり得るので、これらに限定することを意図するものではない。また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を記載することのみを目的とするものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
(a) CK1のポリヌクレオチドまたはその断片;
(b) (a)のそれに相補的なヌクレオチド配列;
(c) CK1ポリペプチド、またはその断片; または
(d) CK1ポリペプチドに対する抗体
を含む、診断キットに関する。当然のことながら、すべてのそのようなキットにおいて、(a)、(b)、(c)または(d)は、実質的な構成要素を含み得る。また、該キットは、上記したCK1関連制御タンパク質またはCK1により修飾されたタンパク質および/またはCK1基質のレベルを検出するために設計された構成要素(a)-(d)を含み得ることを意図する。
(i) 上記したすべての疾患もしくは状態の処置での、または上記した処置の方法での使用のためのCK1モジュレーター;
(ii) 上記した疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造における、または上記した処置の方法での使用ための医薬の製造におけるCK1モジュレーターの使用; および
(iii) 上記した疾患もしくは状態の処置での使用のための、または上記した処置の方法での使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組合わせるか、または結合させたCK1モジュレーターを含む、医薬組成物
を提供する。
本明細書に記載した実施例に関連する材料および方法は、下記で提供する:
プラスミド: 4つのCK1アイソフォームに相当する完全長cDNAを、標準的なPCRおよび分子技術を用いて、ラットオリゴヌクレオチド-dT cDNAライブラリーからpCDNA 3.1 / Myc-6His A+プラスミド(Invitrogen)へサブクローン化する。CK1構成的活性型構築体は、PCRにより完全長cDNAから得られ、pCDNA 3.1 / Myc-6His A+プラスミド(Invitrogen)にクローン化する。サブクローン化したDNA断片を、慣用的な方法にしたがい、シークエンシングにより体系的に確認する。CK1αは、アミノ酸279で切断されており; CK1δは、アミノ酸271で切断されており; CK1εは、アミノ酸271で切断されており; CK1γは、アミノ酸307で切断されている。C99過剰発現プラスミドは、pCDN4プラスミドに、β-セクレターゼ切断後に産生されるAPPの膜結合C末端をコードするAPP DNA断片をサブクローン化することにより、構築される。
インシリコ解析は、APP、BACEおよびγ-セクレターゼにおける保存されたCK1コンセンサスリン酸化サイトを明らかにする
AD関連タンパク質(APP、BACE、PS1、PS2、Aph-1、PEN2およびNicastrin)に相当するヒト、ラットおよびマウスアミノ酸配列を、当業者に既知の異なるコンピューターツール(computational tools)(例えば、ELM-motifs、NetPhos 2.0)を用いて、推定上のCK1リン酸化サイトの存在に関してスクリーニングする。このAPP、BACE、PS1、PS2、Aph-1、PEN2およびNicastrinにおける細胞内ドメインのインシリコ解析は、特に、PS1およびPS2における、多くの保存された推定上のリン酸化サイトの存在を明らかにする(データは、示していない)。
構成的活性型CK1εの過剰発現は、Aβペプチド産生の増加を生じる
我々は、CK1の4つのアイソフォーム、すなわち、CK1α、CK1β、CK1δおよびCK1εのAPPプロセッシングを制御する能力を、構成的活性型アイソフォームの各々を過剰発現させることにより試験した。構成的活性型突然変異体は、各々のアイソフォームのC末端自己阻害領域を欠失させることにより作製し、発現レベルを、APPを安定的に発現するN2A細胞(N2A-APP695細胞)での一過的なトランスフェクションの後に調べ、データを、これらのレベルに基づき標準化する。データは、CK1ε-271のみが、Aβペプチド産生の実質的な増加を誘導することができることを示す。わずかの効果はまた、CK1δ-271で観察される(データは、示していない)。
N2A-APP695細胞で構成的活性型CK1εの過剰発現後のAβペプチド産生におけるCK1阻害剤の効果
