JP5502752B2 - 抗mif抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)のC末端または中心領域と特異的に結合する抗体およびその抗原結合部分に関する。
定義および一般的技術
特記しない限り、本発明に関連して用いる科学用語および技術用語は、当業者が一般的に理解する意味を持つものとする。一般的には、本明細書に記載の細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学の技術およびそれに関連して用いる用語は当該分野でよく知られ、一般に用いられているものである。本発明の方法および技術は、特記しない限り、一般的に、当該分野でよく知られ、本明細書全体に引用され、論じられた種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載された従来の方法に従って行われる。例えば、Sambrook et al.、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989)、および Ausubel et al.、Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Associates(1992)、および Harlow and Lane、Antibodies:A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1990)(これらの内容は本明細書の一部を構成する)参照のこと。
抗MIF抗体
抗MIF抗体のクラスおよびサブクラス
抗MIF抗体により認識されるMIFエピトープ
抗MIF抗体のヒトMIFに対する結合親和性
抗MIF抗体の製造
核酸、ベクター、宿主細胞、および抗MIF抗体の組み換え製造方法
抗MIF抗体の特性
a)ヒトMIFのC末端または中心領域と結合する、
b)グルココルチコイド・オーバーライディング (GCO)活性を阻害する、
c)細胞系、例えば繊維芽細胞または癌細胞(例えばNIH/3T3またはPC-3)の増殖を阻害する、
d)活性MIFと結合する、
e)非活性MIFと結合しない、
f)マウス抗MIF抗体 III.D.9と競合する。
抗MIF抗体の医薬組成物、および治療方法
a)活性MIFと結合し、非活性MIFと結合しない抗体を選択し、
b)グルココルチコイド・オーバーライディング (GCO)アッセイまたは細胞増殖アッセイのようなin vitroアッセイで該抗体を試験し、
c)GCOおよび/または細胞増殖を阻害する抗体を選択する。
実験パート
ファージディスプレイ技術を用いてヒト抗MIF抗体断片を製造する。ファージディスプレイライブラリーから出発し、種々のスクリーニングを行う。その内の3つは完全長MIFを用いて行う(ヒトMIFコーテッド/溶液中ヒトMIF/ヒト-ネズミMIF交互)。その他は、完全長MIFと交互の6種のMIF由来ペプチドを用いて行う。これら6種のペプチドは、MIFタンパク質を、約15アミノ酸の重複ストレッチを有する約30アミノ酸の6ペプチドに分割することにより設計する。数回選択した後にユニークなバインダーが同定され、すべてのユニークなバインダーが発現し、ヒトIgG4抗体として精製される。これら抗体を種々のアッセイで試験し、MIFのin vitro阻害を証明する。MIFタンパク質内の結合領域を決定するためのエピトープマッピングを行う。193抗体を試験し、in vitroのMIF阻害活性にしたがって分類する。In-vitroアッセイを以下で説明する。3種のネズミ抗MIF抗体をコントロールとして用いる(III.D.9、XIV.14.3、および XIV.15.5)。
この方法は、内在性MIF、すなわち、用いる細胞系により産生されるMIFの阻害に基づく。この方法は、抗体スクリーニング、および用量反応曲線の決定に適用される。
抗体スクリーニングのためのGCOアッセイ
IC50値を決定するためのアッセイ
血清は、静止NIH/3T3におけるMIFの分泌を刺激し、同様にMIFは細胞増殖を刺激する。したがって、内在性MIFを阻害する抗体は、静止NIH/3T3細胞の増殖を低下させる。増殖の低下は、3H-チミジンの取り込みにより測定する。NIH/3T3細胞1000個/ウェルを、96ウェルプレート中で、10%血清含有培地中、週末の間培養する。次に、細胞を0.5%血清含有培地中、37℃で一夜インキュベーションして飢餓させる。0.5%培地を除去し、10%血清、75μg/ml抗体、および5μCi/mlの3H-チミジンを含む新鮮培地に交換する。37℃のCO2インキュベーター中で16時間した後、細胞を150μlの冷PBS/ウェルで2回洗浄する。マルチチャンネルピペットを用いて、150μlの5%(w/v)TCA溶液/ウェルを加え、4℃で30分間インキュベーションする。プレートを150μl PBSで洗浄する。1ウェルあたり75μlの0.5% SDS含有0.5M NaOH溶液を加え、混合し、次いで室温で保存する。試料を、5mlのUltima Gold(Packard)と75μlの試料溶液を混合してβカウンターにて測定する。各測定はトリプリケートで行い、値をt検定でコントロール抗体の値と比較する。増殖を有意に低下させる(P<0.05)抗体を陽性と評価する。結果を図8、カラム5にまとめる。