我々は、CK1ε-271を一過的に発現するN2A-APP695細胞で、Aβ40およびAβ42ペプチド産生における選択的CK1阻害剤IC261の効果を調べた。APP-695を安定的に発現するN2A細胞を、CK1ε-271で一過的にトランスフェクトする。トランスフェクションの48時間後、細胞を、CK1阻害剤IC261の非存在下または増加した濃度のCK1阻害剤IC261の存在下でインキュベートする。細胞上清を、インキュベーションの3時間後に収集し、Aβ40/Aβ42 ELISAアッセイにかける。結果は、3時間のIC261でのインキュベーションが、Aβ40およびAβ42ペプチド濃度の劇的な減少を生じることを示す。IC261の効果は、5 μMで、ほぼ最大である。IC261は、時間依存的な効果を示し、より長い時間IC261に曝されると、Aβ40およびAβ42ペプチド濃度のより大きな減少を生じる。IC261の非特異的な効果を除外するために、2つの他のCK1阻害剤、CKI-7およびD4476を試験する。両阻害剤は、CK1ε-271過剰発現細胞で、Aβ40およびAβ42産生の、かなりのおよび用量依存的な減少を生じる(データは、示していない)。
内在性Aβペプチド産生のCK1阻害剤による制御
我々は、次いで、APP-695を発現するN2A細胞におけるAβペプチド産生に関して、3つの異なるクラスのCK1阻害剤、CKI-7、IC-261、およびD4476 (Chijiwa, T., et al. (1989) J Biol Chem 264, 4924-7; Mashhoon, N., et al. (2000) J Biol Chem 275, 20052-60; Rena, G., et al. (2004) EMBO Rep 5, 60-5)の効果を調べた。データは、Aβ40およびAβ42ペプチド産生が、3つの阻害剤の各々を用いた3時間のインキュベーション後、減少することを示す(データは、示していない)。該減少は、下記の2つの異なる方法を用いて測定する:サンドウィッチELISAおよび免疫沈降後のウエスタンブロッティング解析(データは、示していない)。我々は、3時間、50 μMでのインキュベーションで、下記の減少を観察した:IC261(Aβ40およびAβ42ペプチド各々に関して、48%および52.4%の減少)、D4476(Aβ40およびAβ42ペプチド各々に関して、42%および54.1%の減少)、ならびにCKI-7(Aβ40およびAβ42ペプチド各々に関して、14.8%および24%の減少) (データは、示していない)。これらの結果は、基底条件下で、内在性CK1がAβペプチド産生の制御に参加することを証明する。
APP、βCTFおよびAβレベルにおけるCK1阻害剤D4476の効果
N2A-APP695細胞でのAPP、βCTFおよびAβペプチドレベルにおけるD4476の効果を比較する。N2A細胞を、0、1、5または50 μMのD4476濃度で3時間、インキュベートする。細胞抽出物を、βCTFもしくはAPP抗体を用いたウエスタンブロッティング解析、またはAβ40 ELISAアッセイにかける。N2A細胞を、APP-C99包含プラスミドで、一時的にトランスフェクトする。トランスフェクションの24時間後、細胞を、さまざまな濃度のD4476で3時間、インキュベートする。細胞ライセートを、SDS-PAGEおよびウエスタンブロッティング解析またはAβ40 ELISAアッセイにより解析する。少なくとも3回の実験のデータ(平均 ± S.E.M.)を、コントロール条件(薬剤なし)と比較する(Prism)。
Notch切断は、CK1阻害剤により影響を受けない
いくつかのプロテインキナーゼおよびプロテインホスファターゼは、アルツハイマー病の進行、特に、β-アミロイド形成の制御に関与している。これらは、プロテインキナーゼ、PKA、PKC、GSK3-βおよびCDK5、ならびにプロテインホスファターゼPP1/PP2AおよびPP2Bを含む。早期の研究は、PKAおよびPKCの活性化、またはPP1/PP2AおよびPP2Bの阻害が、β-アミロイドの形成における劇的な減少および/またはα-セクレターゼ切断産物、sAPPαの量の増加を引き起こすことを証明する。不運なことに、これらの効果は、増加した発癌リスクと関連している。実際に、ADの処置のために開発されたγ-セクレターゼ阻害剤の主要な副作用は、Notch(γ-セクレターゼ基質として機能する、I型膜貫通タンパク質)の切断の阻害であり; CDK5阻害(ロスコビチンによる)およびGSK3阻害(ケンパウロンによる)は、少なくとも部分的に、Notch切断阻害と関連する。したがって、CK1阻害剤がAβペプチド産生を減少させ、Notch切断に影響を与えることなくTauを制御し得ることを示す我々のデータは、CK1阻害剤がアルツハイマー治療の強力な候補であることを示す。したがって、我々は、Notch切断におけるCK1阻害剤の効果を調べた。簡潔には、N末端切断mNotchΔE-myc cDNAを含むプラスミドで一時的にトランスフェクトしたN2A細胞を、1、10 μMの濃度のDAPT、1、10 μMの濃度のL-685,458、5、50 μMの濃度のD4476または1、10 μMの濃度のGleevecで、3時間、インキュベートする。細胞ライセートを、慣用的なSDS-PAGE解析および抗Notch(NICD切断産物)、抗-Aβ、抗-mycおよび抗-アクチン抗体を用いたウエスタンブロッティングにより解析する。少なくとも3回の実験のデータ(平均 ± S.E.M.)を、コントロール条件(薬剤なし)と比較する(Prism)。(**, P<0.01; one-tailedスチューデントt検定、95%有意レベル)。結果は、Notchを過剰発現するN2A細胞では、DAPTによるNotch切断の全阻害が存在することを示す。対照に、Notch切断は、D4476、IC261またはCKI-7により影響を受けず(データは、示していない)、さらに、ADの処置のためのCK1および特にCK1ε阻害剤を開発する可能性に対する関心を支える。
抗AD剤の新規標的としてのCK1活性の分子制御因子
CK1εのカルボキシ末端領域でのリン酸化がCK1ε酵素活性の阻害と関連していることは、十分に確立されている。逆に、カルシニューリン(または、PP2B)によるCK1εの脱リン酸化は、CK1活性の活性化を生じるCK1活性の抑制を生じるCK1εのリン酸化およびPP2B/CK1カスケードの活性化に関与するシグナル伝達経路の性質は、まだ特徴づけられていない。PP2B/CK1経路の活性化のための1つの既知のメカニズムは、グルタミン酸集団I mGluR/Gq/ PLC-IP3-Ca2+カスケードを含む。いったん、CK1εがAβを制御するメカニズムが発見されると、さらに、3つの異なるCK1εアイソフォーム、すなわち、CK1ε1、CK1ε2およびCK1ε3(各々は、異なる遺伝子の発現から生じる)の特異的な制御を研究することに関心がある。Aβペプチド形成における構成的に活性なCK1εの影響を試験するために使用される領域(N末端の271アミノ酸)は、3つのアイソフォーム間で100%同一であり; このために、本研究は、3つのアイソフォームの内の1つ(CK1ε1)にのみ焦点をあてている。しかしながら、差異はC末端領域で存在し、これは、C末端領域が制御領域であるという事実に基づき、キナーゼ活性制御の観点で差異を生じ得る。したがって、CK1活性のそのような分子制御因子の同定は、抗AD剤の開発のための新規標的を提供し得る。新規治療標的を示すこれらのCK1制御因子を同定するためのリン酸化研究、免疫沈降研究、および膜分画研究のようないくつかのストラテジーを、これらの制御因子分子を明らかにするために使用し得る。例えば、当業者は、インビトロでCK1をリン酸化する能力に関して、多くのキナーゼを試験することにより、キナーゼプロファイリング型の実験を実施し得る。見出されたキナーゼは、細胞株で、それらの活性(または発現レベル)を調節することにより、および免疫沈降後のインビトロCK1活性を試験することにより、それらのCK1制御の役割に関して試験され得る。いったん確認されると、これらのキナーゼは、Aβペプチド産生に影響するそれらの能力に関して試験され得る。同様の型の実験を、CK1制御ホスファターゼを同定するために実施し得る。他の可能性は、CK1結合タンパク質を探索し、異なる系で、例えば、インビトロまたは細胞株で、CK1活性を制御するそれらの能力に関して、同定した候補を試験することであるだろう。CK1結合タンパク質は、CK1免疫沈降、SDS-PAGEおよびクマシー染色後の質量分析解析により同定し得る。タンパク質-タンパク質相互作用を同定するのを助けるすべての他の方法、例えば、酵母ツーハイブリッド系、ほ乳類ツーハイブリッド系、GSTプルダウンを、また、CK1制御因子を同定するために使用し得る。
抗AD剤の新規標的としてのCK1基質
CK1がβ-アミロイド形成を制御する基質の同定は、まだ特徴づけられていない。本明細書は、さらに、そのような基質の同定が抗AD剤の開発のための新規標的を提供し得ることを意図するものである。これらの新規標的を同定するために、リン酸化研究、免疫沈降研究、および膜分画研究のようないくつかのストラテジーを使用し得る。例えば、リン酸化研究は、2Dゲル電気泳動解析を含み得る。簡潔には、APPを含む膜分画を精製し、インビトロCK1リン酸化を行うことにより放射活性物質で標識し、次いで、2Dゲル電気泳動により解析する。得たプロファイルを、CK1リン酸化工程を除く、同じ実験条件で得たプロファイルと比較する。プロファイルの差異は、CK1標的タンパク質を示し得る。これらの推定上の標的は、質量分析解析により単離され、Aβペプチド産生におけるそれらの役割は、細胞系、例えば、N2A-APP695細胞で、それらの発現を調節することにより試験される。同様の結果は、APP共沈タンパク質から得られる。
Claims (42)
- 処置を必要とする対象に、Aβ(アミロイド−β)ペプチドの蓄積を阻害するか、または減少させるのに有効な量のCK1モジュレーターを投与することを含む、Aβ関連障害を処置する方法。