各ペプチドを結合抗体中で希釈し、典型的には5μg/mlのペプチド濃度としたものをマイクロプレート(NUNC Immobilizer(登録商標) Amino Plate F96 Clear)に加え、4℃で一夜インキュベーションする(100μl/ウェル)。コントロールとして、組み換え完全長MIFおよびPBSを用いる。プレートを200μl PBSTで3回洗浄し、抗体(PBS中4μg/ml)を加え(100 μl/ウェル)、次いで静かに振盪させながら室温で2時間インキュベーションする。プレートを200 μl PBSTで3回洗浄し、次いで検出用抗体(例えば、Fc特異的抗ヒトIgG/HRP標識、Sigma)を加える(100μl/ウェル)。静かに振盪させながら室温で1時間インキュベーションした後、プレートを200μl PBSTで3回洗浄する。各ウェルを、暗い所で30分間100μl TMB溶液(T-0440、Sigma)とインキュベーションする。染色反応を100μlの1.8M H2SO4溶液/ウェルを加えて止める。試料を450nmで測定する。
抗体Bax94をマウス抗MIF抗体 III.D.9との競合に用いる。96ウェルプレート(NUNC Maxisorp)を組み換えヒトMIFでコートする。ネズミ抗MIF抗体 II.D.9およびヒト抗MIF抗体をTBST/2% BSAで希釈し、III.D9の最終濃度が2μg/mlに保たれ、ヒト抗MIF抗体濃度が0μg/mlから典型的には32μg/mlに増加するように混合する。マイクロプレートを洗浄した後に抗体を適用し、典型的には2時間室温でインキュベーションする。洗浄後、プレートを抗マウスIgG(Fc spec.)パーオキシダーゼコンジュゲートとインキュベーションし、次いで室温で1時間インキュベーションする。洗浄後、プレートをTMB溶液とインキュベーションし、次いで染色反応をH2SO4溶液を加えて止める。得られた競合曲線のフィッティングにより、III.D.9結合の最大阻害を計算することができる。結果を図8、カラム6にまとめる。
雌NMRIマウス(25〜30g、6〜10週齢)を用い、Calandra et al.(Nature Immunology、2000)に従って、15%ムチンおよび4%ヘモグロビン中の6000CFUのE.coli 0111:B4サスペンジョンを腹腔内注射して実験を行う。栄養寒天平板培養から得た2または3コロニー(E.coli 0111:B04)を10 mlのTSBに接種し、振盪させながら36℃で一夜インキュベーションする。培養を生理食塩水で必要濃度に希釈し(典型的には培養は、一夜で2x109 CFU/mlに達する)、ムチンおよびヘモグロビンと混合する(1容量の希釈接種物、2容量の15%ムチン、2容量の4%ヘモグロビン)。接種物混合物は沈殿する傾向があるので、注射と注射の間に混合する。注射混合物中の粒状物質で針が詰まるのを避けるため注射には大(例えば23ゲージ)注射針を用いる。抗体Bax94(IgG4)およびアイソタイプが一致するコントロール抗体を、細菌を投与する2時間前に腹腔内に投与する。抗体の用量は、典型的には800μg/マウスであり、各群20匹のマウスを用いる。生存/死亡までの時間に対する統計的に有意な効果がヒト抗MIF抗体のIgG1およびIgG4アイソタイプでみられるかもしれない。図6は、抗体Bax94および抗体Bax152(IgG4)について得られた結果を示す。Kaplan-Meier統計処理を生存曲線の評価に用いる。
本発明に記載の抗MIF抗体は、それぞれ穏やかな酸化または還元により生じる活性MIFと非活性MIFを区別することができる。これら配座異性体間の区別は、ELISAまたは表面プラズモン共鳴により評価する。
該抗体の結合の差を評価するためのELISA
・穏やかな酸化によるMIFのその活性構造への変換
・MIFのその非活性構造への変換
・ELISAプロトコール
Biacoreによる抗体の結合の違いの評価
細胞を抗MIF抗体Bax94とインキュベーションする。細胞を氷冷PBSで洗浄し、冷細胞溶解用緩衝液(Cell Signaling Technology(登録商標))中に細浮遊させる。磁性プロテインG Dynabeads(登録商標)(Invitrogen)をTBST + 5%脱脂粉乳(w/v)でブロックし、洗浄し、次いで溶解した細胞を加える。免疫沈降法を4℃で一夜行う。次に、ビーズを細胞溶解用緩衝液およびTBSTで洗浄し、SDS PAGE試料用緩衝液(還元剤不含)中で煮沸する。試料をウエスタンブロット分析のために非還元SDS PAGEにかける。
THP-1細胞を氷冷PBSで洗浄し、200μg/ml マウスIgG添加冷細胞染色用緩衝液(Biolegend)に再浮遊させる。FITC-またはTRITC-標識抗MIF抗体を加えて典型的には200〜500nMの最終濃度とし、4℃でインキュベーションする。次に、細胞を氷冷細胞染色用緩衝液で洗浄し、Via-Probe(登録商標)Cell Viability溶液(BD Biosciences)を添加した細胞染色用緩衝液に再浮遊させる。細胞をFACS Canto(登録商標)II Flow Cytometry System(BD Biosciences)を用いて測定し、生細胞ポピュレーションのFITC-/TRITC-シフトの中央値を色素標識アイソタイプコントロール抗体と比較する。
典型的には、40RU単位のヒト組み換えMIFを、CM5(=カルボキシメチル化デキストラン)マトリックス(Biacore)を有するセンサーチップ上に固定する。Fab 断片をHBS-EPで希釈した典型的には6〜100nMの濃度範囲で注射する。各サイクル後、チップを50mM NaOH + 1M NaClで再生する。アフィニティを1:1 Langmuirモデルに従って計算する。結果を図8、カラム7にまとめる。
抗MIF抗体をFrederick W.K. Tam et. al.(Nephrol Dial Transplant、1999、1658-1666)が記載したラットの半月体形成性糸球体腎炎モデルを用いて試験する。腎毒性腎炎を、抗ラット糸球体基底膜血清の単回静脈内注射により雄Wistar Kyotoラットに誘導する。実験の予防的設定において、抗MIF抗体およびアイソタイプが一致するコントロール抗体による処置を、該抗体の腹腔内注射により腎炎誘導時(第0日)に開始する。処置を典型的には1日おきに反復し、動物を組織学的分析のために第7日に処分する。実験前(ベースライン)および実験終了前(第7日)に尿を採取する。治療的設定において、抗MIF抗体による処置を疾患誘導後4日に開始し、1日おきに反復する。ラットを典型的には第8日に処分する。尿を、実験前(ベースライン)、処置開始前(第4日)、および動物処分前(第8日)に採取する。抗体の用量は典型的には1〜20mg/kg/注射であり、各群あたり6〜8匹のラットを用いる。疾患の重症度は、タンパク尿、糸球体へのマクロファージへの浸潤、および組織学的損傷(三日月形成)を測定することにより決定する。予防実験において、7日間の抗MIF抗体Bax69(10 mg/kg/用量)による処置は、コントロール抗体処置動物に比べてタンパク尿の47%の減少をもたらす。確立された疾患の治療(治療実験)は、コントロール抗体処置動物に比べて、タンパク尿の16%(10mg/kg Bax69/用量)および34%(20mg/kg Bax69/用量)の用量依存性の減少をもたらす。
C57BL/6マウスをと殺し、CD45RBhi細胞(ナイーブT細胞)を脾臓細胞ポピュレーションのFACSソーティングにより単離する。CD45RBhi細胞(5x105)をRag-/-C57BL/6マウス(7〜9週齢)にi.p.注射すると、約2週間後に潰瘍性大腸炎が発現する。(de Jong et al.、Nature immunology.、2001、1061-1066)。抗MIF抗体、およびアイソタイプコントロール抗体を1週間に2回腹腔内注射する(1mg/マウス/用量)。予防的設定において、処置をT細胞注射時に開始する。治療的設定において、処置を疾患誘導後4週間に開始する。マウスの体重および疾患の発現を毎週モニターする。典型的には、CD4CD45RBhi細胞をRag-/-C57BL/6レシピエントに導入後8週間に疾患活動性指数(DAI)を計算し、結腸切片を組織学的指数(HI)スコア用に採取する。疾患活動性指数(DAI)および組織学的指数(HI)を動物モデルの終了時に求める(DAIは、4つのパラメーター:ハンチング(hunching)、消耗(スコア0または1)、結腸肥厚(0〜3)、および便の硬さ(0〜3))に基づく。治療実験において、抗MIF抗体Bax69およびBaxA10を確立された疾患の治療に用いる、平均DAIはアイソタイプコントロール処置マウスに比べて約60%(Bax69)および約40%(BaxA10)有意に低下する。さらに、平均HIスコアはBax69処置後に約33%低下する。