- 該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、請求項1に記載の方法。
- 該CK1モジュレーターが、該対象でCK1のキナーゼ活性を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
- 該CK1モジュレーターが、該対象でCK1遺伝子発現を阻害する、請求項1または2に記載の方法。
- 該CK1モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのIC261、D4476、CK1-7、A3、SB-431542、DRB、ハイメニアルディシン、マタイレジノール、5-ヨードツベルジシン、メリジアニン、およびSB-203580からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのD4476である、請求項5に記載の方法。
- 該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのIC261である、請求項5に記載の方法。
- 該モジュレーターが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、三重らせんDNA、リボザイム、RNAアプタマーおよび二本鎖RNAからなる群から選択される任意の1個またはそれ以上の物質を含み、ここで、該物質が、CK1遺伝子発現を阻害できる、請求項1、2または4のいずれか1項に記載の方法。
- 該モジュレーターが、1個またはそれ以上のCK1に対する抗体、またはその断片を含み、ここで、該抗体またはその断片が、CK1キナーゼ活性、CK1安定性またはCK1細胞内局在を調節できる、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 該抗体またはその断片が、CK1キナーゼ活性を阻害するか、CK1安定性を減少させるか、またはCK1細胞内局在を修飾できる、請求項9に記載の方法。
- 処置を必要とする対象に、Aβペプチドの蓄積を阻害するか、または減少させるのに有効な量のCK1モジュレーターを含む医薬組成物を投与することを含む、Aβ関連障害を処置する方法。
- 該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、請求項11に記載の方法。
- 該CK1モジュレーターが、該対象でCK1のキナーゼ活性を阻害する、請求項11または12に記載の方法。
- 該CK1モジュレーターが、該対象でCK1遺伝子発現を阻害する、請求項11または12に記載の方法。
- 該CK1モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのIC261、D4476、CK1-7、A3、SB-431542、DRB、ハイメニアルディシン、マタイレジノール、5-ヨードツベルジシン、メリジアニン、およびSB-203580からなる群から選択される、請求項11から13のいずれか1項に記載の方法。
- 該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのD4476である、請求項15に記載の方法。
- 該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのIC261である、請求項15に記載の方法。
- 該モジュレーターが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、三重らせんDNA、リボザイム、RNAアプタマーおよび二本鎖RNAからなる群から選択される任意の1個またはそれ以上の物質を含み、ここで、該物質が、CK1遺伝子発現を阻害できる、請求項11、12または14のいずれか1項に記載の方法。
- 該モジュレーターが、1個またはそれ以上のCK1に対する抗体、またはその断片を含み、ここで、該抗体またはその断片が、CK1キナーゼ活性、CK1安定性またはCK1細胞内局在を調節できる、請求項11から13のいずれか1項に記載の方法。
- 該抗体またはその断片が、CK1キナーゼ活性を阻害するか、CK1安定性を減少させるか、またはCK1細胞内局在を修飾できる、請求項19に記載の方法。
- 候補モジュレーターのCK1活性を阻害する能力をアッセイすることを含む、Aβペプチドの蓄積の減少を介してAβ関連障害を処置するのに有用なモジュレーターを同定する方法。
- 該方法がさらに、同定したCK1阻害モジュレーターの、Aβ関連障害の動物モデルで、および/またはAβ関連障害を患う対象での臨床試験で観察される病理学的影響を回復に向かわせる能力をアッセイすることを含む、請求項21に記載の方法。
- 該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、請求項21または22に記載の方法。