このモデルは、Rag1-/-マウスにおけるIBDに似た腸病変を誘発するアゴニスト抗CD40抗体によるマクロファージおよび樹状細胞の活性化に基づく。年齢/性が一致したRag−1−/−マウス(4〜5wks)をJackson Laboratoriesから購入し、実験前2週間、動物施設に収容する。アゴニスト-CD40モノクローナル抗体(FGK45、IgG2a)またはアイソタイプコントロールのラットIgG2aを1mg/mlとなるようPBSに溶解する。5群(10マウス/群)に200μgのアゴニスト抗CD40モノクローナル抗体をi.p.注射し、そのうち4群は第0日および第1日に抗MIF抗体で処置する(2x1mg/マウス)。第6群(10匹)にはアイソタイプコントロール(ラットIgG2a、健康コントロール)のみを注射する。次の7日間マウスの体重を測定する。第7日に、疾患活動性指数(DAI)を計算し、結腸切片を組織指数(HI)スコア用に採取した。DAIスコアは、ハンチング(0〜1);消耗(0〜1)、便の硬さ(0〜3)、および結腸肥厚(0〜3)に基づく。病歴スコアは、厚み(0〜3)、陰窩伸長、炎症(0〜3)、および膿瘍(0〜1)に基づいた。抗MIF抗体Bax94、BaxA10、およびBax69による処置は、アイソタイプコントロール処置マウスに比べてDAIスコアを有意に減少させる(BaxA10:〜48%減少;Bax94 〜62%減少;Bax69〜73%減少)。さらに、平均HIスコアも該抗体により低下する。
ヒト前立腺腺癌細胞(PC-3)を対数増殖期の培養から回収し、増殖因子枯渇マトリゲルと混合する。0.25mlマトリゲル中の2*106細胞をMf1ヌードマウスの右脇腹に皮下接種する。抗MIF抗体Bax94およびアイソタイプコントロールC3による処置を接種後1日に開始し(0.6mg抗体/マウス/日)、1日おきに反復する。腫瘍サイズの測定は典型的には細胞注射後2週間に開始し、1日おきに行う。体積を式V=0.5*a*b2(ここで、「a」は最長直径であり、「b」は最短直径である)を用いて計算する。Bax94で処置したマウスの腫瘍増殖は有意に減少し、腫瘍誘発後28日に分析した腫瘍の平均体積はBax94処置群に比べてアイソタイプコントロール処置群で4.3倍大きかった。
抗MIF抗体Bax94のアポトーシス促進効果は、ヒト前立腺癌細胞系PC-3を用いる細胞ベースのカスパーゼ-3アッセイにおいて示される。PC-3細胞を、10%FCS存在下、10cm培養皿(細胞〜106個/皿)に接種する。100nM抗体Bax94または100nMコントロール抗体C3を含む新鮮培地を、24時間後に加える。さらに48時間インキュベーションした後、細胞溶解物を調製し、カスパーゼ-3活性を蛍光標識カスパーゼ基質を加えて測定する(図9)。
抗MIF抗体Bax94およびBax69を、ヒト前立腺癌細胞系PC-3を用いるTranswell(登録商標)浸潤アッセイで試験する。PC-3細胞5*104個/ウェルを、ポリカーボネート膜の底面をポリD-リジンでコートし、Transwell(登録商標)挿入表面を成長因子枯渇マトリゲルでコートした24ウェル-Transwell(登録商標)ディッシュ(ポアサイズ8μm)に播く。細胞を10%FCS存在下で4時間付着させる。次に、培地を無血清培地に交換し、細胞を一夜飢餓させる(すなわち16時間)。次に、化合物(10nM MIF、500nM抗体)を下のチャンバーに加える。細胞を多孔膜を通して24時間移動させる。このインキュベーション期間後、膜の下面に付着した移動細胞をギムザ溶液で染色する。膜の下面に付着した細胞の数を独立した視野について400倍の倍率でカウントする(図10)。
Claims (16)
- MIFのC末端または中心領域、すなわちヒトMIFのアミノ酸86〜102または50〜68に及ぶ領域、と特異的に結合し、ヒトMIF生物学的機能を阻害するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 以下の特性の少なくとも1つを有する請求項1記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分:
a)グルココルチコイド・オーバーライディング(GCO)活性を阻害し、
b)癌細胞または繊維芽細胞の増殖を阻害し、
c)活性MIFと結合し、
d)非活性MIFと結合しない。 - 活性MIFと結合する請求項1記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
- 配列番号14で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV L および配列番号20で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV H を有する抗体Bax69、
配列番号16で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV L および配列番号22で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV H を有する抗体Bax94、
配列番号17で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV L および配列番号23で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV H を有する抗体Bax152、および