- 候補モジュレーターのCK1遺伝子発現を阻害する能力をアッセイすることを含む、Aβ関連障害を処置するのに有用なモジュレーターを同定する方法。
- 該方法がさらに、同定したCK1阻害モジュレーターの、Aβ関連障害の動物モデルで、および/またはAβ関連障害を患う対象での臨床試験で観察される病理学的影響を回復に向かわせる能力をアッセイすることを含む、請求項24に記載の方法。
- 該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、請求項24または25に記載の方法。
- 処置を必要とする対象でのAβ関連障害の処置において、Aβペプチドの蓄積を減少させるか、または阻害することにおける使用のためのCK1モジュレーターを含む、医薬組成物。
- 該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 該モジュレーターが、CK1のキナーゼ活性を阻害する、請求項27に記載の医薬組成物。
- 該モジュレーターが、CK1遺伝子発現を阻害する、請求項27に記載の医薬組成物。
- 該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのIC261、D4476、CK1-7、A3、SB-431542、DRB、ハイメニアルディシン、マタイレジノール、5-ヨードツベルジシン、メリジアニン、およびSB-203580からなる群から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのD4476である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 該モジュレーターが、遊離または薬学的に許容される塩形でのIC261である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 該モジュレーターが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、三重らせんDNA、リボザイム、RNAアプタマーおよび二本鎖RNAからなる群から選択される任意の1個またはそれ以上の物質を含み、ここで、該物質が、CK1遺伝子発現を阻害するように設計される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 該モジュレーターが、1個またはそれ以上のCK1に対する抗体、またはその断片を含み、ここで、該抗体またはその断片が、CK1キナーゼ活性を阻害するか、CK1安定性に影響を与えるか、またはCK1細胞内局在を修飾できる、請求項27に記載の医薬組成物。
- Aβ関連障害の症状を有する対象を処置する方法であって、該対象からの生物学的サンプル中のCK1のmRNAレベルをアッセイし(ここで、コントロールと比較して、増加したレベルのCK1を有する対象は、CK1モジュレーター処置のための適当な候補であり得る)、請求項1から20のいずれか1項に記載の方法にしたがいそのような適当な候補を処置することを含む、方法。
- Aβ関連障害の症状を有する対象を処置する方法であって、該対象からの生物学的サンプル中のCK1タンパク質のレベルを検出し(ここで、コントロールと比較して、増加したレベルのCK1を有する対象は、CK1モジュレーター処置のための適当な候補であり得る)、請求項1から20のいずれか1項に記載の方法にしたがいそのような適当な候補を処置することを含む、方法。
- (a) 対象でのCK1 mRNAおよび/またはタンパク質レベルをアッセイし; そして
(b) コントロールと比較して、増加したレベルのCK1 mRNAおよび/またはタンパク質レベルを有する対象に、Aβ関連障害の病理学的影響を処置するのに十分な量のCK1モジュレーターを投与すること
を含む、Aβ関連障害を処置する方法。 - 該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、請求項38に記載の使用。
- (a) CK1のポリヌクレオチドまたはその断片;
(b) (a)のそれに相補的なヌクレオチド配列;
(c) CK1ポリペプチド、またはその断片; または
(d) CK1ポリペプチドに対する抗体
を含む、生物学的サンプル中のCK1のmRNAレベルおよび/またはタンパク質レベルを検出するための診断キットであって、構成要素(a)、(b)、(c)または(d)が、実質的な構成要素を含み得る、キット。 - Aβ関連障害の処置または改善用医薬の製造における、請求項1から11のいずれか1項に記載のCK1モジュレーターの使用。
- 該Aβ関連障害が、アルツハイマー病である、請求項41に記載の使用。
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