配列番号18で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV L および配列番号24で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV H を有する抗体BaxA10からなる群から選ばれる請求項1〜3のいずれかに記載のモノクローナル抗体。 - IgG4サブフォーマット抗体であり、該IgG4サブフォーマットが1個の突然変異を有することにより、IgG4のFc領域中のCPSC部分配列がCPPCになる、請求項4記載のモノクローナル抗体。
- 以下のものを含む請求項1記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分:
抗体Bax69、抗体Bax94、抗体Bax152、および抗体BaxA10からなる群から選ばれる抗体の、重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3;および軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3、
ここで、
抗体Bax69は、配列番号14で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV L および配列番号20で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV H を有し、
抗体Bax94は、配列番号16で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV L および配列番号22で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV H を有し、
抗体Bax152は、配列番号17で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV L および配列番号23で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV H を有し、
抗体BaxA10は、配列番号18で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV L および配列番号24で示されるヌクレオチド配列によってコードされるV H を有する。 - 炎症性疾患または過剰増殖性障害である免疫性疾患を治療するのに用いるための請求項1〜6のいずれかに記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
- 該炎症性疾患が、血管炎、関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、後天性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腹膜炎、腎炎、および乾癬からなる群から選ばれる請求項7記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 炎症性疾患または過剰増殖性障害から選ばれる免疫学的疾患を治療するための請求項9記載の医薬組成物。
- 該炎症性疾患が、血管炎、関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、後天性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腹膜炎、腎炎、および乾癬からなる群から選ばれる請求項10記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分を生成する単離された細胞系。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のモノクローナル抗体または抗原結合部分をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。
- 請求項13記載の核酸分子を含むベクターであって、該核酸分子と作動可能に連結した発現調節配列を含むベクター。
- 請求項14記載のベクターまたは請求項13記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項15記載の宿主細胞または請求項12記載の細胞系を適切な条件下で培養し、該抗体またはその抗原結合部分を回収することを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の製造方法。
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